本發(fā)明屬于藥物生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種一種含鹽酸莫西沙星的片劑的制備方法。

背景技術(shù)：

隨著抗菌劑的廣泛使用甚至濫用，細(xì)菌耐藥性逐年增加，耐藥性細(xì)菌感染不僅嚴(yán)重危害人類健康，而且已成為世界范圍的棘手問題。據(jù)報(bào)道，在美國住院患者中每年發(fā)生院內(nèi)感染約200萬例，其中約9萬例死亡。70％以上的院內(nèi)獲得性感染已經(jīng)對(duì)臨床上常用的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，因此，加快研發(fā)能夠有效對(duì)付革蘭陽性菌特別是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)所致重度感染以及耐藥性遞增的革蘭陰性菌(銅綠假單胞菌和鮑氏不動(dòng)桿菌等)引起的院內(nèi)感染的口服抗菌藥已迫在眉睫。

2006年初，美國感染病協(xié)會(huì)(IDSA)公布了對(duì)人類健康威脅最大的6種耐藥性致病菌，其中MRSA高居榜首，以下依次為大腸埃希菌、克雷伯菌屬、鮑氏不動(dòng)桿菌、耐萬古霉素屎腸球菌和銅綠假單胞菌。60％以上的院內(nèi)肺炎是由革蘭陰性菌引起的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2002--2003年度臨床分離的肺炎克雷伯菌對(duì)甲氧亞氨基-β一內(nèi)酰胺類抗生素(第三代頭孢菌素)的耐藥率高達(dá)47％。由不動(dòng)桿菌屬引起的院內(nèi)獲得性肺炎的比率不斷增大，且死亡率高達(dá)20％-50％，而由銅綠假單胞菌引起的院內(nèi)獲得性肺炎的發(fā)生率已從1975年的9.6％提高至2003年的18.1％，增長近l倍。

鹽酸莫西沙星是第四代廣譜8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥，是近年來臨床應(yīng)用比較廣泛的抗菌藥物，也是一類較新的合成抗菌藥。鹽酸莫西沙星能直接對(duì)抗肺炎鏈球菌(最常引起RTIs)、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌。與目前所用的氟喳諾酮類不同。

鹽酸莫西沙星可增強(qiáng)抗少見G^-菌的活性,包括金黃色葡萄球菌、非典型病原體如支原體、衣原體及軍團(tuán)菌。此外,對(duì)β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類已耐藥的細(xì)菌也有效。原研公司強(qiáng)調(diào),鹽酸莫西沙星可殺滅細(xì)菌,作用迅速,具有濃度依賴性,不像大環(huán)內(nèi)酯類僅對(duì)細(xì)菌起抑制生長作用。

鹽酸莫西沙星服用方便,每日用藥一次即可奏效,因而具有良好的耐受性。此藥無光毒性和肝毒性,與其它喹諾酮類相同,其最明顯的副作用為惡心、腹瀉。

鹽酸莫西沙星的另一優(yōu)點(diǎn)是,比其它喹諾酮類藥物產(chǎn)生的耐藥性程度要低得多。不過,要使用適當(dāng)?shù)膭┝恳约罢_的服藥次數(shù)和間隔時(shí)間。例如,針對(duì)適應(yīng)證,口服400mg，qd，連用5-10天。

目前莫西沙星已被制備成多種劑型合產(chǎn)品，包括鹽酸莫西沙星片(商品名拜復(fù)樂)，莫西沙星注射液，莫西沙星膠囊劑，復(fù)方莫西沙星滴耳液，滴耳劑，滴鼻劑，莫西沙星栓等。

拜耳公司研制的莫西沙星產(chǎn)品主要是鹽酸莫西沙星氯化鈉注射劑，但注射液運(yùn)輸不便，占地面積較大，不利于儲(chǔ)存；另一方面，氯化鈉注射液具有配伍局限性，一些特異質(zhì)體質(zhì)患者如：心力衰竭患者、肺水腫患者、腦水腫、顱內(nèi)壓增高者、妊娠高血壓綜合癥等，不能采用氯化鈉注射液；而且，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和專利報(bào)道，鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液常出現(xiàn)穩(wěn)定性問題，即鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液在長時(shí)間的生產(chǎn)及儲(chǔ)存過程中，產(chǎn)生亞可視的顆粒，原因是鹽酸莫西沙星與葡萄糖在金屬離子存在下，三者作用產(chǎn)生不溶顆粒。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，本發(fā)明提供了一種含鹽酸莫西沙星的片劑的制備方法。

技術(shù)方案：本發(fā)明所述的含鹽酸莫西沙星的片劑的制備方法，包括如下步驟：

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再調(diào)節(jié)pH，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體與甘露醇、環(huán)糊精、硬脂酸鎂混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液中浸泡并連續(xù)攪拌2～4小時(shí)后，干燥，即得。

