專利名稱：：雷貝拉唑鈉腸溶口崩片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種雷貝拉唑鈉腸溶口崩片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：消化性潰瘍是一種常見病、多發(fā)病，是一種慢性和復發(fā)性的疾病。它的死亡率很小，但卻能給患者帶來很大的痛苦和增加國家和患者的經(jīng)濟負擔。消化性潰瘍是一種界限分明的粘膜病，可穿透粘膜肌層，發(fā)生在胃腸道與胃液接觸的區(qū)域?？梢娪谖感?胃潰瘍)、幽門管(幽門管潰瘍)、十二指腸球部(十二指腸潰瘍)、十二指腸球后(球后潰瘍)、食管下段(反流性食管炎)以及胃空腸吻合術(shù)引起的邊緣吻合口潰瘍或空腸潰瘍。絕大多數(shù)位于胃、十二指腸，所以稱為胃和十二指腸潰瘍病。自1910年Schwaotz提出"無酸，便無潰瘍"的格言以來，抑酸劑便成了消化性潰瘍治療的主要藥物，特別是80年代后期質(zhì)子泵抑制劑的問世，如奧美拉唑、雷貝拉唑鈉、泮托拉唑等，質(zhì)子泵抑制劑比組胺H2受體阻滯劑的抑酸作用更強大而持久，是目前最強的新型抑酸藥物。尤其是新一代質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑鈉，為壁細胞尖端分泌膜內(nèi)質(zhì)子泵的強抑制劑，雷貝拉唑鈉特異性地抑制IT、K+-ATP酶的活性，從而抑制胃酸分泌，對基礎胃酸和由刺激引起的胃酸分泌有抑制作用。體外及動物實驗表明，與奧美拉唑相比，雷貝拉唑鈉的起效速度快，是一個更有效的IT、1^-八??？酶及酸分泌抑制劑。同時對幽門螺桿菌有有體外抗菌活性，MIC為1.573.13)tig/ml，低于奧美拉唑和雷貝拉唑鈉。因其良好的療效和安全性，被廣泛應用于臨床。雷貝拉唑鈉化學名為2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亞磺酰基卜lH-苯并咪唑鈉，本身性質(zhì)遇光、熱、酸容易變質(zhì)，其作為新一代質(zhì)子泵抑制劑，它在胃壁細胞分泌小管內(nèi)的活化更迅速，活化的pH范圍明顯大于奧美拉唑和泮托拉唑，比這兩個藥物更快地活化為磺烯酸的形式，而牢固地結(jié)合于H+、&+-八丁？酶0-亞單位胞漿膜外第五和第六跨膜區(qū)上的半胱胺酸殘基上，給藥45min，幾乎可完全抑制H+、&+-八丁？酶的活性，進而抑制胃酸分泌。雷貝拉唑鈉與其它PPIs不同之處是蛋白結(jié)合率最高，達96.3%。反復多次給藥，無積蓄現(xiàn)象。雷貝拉唑鈉不良反應少，發(fā)生率低于其它PPIs和H2受體阻滯劑，且多為可逆和可耐受。從藥物經(jīng)濟學分析顯示，雷貝拉唑較奧美拉唑、雷貝拉唑鈉及雷尼替丁具有更佳的效價比。由于質(zhì)子泵抑制劑在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，所以通常的質(zhì)子泵抑制劑口服制劑都采用腸溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中降解。口腔崩解片是一種新的劑型，英文名為orallydisintegratingtablets。國家藥品審評中心對口腔崩解片的技術(shù)要求規(guī)定如下應在口腔內(nèi)迅速崩解，無沙礫感，口感良好，容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性，并將其訂如質(zhì)量標準中性狀項。例如專利號為WO2008129517A中公開了一種含有雷貝拉唑鈉及藥學上可以接受的鹽為片芯，以乙基纖維素與聚維酮作為隔離層，再包腸溶衣。這種普通的腸溶片盡管能防止藥物的降解，但是崩解比較慢，生物利用度較低，不利于及時解除患者的痛苦；而且部分患者吞服較為困難。申請?zhí)?00710023577.4公開了一種質(zhì)子泵抑制劑分散片的制備方法，采用中強堿如氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣等緩沖劑與胃酸進行局部中和，然后在腸道內(nèi)進行吸收。該專利盡管工藝簡單，但是由于質(zhì)子泵抑制劑遇光、熱、酸均不穩(wěn)定，容易導致藥物失去活性；而且不能保證分散片中的每個微粒都能處在堿性環(huán)境中，也會導致生物利用度降低。
