專(zhuān)利名稱(chēng)：包有腸溶薄膜衣的奧美拉唑鋅口服固體制劑、口服半固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體的說(shuō)，涉及多種包有腸溶薄膜衣的奧美拉唑鋅口服固體制劑、口服半固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
奧美拉唑化學(xué)名稱(chēng)為5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑，它是一種質(zhì)子泵抑制劑。奧美拉唑可以有效抑制胃酸分泌，用于預(yù)防和治療與胃酸有關(guān)的疾病。
目前有采用奧美拉唑、奧美拉唑鈉鹽和鎂鹽，其雖然可以預(yù)防和治療與胃酸有關(guān)的疾病，但均存在療效不太理想，副作用較大的缺點(diǎn)。
CN200510053986.X(將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考)公開(kāi)了新化合物S-奧美拉唑鋅，化學(xué)名稱(chēng)為左旋5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑鋅鹽，S-奧美拉唑鋅克服了已有技術(shù)的不足，是一種療效快、副作用小的S-奧美拉唑的鹽，用于治療與胃酸相關(guān)疾病的藥物的應(yīng)用。S-奧美拉唑鋅合成方法簡(jiǎn)單，便于操作和生產(chǎn)工業(yè)化。
目前臨床上有奧美拉唑、奧美拉唑鈉、奧美拉唑鎂等藥物制劑使用，但奧美拉唑鋅的藥物制劑尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中意外的發(fā)現(xiàn)奧美拉唑鋅具有比奧美拉唑鎂更加優(yōu)良的抑制胃潰瘍的作用。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供奧美拉唑鋅口服固體制劑、口服半固體制劑及其制備方法。
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究探索，篩選各種藥物制劑配方和制備方法、結(jié)合新穎獨(dú)特技術(shù)，研制出了奧美拉唑鋅的多種安全、有效、穩(wěn)定、使用方便的藥物制劑。為預(yù)防和治療與胃酸有關(guān)的疾病提供更多更好的用藥選擇。
本發(fā)明的藥物制劑，所述的奧美拉唑鋅為奧美拉唑鋅或奧美拉唑鋅單個(gè)對(duì)映體中的一種。
本發(fā)明的藥物制劑，在每一單位劑量的制劑中，含有奧美拉唑鋅0.0002mg至400mg。優(yōu)選0.0005mg至250mg；更優(yōu)選0.0025mg至150mg；更優(yōu)選0.0025mg至44mg。具體的是在每一單位劑量的制劑中，含有奧美拉唑鋅0.0027375mg，或0.0027375mg至0.876mg，或5.475mg，或10.95mg，或16.425mg，或21.9mg，或27.375mg，或32.85mg，或43.8mg。相當(dāng)于在每一單位劑量的制劑中，含有奧美拉唑0.0025mg，或0.0025mg至0.8mg，或5mg，或10mg，或15mg，或20mg，或25mg，或30mg，或40mg。
奧美拉唑鋅每日服用劑量一般為1mg至400mg，每日服用劑量超過(guò)400mg會(huì)使胃酸的分泌被過(guò)度抑制，可能會(huì)給服用者帶來(lái)強(qiáng)烈的不良影響。顆粒劑、微顆粒劑、微丸劑、微囊劑、微球劑等制劑的單個(gè)制劑的體積小，為方便患者服用，通常每次需服用多粒，如一次服用50粒至2000粒，故每一單位劑量的制劑中奧美拉唑鋅的含量相應(yīng)的減少。
本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指單劑量制劑，如注射劑的每支，每瓶，口服制劑的每粒，每片等。
本發(fā)明的藥物制劑可以是任何適合臨床使用的藥物劑型。優(yōu)選的是口服制劑，包括奧美拉唑鋅的口服固體制劑、口服半固體制劑。所述制劑可包有一層至多層腸溶薄膜衣。所述制劑可以為片劑、膠囊劑、丸劑、滴丸劑、顆粒劑、微顆粒劑、微丸劑、微囊劑、微球劑、固體分散劑、半固體制劑。
本發(fā)明的藥物制劑，必要時(shí)可以加入藥物可接受的輔料，所述輔料為藥學(xué)上可接受的制劑輔助劑。
本發(fā)明的藥物制劑中優(yōu)選含有0.3％-85％(重量百分比)的奧美拉唑鋅，及99.7％-15％(重量百分比)的藥學(xué)上可用的輔料。在所述制劑中奧美拉唑鋅的含量更優(yōu)選為0.5％-80％，更優(yōu)選0.5％-70％，更優(yōu)選0.5％-65％。