具體的，步驟1中，所述的改性液為乙醇、乙腈和水的混合物，配比為乙醇5～6份、乙腈1～2份和水6～7份。

具體的，步驟2中，所述的過濾后的晶體與其他組分的質(zhì)量配比為：晶體100～200份，甘露醇1～3份、環(huán)糊精4～6份、硬脂酸鎂1～2份。

具體的，步驟3中，所述的包衣液為鄰苯二甲酸二乙酯、醋酸纖維素與水的混合物，所述的包衣液成分的配比為鄰苯二甲酸二乙酯5～6份、醋酸纖維素1～2份與水100份。所述的浸泡條件為：溫度30～40℃1～2小時(shí)，然后降溫，于0～5℃下浸泡1～2小時(shí)。

具體的，步驟1中，所述的調(diào)節(jié)pH值，采用檸檬酸，將pH值調(diào)節(jié)為5～6。

跟進(jìn)一步的改進(jìn)，我們發(fā)現(xiàn)，將步驟2替換為如下步驟：將過濾后的晶體與甘露醇、環(huán)糊精，混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，在與硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片劑。

有益效果：采用本發(fā)明所述的制備方法制得的含鹽酸莫西沙星的片劑可以控制其釋放速度。尤其是針對(duì)一天服用兩次的，正好可以控制在12小時(shí)釋放完全。

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液(乙醇5份、乙腈1份和水6份)中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH為5，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體，取100份與甘露醇1份、環(huán)糊精4份、硬脂酸鎂1份混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液(鄰苯二甲酸二乙酯5份、醋酸纖維素1份與水100份)中浸泡，并連續(xù)攪拌2～4小時(shí)后，干燥，即得。

實(shí)施例2

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液(乙醇6份、乙腈2份和水7份)中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH為6，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體，取200份與甘露醇3份、環(huán)糊精6份、硬脂酸鎂2份混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液(鄰苯二甲酸二乙酯6份、醋酸纖維素2份與水100份)中浸泡，并連續(xù)攪拌2～4小時(shí)后，干燥，即得。

實(shí)施例3

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液(乙醇5份、乙腈1份和水6份)中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH為5～6，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體，取100份與甘露醇1份、環(huán)糊精4份、硬脂酸鎂1份混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液(鄰苯二甲酸二乙酯5份、醋酸纖維素1份與水100份)中浸泡，溫度30～40℃1～2小時(shí)，然后降溫，于0～5℃下浸泡1～2小時(shí)，干燥，即得。

實(shí)施例4

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液(乙醇6份、乙腈2份和水7份)中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH為5～6，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體，取200份與甘露醇3份、環(huán)糊精6份、硬脂酸鎂2份混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液(鄰苯二甲酸二乙酯6份、醋酸纖維素2份與水100份)中浸泡，溫度30～40℃1～2小時(shí)，然后降溫，于0～5℃下浸泡1～2小時(shí)，干燥，即得。

實(shí)施例5

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液(乙醇5份、乙腈1份和水6份)中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH為5～6，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體，取100份與甘露醇1份、環(huán)糊精4份混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，再與硬脂酸鎂1份混合均勻，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液(鄰苯二甲酸二乙酯5份、醋酸纖維素1份與水100份)中浸泡，溫度30～40℃1～2小時(shí)，然后降溫，于0～5℃下浸泡1～2小時(shí)，干燥，即得。

實(shí)施例6

步驟1，將鹽酸莫西沙星在改性液(乙醇6份、乙腈2份和水7份)中加熱，加入質(zhì)量濃度為0.1～0.2％的硝酸鈉，過濾，再加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH為5～6，攪拌2～4小時(shí)，在-10～0℃時(shí)析晶，然后過濾；

步驟2，將過濾后的晶體，取200份與甘露醇3份、環(huán)糊精6份混合均勻后用水潤濕，造粒，干燥，再與硬脂酸鎂2份混合均勻，壓制成片劑；

步驟3，將上述片劑置于包衣液(鄰苯二甲酸二乙酯6份、醋酸纖維素2份與水100份)中浸泡，溫度30～40℃1～2小時(shí)，然后降溫，于0～5℃下浸泡1～2小時(shí)，干燥，即得。

將上述實(shí)施例所得的樣品進(jìn)行釋放試驗(yàn)，所得溶出度，其結(jié)果如下表所示

從上述試驗(yàn)可以看出，改變浸泡方式可以增加控制釋放的效果，改變甘露醇的加入時(shí)機(jī)，可以進(jìn)一步的控制釋放的效果。