發(fā)明內(nèi)容為了解決
背景技術(shù)：
中存在的上述不足，本發(fā)明提供了一種粒徑小、吸收快、生物利用度高；口感良好、容易吞咽；崩解性效果好、可壓性強以及方便患者使用的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是本發(fā)明提供了一種雷貝拉唑鈉腸溶口崩片，其特殊之處在于所述雷貝拉唑鈉腸溶口崩片包括雷貝拉唑鈉1-5%(重量比)、空白丸芯8-10°/。、穩(wěn)定劑2-5%、隔離層10-15%、腸溶衣15-20%、填充劑35-70%以及崩解劑10-20%。上述雷貝拉唑鈉腸溶口崩片還包括潤滑劑0.1-3%。上述空白丸芯的粒徑小于300um。上述空白丸芯是糖粉空白丸芯、無糖空白丸芯、淀粉空白丸芯或微晶纖維素空白丸芯中的任何一種。上述穩(wěn)定劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀的一種或多種。上述隔離層是羥丙基甲基纖維素。上述腸溶衣是丙烯酸樹脂類n、丙烯酸樹脂類in、丙烯酸樹脂類n和丙烯酸樹脂類III按照重量比2:3的混合物、EudmgitL、EudragitS或卡樂康腸溶包衣粉。上述填充劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、聚維酮、乳糖、木糖醇、微晶纖維素、交聯(lián)PVP或羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。上述崩解劑選自微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮的一種或多種。一種制備雷貝拉唑鈉腸溶口崩片的方法，其特殊之處在于該方法包括以下步驟1)第一次包衣取雷貝拉唑鈉、穩(wěn)定劑、羥丙基甲基纖維素分別過80目篩后，溶于乙醇和水的混合溶液中，將該混合溶液對空白丸芯進行噴霧，包衣，干燥；2)第二次包衣將隔離層溶于乙醇和水的溶液中，對第一次包衣制品進行噴霧，包衣干燥；3)第三次包衣將腸溶衣粉溶解到乙醇中，對第二次包衣制品進行噴霧干燥。4)壓片將第三次包衣制品與填充劑、崩解劑混合均勻，再與潤滑劑進行混合，過24目篩，壓片、包裝即得。本發(fā)明的優(yōu)點是1、粒徑小、吸收快、生物利用度高。本發(fā)明所提供的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片可在口中迅速崩解為無數(shù)個腸溶微粒，在制備口崩片時，先制備粒徑在30(Him以下的粒徑，這種大小粒徑的微粒，在口中沒有沙礫感，可以隨唾液吞咽。且本發(fā)明所利用的空白丸芯的粒徑要求在300^im以下，這樣經(jīng)過包衣后粒徑也比普通腸溶微粒的粒徑小很多，可以加快吸收，提高藥物的利用度。62、口感良好、容易吞咽。本發(fā)明提供雷貝拉唑鈉的腸溶口崩片，包括雷貝拉唑鈉以及藥學上可以接受的輔料。該藥學上可接受的輔料例如甘露醇或木糖醇都具有良好的口感及良好的崩解性能。本發(fā)明所提供的口崩片的主要成分為雷貝拉唑鈉對水分比較敏感，而甘露醇本身無吸濕性，其顆粒極易干燥，還可以直接進行壓片。木糖醇作為稀釋劑增加口崩片的口感，給人以令人愉悅的甜味以及清涼的感覺，并可以預防兒童齲齒。本發(fā)明所提供的腸溶口崩片崩解迅速，無沙礫感，口感良好，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。3、崩解性效果好、可壓性強。本發(fā)明中微晶纖維素既是填充劑又是崩解劑、粘合劑。微晶纖維素具有海綿狀的多孔管狀結(jié)構(gòu)，受壓時多空結(jié)構(gòu)由雜亂無章變?yōu)榫€性排列，水分子可以進入片劑內(nèi)部，破壞微晶纖維素的氫鍵，可以使片劑迅速崩解。微晶纖維素在加壓過程中成塑性變形，加上具有毛細管作用，所以崩解性效果好，可壓性好。