對(duì)于本發(fā)明優(yōu)選的口服固體制劑、口服半固體制劑，所述藥物可接受的輔料選自藥學(xué)上可接受的稀釋劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑、色、香、味及其調(diào)節(jié)劑、固體分散體載體材料、囊材、抗氧化劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、阻滯劑、促進(jìn)劑、增塑劑、交聯(lián)劑、PH調(diào)節(jié)劑和其它藥學(xué)上可接受的制劑輔助劑中的一種或一種以上的物質(zhì)，每種輔助劑可不選或選用該種輔助劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
所述稀釋劑是選自淀粉、可壓性淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、碳酸鈣和其它藥學(xué)上可接受的稀釋劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
所述潤(rùn)濕劑是選自乙醇、水和其它藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
所述粘合劑是選自羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙纖維素、淀粉漿、聚維酮、明膠、聚乙二醇、50％至70％蔗糖溶液、海藻酸鈉溶液和其它藥學(xué)上可接受的粘合劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
所述崩解劑是選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉、交聯(lián)聚維酮、泡騰崩解劑和其它藥學(xué)上可接受的崩解劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
所述助流劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑是選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、聚乙二醇類(lèi)、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、氫化植物油和其它藥學(xué)上可接受的助流劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
所述色、香、味及其調(diào)節(jié)劑是選自藥用色素、食用色素、香精和其它藥學(xué)上可接受的色、香、味及其調(diào)節(jié)劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
所述的固體分散體載體材料是選自聚乙二醇類(lèi)、纖維素衍生物、有機(jī)酸類(lèi)、表面活性劑類(lèi)、聚維酮類(lèi)、糖類(lèi)與醇類(lèi)、纖維素類(lèi)、聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、β-谷甾醇、膽固醇、膽固醇硬脂酸酯、棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、蓖麻油蠟、蜂蠟、巴西棕櫚蠟和其它藥學(xué)上可接受的固體分散體載體材料中的一種或一種以上的物質(zhì)，每類(lèi)固體分散體載體材料可不選或選用該類(lèi)固體分散體載體材料中的一種或一種以上的物質(zhì)。優(yōu)選泊洛沙姆、芐澤等表面活性劑、纖維素衍生物、纖維素類(lèi)、聚乙二醇類(lèi)等。
所述的囊材是選自泊洛沙姆、芐澤、海藻酸鹽、殼聚糖、明膠、阿拉伯膠、醋酸纖維素酞酸酯、羧甲基纖維素鹽、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乳酸、聚碳酯、聚氨基酸、丙交酯乙交酯共聚物、ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚酰胺、硅橡膠和其它藥學(xué)上可接受的囊材中的一種或一種以上的物質(zhì)。
所述的pH調(diào)節(jié)劑可以是至少一種藥學(xué)上可接受的用于調(diào)節(jié)pH值的物質(zhì)，可以是堿性化合物、緩沖系統(tǒng)、酸和其它藥學(xué)上可接受的用于調(diào)節(jié)pH值的物質(zhì)中的一種或一種以上的物質(zhì)，如氫氧化鈉、磷酸鹽、醋酸鹽、三羥甲基氨基甲烷等。
所述的腸溶薄膜衣包含腸溶薄膜衣包衣材料，所述的腸溶薄膜衣包衣材料含有選自丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯、羥丙基纖維素酞酸酯和其它藥學(xué)上可接受的腸溶薄膜衣包衣材料中的一種或一種以上的物質(zhì)。
所述的腸溶薄膜衣層最外層包衣中可以不添加或添加了分散劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑、色、香、味及其調(diào)節(jié)劑和其它藥學(xué)上可接受的添加劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