4、方便患者使用。本發(fā)明所提供的片劑在口腔中迅速崩解分散成腸溶微粒，此微粒隨唾液吞咽進入胃腸道后不溶而在腸道內(nèi)溶出，從而發(fā)揮藥效，為患者尤其是老人、兒童、昏迷患者及取水不便這服藥提供了方便。對于普通患者也提高了生活質(zhì)量，經(jīng)濟有效。圖l為受試者口服本發(fā)明20mg后血藥濃度一時間曲線圖；圖2為受試者口服參比制劑(波利特)20mg后血藥濃度一時間曲線圖。具體實施例方式本發(fā)明提供了一種雷貝拉唑鈉腸溶口崩片，包括雷貝拉唑鈉1-5%(重量比)、空白丸芯8-10%、穩(wěn)定劑2-5%、隔離層10-15%、腸溶衣15-20%、填充劑35-70%、崩解劑10-20%以及潤滑劑O.1-3%。該空白丸芯的粒徑小于300um，其可以是糖粉空白丸芯、無糖空白丸芯、淀粉空白丸芯或微晶纖維素空白丸芯中的任何一種。隔離層可以是羥丙基甲基纖維素或其他可以起到相同功能的替代品。腸溶衣是丙烯酸樹脂類II、丙烯酸樹脂類m、丙烯酸樹脂類n和丙烯酸樹脂類m按照重量比2:3的混合物、EUdragitl、EudragitS或卡樂康腸溶包衣粉?？瞻淄栊究梢赃x擇淀粉或者微晶纖維素丸芯，而且因其破碎率比較低，因此可以允許流化床進行包衣。由于淀粉或者微晶纖維素均不溶于水及有機溶劑，因此在水溶液中不產(chǎn)生滲透壓而影響藥物的釋放。本發(fā)明考慮到腸溶口崩片的主要活性成分為質(zhì)子泵抑制劑-雷貝拉唑鈉的本身性質(zhì)遇光、熱、酸容易變質(zhì)這個因素，加入了中強堿作為穩(wěn)定劑，保證了藥效。該穩(wěn)定劑可以為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等的一種或者幾種。本發(fā)明提供了輔料為甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、木糖醇、微晶纖維素、交聯(lián)PVP和羧甲基淀粉鈉中的一種或者幾種，優(yōu)選為甘露醇、木糖醇、微晶纖維素的組合。口崩片要求具有普通片劑的硬度，同時也要求能快速崩解，這就要求填充劑與崩解劑均具有良好的性能。在本發(fā)明所提供的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片中崩解劑為微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮的一種或者幾種，優(yōu)選為微晶纖維素與低取代羥丙基纖維素的組合。一般來講微晶纖維素與低取代羥丙基纖維素比值在h115:1(重量比)壓成的片子具有較好的硬度與較快的崩解速度。在本發(fā)明的第一個具體實施例中兩者的比例為10:1(重量比)，崩解時限為20.8s。本發(fā)明對壓制成型的空白輔料口崩片的脆碎度、崩解時限、孔隙率、抗張強度這四個指標進行不同處方的質(zhì)量評價。這四個指標是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的術(shù)語。其中脆碎度用來檢查片子的脆碎情況及其他物理強度，如壓碎強度。具體的測定方法可以參照《中國藥典》2005年版二部附錄xG中的方法。崩解時限是衡量口崩片崩解快慢的一個參數(shù)。片劑的孔隙率降低，從而影響介質(zhì)透入片劑的速度，使崩解變慢?？箯垙姸仁呛饬糠垠w壓縮成形性的參數(shù)，可消除因片劑的厚度和直徑不同帶來的誤差。通過這四個指標的綜合分析，發(fā)現(xiàn)填充劑與微晶纖維素的比例對片劑的脆碎度、崩解時限、孔隙率、抗張強度均有很大的影響。當填充劑與微晶纖維素比例為2:1(重量比)時，口崩片的質(zhì)量最好。為了減少腸溶包衣在壓片時變形或破裂，本發(fā)明采用卡樂康腸溶包衣粉，型號為oprdry-Enteric。該型號的腸溶衣粉有足夠的彈性對抗壓片時產(chǎn)生的壓力，因而在體內(nèi)也能抵抗住腸道蠕動時產(chǎn)生的壓力，能保住藥物的療效。一種制備雷貝拉唑鈉腸溶口崩片的方法，該方法包括以下步驟1)第一次包衣取雷貝拉唑鈉、穩(wěn)定劑、羥丙基甲基纖維素分別過80目篩后，溶于乙醇和水的混合溶液中，將該溶液對空白丸芯進行噴霧，包衣，干燥；2)第二次包衣將隔離層材料羥丙基甲基纖維素溶于乙醇和水的溶液中，對第一次包衣制品進行噴霧，包衣干燥；3)第三次包衣將腸溶衣粉溶解到乙醇中，對第二次包衣制品進行噴霧干燥。4)壓片將第三次包衣制品與填充劑、崩解劑混合均勻，再與潤滑劑進行混合，過24目篩，壓片、包裝即得。本發(fā)明的工藝采用隔離層及腸溶衣進行包衣，然后與填充劑、崩解劑、潤滑劑進行直接壓片，可以得到崩解迅速而且口感良好的口崩片。該制備工藝可以在流化床中包衣，造粒，最后與輔料采用直接壓片法壓成口崩片。在本實施例l中，采用流化床進行噴霧包衣。下面將通過具體實施方式來具體說明本發(fā)明所述的產(chǎn)品以及制備方法。實施例1雷貝拉唑鈉腸溶口崩片的制備方法1.1處方第一次包衣雷貝拉唑鈉llg碳酸氫鈉20g羥丙基甲基纖維素6062g空白丸芯62.5g乙醇450ml純水100ml95.5g第二次包衣第一次包衣制品90g羥丙基甲基纖維素60610.25g乙醇500ml9純水125mlU0.25g90g16g300ml100ml_廳g壓片第三次包衣制品90g甘露醇115g木糖醇25g微晶纖維素70g低取代羥丙基纖維素7g硬脂酸鎂_^_制成1000片1.2制備方法(1)第一次包衣將雷貝拉唑鈉、碳酸氫鈉溶于50ml水中，加入450ml無水乙醇，備用。將空白丸芯至于底部直徑188mm、頂部直徑396mm、高1000mm的倒錐形不銹鋼流化床內(nèi)，霧化噴嘴采用頂噴式二流式噴嘴，距料面200mm;以空氣為流化干燥介質(zhì)和料液霧化氣體。設置鼓風機的頻率為50HZ，流化床的床層溫度40。C，流化氣速為2.0m/s，料液的流速為0.5ml/min,霧化氣壓為0.20mpa，啟動流化床，包衣完全后，繼續(xù)保溫10分鐘，即得。(2)第二次包衣將羥丙基甲基纖維素溶于乙醇與水的混合溶液中，制成隔離層包衣液。設置鼓風機的頻率為50HZ，流化床的床層溫度40'C，流化氣速為2.0m/s，料液的流速為0.2ml/min，霧化氣壓為0.20mpa，啟動流化床，包衣第三次包衣第二次包衣制品卡樂康腸溶包衣粉(oprdry-Enteric)乙醇水10完全后，繼續(xù)保溫10分鐘，即得。(3)第三次包衣將卡樂康腸溶粉溶于90%乙醇中，制成腸溶包衣液。設置鼓風機的頻率為27.5HZ，流化床的床層溫度4(TC，流化氣速為2.0m/s，料液的流速為0.3ml/min，霧化氣壓為0.20mpa，啟動流化床，包衣完全后，繼續(xù)保溫IO分鐘，即得。(4)壓片將腸溶包衣后的顆粒檢測含量后，進行折算，取90g腸溶包衣后的顆粒與甘露醇、木糖醇、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素混合均勻，過24目篩，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。當然，除了該配方以外，根據(jù)發(fā)明人多年來工作經(jīng)驗，還可有多種配比方式，如表l所示的是雷貝拉唑鈉腸溶口崩片另外三種不同比例的處方。表l雷貝拉唑鈉腸溶口崩片不同比例的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>這幾種不同比例配比的處方的制備方法同實施例l中的方法，在流化床中進行包衣，然后進行壓片。制備好之后，對以上三個不同處方的外觀性狀、脆碎度、崩解時間進行檢測，具體的結(jié)果見表2。表2不同處方的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片的檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2雷貝拉唑鈉腸溶口崩片釋放度的研究2.1儀器與試藥2丄1儀器ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)；UV/VIS-4802S型雙光束紫外可見分光光度計(上海尤尼克儀器廠)、METLLEAE240型電子天平(梅特勒托利多公司)、MP220型pH計(梅特勒托利多)。