本發(fā)明所述的奧美拉唑鋅的口服固體制劑、口服半固體制劑的制備方法可采用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備。其制備方法中包括將奧美拉唑鋅及所述的藥物可接受的輔料混合的步驟。
所述奧美拉唑鋅在與輔料混合前或在成品中粒徑的大小為0.1nm至425μm。采用超微粉碎方法可將奧美拉唑鋅原料藥的粒徑降到約200nm，采用化學(xué)乳化分散等方法可將奧美拉唑鋅原料藥的粒徑降到10nm至500nm。采用超微震蕩粉碎方法將奧美拉唑鋅進(jìn)行化學(xué)乳化分散等方法，可將奧美拉唑鋅原料藥在分散溶液中的粒徑降到1nm左右。
其中所述的片劑的制備方法可以采用直接粉末壓片法，也可以是包括粉碎、過(guò)篩、混合、制粒、壓片等工序的方法。所述膠囊劑的制備方法可以是包括粉碎、過(guò)篩、混合、填充等工序的方法。所述固體分散劑、半固體制劑的制備方法可以是包括粉碎、過(guò)篩、在稀釋劑/固體分散體載體材料處于液態(tài)的條件下進(jìn)行混合、壓片/填充/制丸/滴丸等工序的方法。所述微顆粒劑/微丸劑的制備方法可以是用包括離心狀態(tài)下擠壓過(guò)篩，滾圓，整粒等工序的方法。
所述的腸溶薄膜衣的包衣方法為包括噴包衣液、干燥、固化、干燥等工序的方法和/或滴制法和/或壓制法和/或其它藥物制劑上可接受的腸溶薄膜衣包衣方法。
本發(fā)明中的奧美拉唑鋅腸溶片和腸溶膠囊生產(chǎn)工藝較簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本較低、服用方便、生物利用度良好；奧美拉唑鋅腸溶顆粒、腸溶微顆粒、腸溶丸、腸溶微丸、腸溶微囊、腸溶微球、腸溶滴丸吸收快、生物利用度高；奧美拉唑鋅穩(wěn)定性較差，但本發(fā)明所提供的制劑均具有良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明生產(chǎn)工藝安全環(huán)保，有利于制藥車(chē)間內(nèi)部環(huán)境和人員的生產(chǎn)安全。
本發(fā)明另外一個(gè)非常重要的目的就是在前述發(fā)明的基礎(chǔ)上，再另外單獨(dú)提供一種含有奧美拉唑鋅、泊洛沙姆和/或芐澤、以及不添加或添加了其它藥學(xué)上可接受的輔助劑中的一種或一種以上的物質(zhì)的藥物制劑及其制備方法。所述制備方法包括將奧美拉唑鋅、泊洛沙姆和/或芐澤、和/或所述的其它藥學(xué)上可接受的輔助劑在泊洛沙姆和/或芐澤處于液態(tài)的條件下混合均勻制成混合物的步驟。
在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)將奧美拉唑鋅、泊洛沙姆和/或芐澤在泊洛沙姆和/或芐澤處于液態(tài)的條件下混合均勻制成的混合物具有十分優(yōu)良的性質(zhì)。該混合物在常溫下為蠟狀固體，當(dāng)溫度升高后會(huì)溶化為液體。且泊洛沙姆、芐澤本身即是比較優(yōu)良的非離子表面活性劑，毒性非常小。
如使用泊洛沙姆和/或芐澤作為主要的輔料，將其與奧美拉唑鋅在泊洛沙姆和/或芐澤處于液態(tài)的條件下混合均勻制成混合物，該混合物可以制成多種口服劑型，可以選擇的劑型多，如將混合物邊擠出邊冷卻，再將擠出的條狀物切割成片狀物，再將片狀物包腸溶薄膜衣，制成片狀制劑；或?qū)⒒旌衔镏苯犹畛渲聊c溶空心膠囊殼中，制成膠囊劑；或?qū)⒒旌衔锊捎玫沃品?，并包腸溶薄膜衣制成滴丸劑；或采用噴霧凝結(jié)法，將混合物噴入冷氣流中凝結(jié)而成微囊/微球，或采用其它藥學(xué)上可接受的微囊/微球制備方法，將混合物制成微囊/微球，再將所得微囊/微球包腸溶薄膜衣制成微囊劑/微球劑。
所述的腸溶薄膜衣的包衣方法為包括噴包衣液、干燥、固化、干燥等工序的方法和/或滴制法和/或壓制法和/或其它藥物制劑上可接受的腸溶薄膜衣包衣方法。
同時(shí)制備所述混合物的生產(chǎn)過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生廢水、廢氣、廢渣，生產(chǎn)結(jié)束后只需用熱水將容器內(nèi)表面洗凈即可；泊洛沙姆、芐澤本身即是比較優(yōu)良的非離子表面活性劑，清洗時(shí)可以不再需要其它清洗輔助劑，清洗結(jié)束后一般不會(huì)產(chǎn)生清洗輔助劑的殘留，有利于車(chē)間內(nèi)部環(huán)境和生產(chǎn)人員的健康，可以延長(zhǎng)制藥車(chē)間內(nèi)部空氣凈化系統(tǒng)的壽命，延長(zhǎng)維護(hù)周期，降低使用和維護(hù)成本。
而且該制劑在最終制成制劑前的工序相同，可以實(shí)現(xiàn)在一個(gè)通用平臺(tái)上操作，在實(shí)際生產(chǎn)中可選擇的工藝路線(xiàn)多，可充分利用現(xiàn)有藥廠里的生產(chǎn)設(shè)備，降低成本，為實(shí)現(xiàn)為患者提供療效更佳、劑型選擇空間更大、成本更低的預(yù)防和治療與胃酸有關(guān)的疾病的藥物成為可能。
從本發(fā)明制劑的藥理實(shí)驗(yàn)中，可以看出，本發(fā)明的奧美拉唑鋅制劑可以劑量依賴(lài)性抑制大鼠消化性胃潰瘍的發(fā)生，同等劑量下，本發(fā)明的奧美拉唑鋅制劑的作用優(yōu)于奧美拉唑鎂的作用。本發(fā)明的奧美拉唑鋅制劑抑制大鼠實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍的作用，主要與抑制胃酸分泌，升高胃液pH值相關(guān)，也與抑制胃液分泌和胃蛋白酶活性有關(guān)。
具體實(shí)施例方式
下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容做進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的同等替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例以下實(shí)施例中的奧美拉唑鋅均由天津市軒宏醫(yī)藥技術(shù)有限公司提供，輔料均為市售品。所有的制劑都是先包隔離層，再包腸溶薄膜衣。所述隔離層的材料優(yōu)選非酸性材料。
實(shí)施例1按照以下處方及方法制備本發(fā)明的制劑中的片/膠囊。
處方(1)片/膠囊內(nèi)容物處方制成1000片/粒

(2)片劑腸溶薄膜衣處方素片 1000片


制備工藝(1)片/膠囊工藝a.將奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅超微粉碎至95％顆粒粒徑為200nm至10μm、超微粉碎至95％顆粒粒徑為200nm至10μm/研磨過(guò)120目篩、研磨過(guò)100目篩，b.稱(chēng)取處方量的輔料(除硬脂酸鎂外)混合均勻，過(guò)80目篩混勻，c.將輔料與奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅以遞增稀釋法充分混勻，d.用6％羧甲基淀粉鈉漿將上述混合物制成軟材，擠壓過(guò)24目篩，e.40℃至50℃干燥1h至4h，過(guò)20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，f.將上述顆粒壓片，得素片；將素片篩去細(xì)粉，按照以下方法包腸溶薄膜衣，即得本發(fā)明的奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶片。
g.使用3號(hào)、3號(hào)、2號(hào)空心腸溶膠囊，將上述“e”所得顆粒用膠囊填充機(jī)械填充顆粒，然后將所得膠囊拋光，即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊。
(2)片劑腸溶薄膜衣工藝a.將丙烯酸樹(shù)脂II+III號(hào)(2∶1)加入90％乙醇(約80ml、80ml、120ml)高速攪拌均勻，b.將聚山梨酯80、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇400加入剩余的90％乙醇(20ml、20ml、30ml)中高速攪拌振蕩10分鐘，c.將滑石粉、鈦白粉加入a與b的混合液中攪拌(慢慢攪拌30分鐘)，d.將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)濾過(guò)，以防粗顆粒阻塞噴槍?zhuān)琫.在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌包衣液，吹氣除去粉塵，噴槍對(duì)準(zhǔn)翻轉(zhuǎn)的片床上部調(diào)整霧化壓力和噴速10ml/min，向包衣鍋底部通40℃--50℃熱風(fēng)，保持料床溫度為35℃，大約噴霧包衣時(shí)間為80min--90min，f.最后通風(fēng)吹干，停止熱風(fēng)，g.將包衣片取出，攤于瓷盤(pán)中晾干過(guò)夜。
實(shí)施例1中的處方制成片/膠囊后得到的片/膠囊穩(wěn)定性、釋放度良好，具有比較優(yōu)良的片劑/膠囊劑性能。
藥理實(shí)驗(yàn)表明在同等劑量下，其比目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的奧美拉唑鎂(粉紅色腸溶片劑；規(guī)格10mg/片；批號(hào)EL2125，生產(chǎn)企業(yè)AstraZenecaAB，分包裝企業(yè)阿斯利康制藥有限公司)具有更強(qiáng)的抑制大鼠消化性胃潰瘍的作用。
同時(shí)制備工藝比較傳統(tǒng)可靠，可充分利用現(xiàn)有的制藥車(chē)間和設(shè)備，可以不用建設(shè)新的制藥車(chē)間，可以大幅減少本發(fā)明正式投產(chǎn)所需的硬件投資。使為預(yù)防和治療與胃酸有關(guān)的疾病提供更好的用藥選擇成為可能。
實(shí)施例2按照以下處方及方法制備本發(fā)明的制劑中的片/膠囊1000片/粒。
處方

制備工藝