2.1.2試藥雷貝拉唑鈉對照品(〉99.5%)(批號0805003，西安新通藥物研究有限公司)、雷貝拉唑鈉腸溶口崩片(規(guī)格10mg，批號008025，西安新通藥物研究有限公司)、市售品雷貝拉唑鈉腸溶片(波利特)(批號060873，規(guī)格10mg，日本衛(wèi)材制藥有限公司(MisatoPlantofEisaiCo.,Ltd.))，所用試劑均為分析純。2.2方法與結(jié)果2.2.1測定方法取本品，照釋放度測定法[中國藥典2005年版二部附錄XD第二法(方法2)]，釆用溶出度測定法第一法裝置，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，以鹽酸溶液(9—1000)500ml為溶劑，依法操作，經(jīng)2小時時，立即將轉(zhuǎn)籃升出液面，取溶液濾過，取續(xù)濾液，以鹽酸溶液(9—1000)為空白，在258nm波長處測定吸收度，吸收值不得大于O.l。將片劑表面酸液沖去，隨即移入預熱至37"C的磷酸鹽緩沖液(pH6.8)1000ml中，繼續(xù)依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液20ml，濾過，取續(xù)濾液照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在284nm的波長處測定吸收度；另精密稱取雷貝拉唑鈉對照品15mg，置1000ml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，加磷酸鹽緩沖液(pH6.8)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液，同法測定。計算每片的釋放量，限度為標示量的75%，應符合規(guī)定。2.2.2樣品釋放度測定取實施例1中的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片，照釋放度測定方法測定酸中釋放量及緩沖液中釋放量。具體的結(jié)果見表3。表3雷貝拉唑鈉腸溶片釋放度測定結(jié)果席導酸中釋放度吸收值緩沖液釋放量(％))丁，口崩片市售品口崩片市售品10.01090.010299.799.620.01260.0117101.497.830扁30細1101.7101.240.01120.0095100.899.20.01580.0134100.998.660.01870.014698.399.8平均值(%)一一100.399.4RSD(%)一—1.061.05結(jié)果本發(fā)明的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片在酸中幾乎不容出，在磷酸鹽緩沖液(pH6.8)基本完全釋放，并與市售品波利特基本一致。實施例3雷貝拉唑鈉腸溶口崩片人體生物利用度研究131.1研究對象男性志愿者18名，年齡為2130歲，身高166178cm,體重在標準體重的士10%之內(nèi)，無既往病史和藥物過敏史，精神狀態(tài)良好，肝、腎功能、心電圖均正常。受試者禁食10小時后，于試驗當日晨空腹按規(guī)定的劑量和方法服藥，服藥后4小時和10小時進食統(tǒng)一的標準餐。服藥后受試者在室內(nèi)休息，采血期間禁煙酒、含咖啡因類和果汁類飲料，避免劇烈運動。1.2藥物受試制劑雷貝拉唑鈉腸溶口崩片(規(guī)格10mg，批號008025，西安新通藥物研究有限公司)；參比制劑雷貝拉哇鈉腸溶片(波利特)(規(guī)格10mg，批號070873。日本衛(wèi)材制藥有限公司(MisatoPlantofEisaiCo.,Ltd.));雷貝拉唑鈉對照品(>99.5%)(批號0805003西安新通藥物研究有限公司)。1.3給藥方案本試驗采用雙周期交叉試驗設計。將18名受試者隨機分成甲乙兩組。第一次試驗甲組服受試制劑2片(相當于雷貝拉唑鈉20mg)，乙組服參比制劑2片(相當于雷貝拉唑鈉20mg);第2次試驗甲組服參比制齊U2片(相當于雷貝拉唑鈉20mg)乙組服受試制劑2片相當于雷貝拉唑鈉20mg)。每次甲組不用水口服服用，乙組用240ml溫開水送下。兩次試驗間隔為l星期。1.4樣品采集與處理于口服各藥前(0h)和服藥后l.O，1.5，2,0，2.5，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，8.0，9.0，10.0，12.0h由前臂靜脈取血4ml，立即移入經(jīng)肝素處理的離心試管中，離心(3000r.p.m.)10min，分離血漿，于-2(TC冰箱中保存待測。1.5雷貝拉唑生物利用度測定采用高效液相分析方法，測定人體血漿中藥物的濃度，將各受試者服藥后各時間點血漿中雷貝拉唑鈉的濃度數(shù)據(jù)輸入計算機，采用梯形法計算AUC(Ht值和AUCo—值，以半對數(shù)作圖法，由消除相的濃度點計算Ke和T^，T,和C皿采用實測值，按下式計算雷貝拉唑鈉的相對生物利用度(F)。14^AUC"'(受試制劑)x丄,AUC?！?(參比制劑)18名受試者口服雷貝拉唑鈉腸溶口崩片(受試制劑)后雷貝拉唑鈉的藥動學參數(shù)見表4，其血藥濃度-時間曲線圖見圖l;18名受試者口服波利特(參比制劑制劑)后雷貝拉唑的藥動學參數(shù)見表5，其血藥濃度-時間曲線圖見圖3，雷貝拉唑鈉腸溶口崩片的相對利用度見表6;18名受試者口服雷貝拉唑受試制劑和參比制劑后雷貝拉唑的主要藥動學參數(shù)方差分析結(jié)果及雙單側(cè)t檢驗和(1-2)置信區(qū)間法檢驗結(jié)果分別見表7，表8。表418名受試者口服雷貝拉唑鈉腸溶口崩片(受試制劑)后雷貝拉唑鈉的藥受試者KTl/2AUCO—tAUCO—°°CmaxTmax序號1/hhngh/mlngh/mlng/mlhA0.80270.861537.061546.44823.873.00B0.53361.30616.49632.87186.352.00C0.65631.062223.102237.88740.892.50D0.51371.35437.83466.87146.915.00E0.90880.761566.321587.07743.133.00F0.29922.32716.77876.09263.794.00G0.40021.732259.772294.83689.983.00H0.67991.021930.821943.95725.613.00I0.63251.10791.80806.80352.244.000.38931.781058.831113.31256.005.00K0.37881.83991.091010.20383.894.00L0.35081.98884.95908.92293.942.00M0.45631.52950.991023.57352.653.00N0.46951.481973.772014.92528.974.0000.63851.091853.161991.94613.245,00150.35221.971537.091570.93428.012.00Q0.39501.751338.431389.14545.765.00R0.61661.121368.131403.81625.786.00均值0.52631.441335.361378.86483.393.64標準差0.16500.43545.42543.01207.991.18:518名受試者口服波利特(參比制劑)后雷貝拉唑鈉的藥動學參受試者KTl/2AUCO—tAUCO—°°CmaxTmax序號1/hhngh/mlngh/mlng/mlhA0.71120.971177.901177.90604.655.00B0.70580.98964.19987.20453.695.00C0.34442.012146.942228.33578.174.00D0.39261.77967.751005.47281.625.00E0.48511.431192.461285.57324.434.00F0.33072.10970.711019.52352.554.00G0.47581.462223.982298.42835.586.00H0.40841.70845.37858.59357.884.00I0.84100.82842.46850.64495.554.000.60651.141099