a.稱(chēng)取處方量的奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅，過(guò)80目篩，b.稱(chēng)取處方量的輔料混合均勻，過(guò)80目篩混勻，c.將輔料與奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑以遞增稀釋法充分混勻，d.將“c”步驟所得混合物用直接粉末壓片法壓片，得素片，再將素片包腸溶薄膜衣，即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅片；e.將“c”步驟所得混合物直接填充至空心腸溶膠囊內(nèi)，即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅膠囊。
實(shí)施例2中的處方制成片/膠囊后得到的片/膠囊穩(wěn)定性、釋放度良好。同時(shí)制備過(guò)程中不需要加熱，制備方法簡(jiǎn)單、步驟少、時(shí)間短，可以更加有效的保護(hù)奧美拉唑鋅原料藥不被破壞。
同時(shí)所需的生產(chǎn)工序和設(shè)備少，可節(jié)省大量的制藥車(chē)間面積，減少大量的空氣凈化、調(diào)節(jié)設(shè)備和設(shè)施，大幅減少生產(chǎn)所用制藥車(chē)間的使用和維護(hù)成本。
實(shí)施例3按照以下處方及方法制備本發(fā)明的制劑中的顆粒、丸、微顆粒、微丸、膠囊。
處方

制備工藝
a.將奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅超微粉碎至95％顆粒粒徑為200nm至10μm、超微粉碎至95％顆粒粒徑為200nm至10μm/研磨過(guò)200目篩、研磨過(guò)200目篩、研磨過(guò)200目篩，b.稱(chēng)取處方量的輔料混合均勻，過(guò)200目、200目、150目、150目篩混勻，c.將輔料與奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅以遞增稀釋法充分混勻，d.用8％羥丙甲纖維素漿將上述混合物制成軟材(10％左右的混合粉末不制軟材)，擠壓過(guò)40目篩，用剩余混合粉末將顆粒滾圓；再45℃干燥30min至4h，30目篩整粒；然后鼓風(fēng)包腸溶薄膜衣，即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶顆粒/丸。
e.用8％羥丙甲纖維素將上述“c”步驟所得混合物制成軟材(10％左右的混合粉末不制軟材)，在離心狀態(tài)下擠壓過(guò)100目篩，在通微風(fēng)狀態(tài)下用剩余混合粉末將顆粒滾圓；再45℃干燥30min至4h，80目篩整粒，得微顆粒/微丸；然后將所得微顆粒/微丸鼓風(fēng)包腸溶薄膜衣，即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶微顆粒/微丸。
f.將上述“e”步驟所得微顆粒/微丸填充至空心腸溶膠囊內(nèi)即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊。
g.將上述“e”步驟所得腸溶微顆粒/微丸填充至空心膠囊內(nèi)即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅膠囊。
h.將上述“e”步驟所得微顆粒/微丸和腸溶微顆粒/微丸按5％-95％∶95％-5％的比例混合后填充至空心腸溶膠囊內(nèi)即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊。
實(shí)施例3所得顆粒、丸、微顆粒、微丸生物利用度較高；所得膠囊/腸溶膠囊分裝方法新穎、攜帶服用方便；“h”所得奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊既可以較快的發(fā)揮藥效，又具有一定的緩控釋效果，能延長(zhǎng)有效成分的作用時(shí)間。
實(shí)施例4按照以下處方及方法制備本發(fā)明的制劑中的微丸、膠囊。
處方

制備工藝a.將奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅超微粉碎至95％顆粒粒徑為200nm至10μm、研磨過(guò)200目篩、研磨過(guò)200目篩，b.稱(chēng)取處方量的泊洛沙姆，過(guò)200目、200目、150目篩，c.將“b”步驟所得泊洛沙姆與“a”步驟所得奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅以遞增稀釋法充分混勻，然后將其緩緩倒入75％乙醇中，邊加邊攪拌，再將混合物中速攪拌30min至4h，使混合均勻，d.將“b”步驟所得泊洛沙姆與“a”步驟所得奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅以遞增稀釋法充分混勻，然后將其緩緩倒入丙酮中，邊加邊攪拌，再將混合物先超聲震蕩10min至4h，再中速攪拌30min至4h，使混合均勻，e.采用包薄膜衣的方法，將“c”步驟所得混合液在攪拌狀態(tài)下噴到空白微丸表面，邊噴邊鼓風(fēng)干燥，得微丸，f.采用包薄膜衣的方法，將“d”步驟所得混合液在攪拌狀態(tài)下噴到空白微丸表面，邊噴邊鼓風(fēng)干燥，得微丸，g.將“e”步驟所得微丸包腸溶薄膜衣，即得奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶微丸。