.631123.31423,685.00K0,55411.25898.38918.57478.814.000.40771.701086.271114.75346.544.00M0.33132.091379.291454.72399.215.00N0.39361.762641.132696.29910.183.0000.50301.381486.481584.65399.946.00P0.31872.172190.492214.87589.952.50Q0.38611.79736.60824.71261.317.00R0.54801.26731.45801.09290.715.00均值0.48581.541310.081358.03465.804.58標準差0.14600.41570.76579.78176.121.0616表6口服雷貝拉唑鈉腸溶口崩片的相對生物利用度受試者序號AUC0—t受試制劑ngh/ml參比制劑相對利用度(%)A1177.901537.06130.49B964.19616.4963.94C2146.942223.10103.55D967.75437.8345.24E1192.461566.32131.35F970.71716.7773.84G2223.982259.77101.61H845.371930.82228.40I842.46791.8093.991099.631058.8396.29K898.38991.09110.321086.27884.9581.47M1379.29950.9968.95N2641.131973.7774.73O1486.481853.16124.67P2190.491537.0970.17Q736.601338.43181.70R731.451368.13187.04均值標準差1310.08570.761335.36545.42101.9346.96表718名受試者口服雷貝拉唑受試制劑和參比制劑后雷貝拉唑的主要藥動學參數(shù)方差分析結(jié)果參數(shù)F值制劑間周期間個體間lnAUC(0—1)0還20.48353.3006lnAUC(0—叫0.00330.55833.1534lnCmax0.01460.32382.7460lnT1/20.53590.02341.4514InTmax0.03770.45191.7911F0.05(1,16)4.4940F0.05(17，16)2.3167表818名受試者口服雷貝拉唑受試制劑和參比制劑后雷貝拉唑的主要藥動學參數(shù)雙單側(cè)t檢驗和(i_2)置信區(qū)間法檢驗結(jié)果參數(shù)tlt290%置信區(qū)間AUC(0—1)2.288*2.186*84.4%119.6%AUC(o--)2.444*2.333*85.4%118.3%Grrmx1.6371.823*78.9%123.8%Tl/21.878*3.704*80.9%106.9%Tmax2.205*2.624*83.5%115.3%t(l-0.05)(16)=1.746*P<0.05結(jié)果分析18名健康受試者口服含雷貝拉唑20mg的受試制劑和參比制劑后，測的血漿中雷貝拉唑的T畫分別為3.64士U8(均值士標準差，下同)禾口4.58士1.06小時，C畫分別為483.39土207.99和465.80士176.12ng/ml，用梯形法計算，AUC(o-t)分別為1335.36士545.42和1310.08土570.76ngh/ml,AUC0—分別為1378.86士543.01和1358.03±579.78ng*h/ml。以AUC(o^)計算，雷貝拉唑腸溶片的相對生物利用度平均為101.93±46.96%。18將所得的主要藥動學參數(shù)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行方差分析，并進一步采用雙單側(cè)/檢驗和(1-2)置信區(qū)間法進行生物等效性評價。結(jié)果表明兩種制劑的AUC(h)拒絕生物不等效假設。受試制劑AUC(?！猼)的90。/。置信區(qū)間為參比制劑相應參數(shù)的84.4%~119.6%?？烧J為兩種制劑具有生物等效性。