h.將“f”步驟所得微丸包腸溶薄膜衣，即得奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶微丸。
i.將上述“e”/“f”步驟所得微丸填充至空心腸溶膠囊內(nèi)即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊。
j.將上述“g”/“h”步驟所得腸溶微丸填充至空心膠囊內(nèi)即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅膠囊。
k.將上述“e”/“f”步驟所得微丸和“g”/“h”步驟腸溶微顆粒/微丸按5％-95％∶95％-5％的比例混合后填充至空心腸溶膠囊內(nèi)即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊。
實(shí)施例4中的奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅分布在空白微丸的表面，在被患者服用后更容易被患者吸收；所得膠囊/腸溶膠囊分裝方法新穎、攜帶服用方便；“k”所得奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊既可以較快的發(fā)揮藥效，又具有一定的緩控釋效果，能延長(zhǎng)有效成分的作用時(shí)間。
實(shí)施例5按照以下處方及方法制備本發(fā)明的制劑中的片狀制劑、膠囊、滴丸、微球。處方


制備工藝處方17與處方21，處方18與處方22，處方19與處方23，處方20與處方24的制備工藝相同。
a.將處方17、21，處方18、22，處方19、23，處方20、24中的奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅分別超微粉碎至95％顆粒粒徑為200nm至10μm、研磨過(guò)100目篩/研磨過(guò)200目篩/超微粉碎至95％顆粒粒徑為200nm至10μm、研磨過(guò)100目篩/研磨過(guò)200目篩、研磨過(guò)100目篩/研磨過(guò)200目篩，b.稱(chēng)取處方量的輔料，45℃至80℃溶化并保溫，c.將奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅分多次緩緩加入輔料中，邊加邊攪拌，d.將混合物在45℃至80℃條件下攪拌30min至12h，然后填充至1號(hào)、1號(hào)、1號(hào)、0號(hào)空心腸溶膠囊中，即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊。
e.將上述“c”步驟所得混合物在45℃至80℃條件下先超聲震蕩30min至6h，再不攪拌或中速攪拌30min至6h，然后填充至1號(hào)、1號(hào)、1號(hào)、0號(hào)空心腸溶膠囊中，即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊。
f.將上述“c”步驟所得混合物在45℃至80℃條件下先超微震蕩粉碎5min至2h，再不攪拌或中速攪拌10min至2h，最后填充至1號(hào)、1號(hào)、1號(hào)、0號(hào)空心腸溶膠囊中，即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊。
g.將上述“c”所得混合物在45℃至80℃條件下攪拌30min至24h，h.利用合適的機(jī)械器具，將上述“g”所得混合物邊擠出邊冷卻，再將擠出的條狀物切割成片狀物，再將片狀物包腸溶薄膜衣，即得奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅片狀制劑。
i.將上述“g”步驟所得混合物以一定流速均勻滴入二甲基硅油中制成滴丸，將滴丸低溫至常溫包腸溶薄膜衣，即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶滴丸。
j.采用噴霧凝結(jié)法，將上述“g”步驟所得混合物噴入冷氣流中使凝結(jié)而成微球，
k.將上述“j”步驟所得微球低溫至常溫包腸溶薄膜衣即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶微球。
l.將上述“j”步驟所得微球填充至空心腸溶膠囊內(nèi)即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊。
m.將上述“k”步驟所得腸溶微球填充至空心膠囊內(nèi)即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅膠囊。
n.將上述“j”步驟所得微球和“k”所得腸溶微球按5％-95％∶95％-5％的比例混合后填充至空心腸溶膠囊內(nèi)即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊。