權(quán)利要求1、一種雷貝拉唑鈉腸溶口崩片，其特征在于所述雷貝拉唑鈉腸溶口崩片包括雷貝拉唑鈉1-5％(重量比)、空白丸芯8-10％、穩(wěn)定劑2-5％、隔離層10-15％、腸溶衣15-20％、填充劑35-70％以及崩解劑10-20％。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片，其特征在于所述雷貝拉唑鈉腸溶口崩片還包括潤滑劑O.1-3%。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片，其特征在于所述空白丸芯的粒徑小于300um。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片，其特征在于所述空白丸芯是糖粉空白丸芯、無糖空白丸芯、淀粉空白丸芯或微晶纖維素空白丸芯中的任何一種。5、根據(jù)權(quán)利要求3所述的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片，其特征在于所述穩(wěn)定劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀的一種或多種。6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片，其特征在于所述隔離層是羥丙基甲基纖維素。7、根據(jù)權(quán)利要求3所述的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片，其特征在于所述腸溶衣是丙烯酸樹脂類n、丙烯酸樹脂類in、丙烯酸樹脂類n和丙烯酸樹脂類ni按照重量比2:3的混合物、EudragitL、EudragitS或卡樂康腸溶包衣粉。8、根據(jù)權(quán)利要求3所述的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片，其特征在于所述填充劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、聚維酮、乳糖、木糖醇、微晶纖維素、交聯(lián)PVP或羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。9、根據(jù)權(quán)利要求3所述的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片，其特征在于所述崩解劑選自微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮的一種或多種。10、一種制備權(quán)利要求l所述的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片的方法，其特征在于該方法包括以下步驟1)第一次包衣取雷貝拉唑鈉、穩(wěn)定劑、羥丙基甲基纖維素分別過80目篩后，溶于乙醇和水的混合溶液中，將該混合溶液對空白丸芯進行噴霧，包衣，干燥；2)第二次包衣將隔離層溶于乙醇和水的溶液中，對第一次包衣制品進行噴霧，包衣干燥；3)第三次包衣將腸溶衣粉溶解到乙醇中，對第二次包衣制品進行噴霧干燥。4)壓片將第三次包衣制品與填充劑、崩解劑混合均勻，再與潤滑劑進行混合，過24目篩，壓片、包裝即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種雷貝拉唑鈉腸溶口崩片及其制備方法，該雷貝拉唑鈉腸溶口崩片包括雷貝拉唑鈉1-5％(重量比)、空白丸芯8-10％、穩(wěn)定劑2-5％、隔離層10-15％、腸溶衣15-20％、填充劑35-70％以及崩解劑10-20％。本發(fā)明提供了一種粒徑小、吸收快、生物利用度高；口感良好、容易吞咽；崩解性效果好、可壓性強以及方便患者使用的雷貝拉唑鈉腸溶口崩片及其制備方法。文檔編號A61K31/4427GK101507718SQ20091002134公開日2009年8月19日申請日期2009年3月3日優(yōu)先權(quán)日2009年3月3日發(fā)明者張登科申請人:張登科