實(shí)施例5中的奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅均勻分布在泊洛沙姆/芐澤中，被患者服用后會(huì)緩緩溶化并被吸收，具有一定的緩控釋作用和比較高的生物利用度。
所得片劑制備方法新穎，產(chǎn)塵少，生產(chǎn)效率高，值得推廣；所得滴丸、微球更容易被患者吸收。
該制劑在最終制成制劑前的工序相同，可以實(shí)現(xiàn)在一個(gè)通用平臺(tái)上操作，在實(shí)際生產(chǎn)中可選擇的工藝路線(xiàn)多，可充分利用現(xiàn)有藥廠里的生產(chǎn)設(shè)備，降低成本。
同時(shí)“l(fā)”、“m”、“n”所得膠囊/腸溶膠囊分裝方法新穎、攜帶服用方便；“n”所得奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊既可以較快的發(fā)揮藥效，又具有更好的緩控釋效果，能延長(zhǎng)有效成分的作用時(shí)間。
實(shí)施例6按照以下處方及方法制備本發(fā)明的制劑中的微囊、膠囊。
處方

制備工藝a.將奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅超微粉碎至95％顆粒粒徑為200nm至5μm、超微粉碎至95％顆粒粒徑為200nm至5μm/研磨過(guò)200目篩、研磨過(guò)200目篩，b.稱(chēng)取處方量的輔料，45℃至80℃溶化并保溫，c.將奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅分多次緩緩加入輔料中，邊加邊攪拌，d.將混合物在45℃至80℃條件下攪拌30min至12h，e.采用噴霧凝結(jié)法，將“d”所得混合物噴入冷氣流中凝結(jié)而成微囊，f.將微囊低溫至常溫包腸溶薄膜衣即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶微囊。
g.將上述“e”所得微囊填充至空心腸溶膠囊內(nèi)即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊。
h.將上述“f”所得腸溶微囊填充至空心膠囊內(nèi)即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅膠囊。
i.將上述“e”所得微囊和“f”所得腸溶微囊按5％-95％∶95％-5％的比例混合后填充至空心腸溶膠囊內(nèi)即得本發(fā)明奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊。
實(shí)施例6所得微囊生物利用度較高；同時(shí)“g、“h、“i”所得膠囊/腸溶膠囊分裝方法新穎、攜帶服用方便；“i”所得奧美拉唑鋅/S-奧美拉唑鋅腸溶膠囊既可以較快的發(fā)揮藥效，又具有一定的緩控釋效果，能延長(zhǎng)有效成分的作用時(shí)間。
實(shí)施例7以下是本發(fā)明制劑的藥理實(shí)驗(yàn)。
奧美拉唑鋅對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍影響的實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)述如下1.實(shí)驗(yàn)材料1.1奧美拉唑鋅本發(fā)明制劑，白色腸溶片劑；規(guī)格20mg/片；天津市軒宏醫(yī)藥技術(shù)有限公司提供。實(shí)驗(yàn)前用0.5％羧甲基纖維素鈉(0.5％CMC)配成不同濃度的混懸液備用。
1.2奧美拉唑鎂粉紅色腸溶片劑；規(guī)格10mg/片；批號(hào)EL2125，生產(chǎn)企業(yè)AstraZeneca AB，分包裝企業(yè)阿斯利康制藥有限公司。實(shí)驗(yàn)前用0.5％羧甲基纖維素鈉(0.5％CMC)配成不同濃度的混懸液備用。
1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠，雌雄兼用，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，動(dòng)物合格證號(hào)SCXK(京)2002-0003。
2.實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果2.1奧美拉唑鋅對(duì)消化性潰瘍指數(shù)的影響取健康大鼠70只，雌雄各半，體重200±10g，隨機(jī)分成5組。各組均灌胃給藥，每天一次，連續(xù)5天。從第5天給藥后開(kāi)始單籠飼養(yǎng)，禁食(不禁水)48小時(shí)，48小時(shí)后，結(jié)扎幽門(mén)，手術(shù)后十二指腸給藥一次。結(jié)扎幽門(mén)12小時(shí)后，乙醚麻醉大鼠，取胃去除胃液后，注入1％甲醛溶液10ml，10min后，沿胃大彎剪開(kāi)胃，用水輕輕沖洗胃內(nèi)容物，將胃平展在平面上，用顯微鏡輔助檢查黏膜。記錄潰瘍數(shù)和潰瘍面積。潰瘍面積＝π×長(zhǎng)徑/2×短徑/2。將每只鼠潰瘍面積分為7個(gè)等級(jí)，作為潰瘍指數(shù)，當(dāng)潰瘍面積為0、1-8、9-24、25-63、64-120、121-168、＞169或穿孔時(shí)，潰瘍指數(shù)分別為0、1、2、3、4、5、6、7。將各組潰瘍指數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。并根據(jù)潰瘍指數(shù)計(jì)算潰瘍抑制百分率。潰瘍抑制百分率＝(對(duì)照組潰瘍指數(shù)-給藥組潰瘍指數(shù))/對(duì)照組潰瘍指數(shù)×100％。
使用幽門(mén)結(jié)扎法建立大鼠實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍模型，測(cè)得奧美拉唑鋅對(duì)大鼠潰瘍指數(shù)的影響見(jiàn)表1。
表1本發(fā)明奧美拉唑鋅制劑對(duì)大鼠潰瘍指數(shù)的影響(x±SD)

2.2本發(fā)明奧美拉唑鋅制劑對(duì)胃液分泌量、胃酸pH值和胃蛋白酶活性的影向取健康大鼠70只，雌雄各半，體重190±10g，隨機(jī)分成5組。各組均灌胃給藥，每天一次，連續(xù)5天。從第5天給藥后開(kāi)始單籠飼養(yǎng)，禁食(不禁水)48小時(shí)，48小時(shí)后，結(jié)扎幽門(mén)，手術(shù)后十二指腸給藥一次。結(jié)扎幽門(mén)8小時(shí)后，乙醚麻醉大鼠，取胃，傾出胃內(nèi)容物收集于刻度離心管中。(1)2000rpm/min離心15min后取上清液測(cè)定胃液體積。(2)離心后液體，測(cè)定胃液pH值。(3)用麥特法測(cè)定胃蛋白酶。以上三項(xiàng)指標(biāo)中，胃液分泌量與胃蛋白酶活性分別計(jì)算出藥后抑制率(％)，方法同潰瘍指數(shù)實(shí)驗(yàn)。胃液pH值求出藥后升高百分率，升高百分率＝(給藥組pH值-對(duì)照組pH值)/對(duì)照組pH值×100％。
依上法測(cè)得本發(fā)明奧美拉唑鋅制劑對(duì)胃液分泌量、胃酸pH值和胃蛋白酶活性的影響見(jiàn)表2、表3、表4。
表2本發(fā)明奧美拉唑鋅制劑對(duì)大鼠胃液分泌量的影響(x±SD)

表3本發(fā)明奧美拉唑鋅制劑對(duì)大鼠胃液pH值的影響(x±SD)

表4本發(fā)明奧美拉唑鋅制劑對(duì)大鼠胃蛋白酶活性的影響(x±SD)

從以上結(jié)果可以看出，本發(fā)明奧美拉唑鋅制劑可以劑量依賴(lài)性抑制大鼠消化性胃潰瘍的發(fā)生，同等劑量下，本發(fā)明奧美拉唑鋅制劑的作用優(yōu)于奧美拉唑鎂的作用。本發(fā)明奧美拉唑鋅制劑抑制大鼠實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍的作用，主要與抑制胃酸分泌，升高胃液pH值相關(guān)，也與抑制胃液分泌和胃蛋白酶活性有關(guān)。
權(quán)利要求
1.一種含有奧美拉唑鋅的藥物制劑，其特征在于所述的制劑選自口服固體制劑及口服半固體制劑；所述制劑包有一層至多層腸溶薄膜衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于所述的奧美拉唑鋅為奧美拉唑鋅或奧美拉唑鋅單個(gè)對(duì)映體中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于在每一單位劑量的制劑中，含有奧美拉唑鋅0.0002mg至400mg；優(yōu)選0.0005mg至250mg；更優(yōu)選0.0025mg至150mg；更優(yōu)選0.0025mg至44mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其特征在于在每一單位劑量的制劑中，含有奧美拉唑鋅0.0027375mg至0.876mg，或至5.475mg，或至10.95mg，或至16.425mg，或至21.9mg，或至27.375mg，或至32.85mg，或至43.8mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中之一所述的藥物制劑，其特征在于所述口服固體制劑、口服半固體制劑選自片劑、膠囊劑、丸劑、滴丸劑、顆粒劑、微顆粒劑、微丸劑、微囊劑、微球劑、固體分散劑、及半固體制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑還含有藥物可接受的輔料，所述輔料為藥學(xué)上可接受的制劑輔助劑；對(duì)于口服固體制劑和口服半固體制劑，所述輔料選自藥學(xué)上可接受的稀釋劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑、色、香、味及其調(diào)節(jié)劑、固體分散體載體材料、囊材、抗氧化劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、阻滯劑、促進(jìn)劑、增塑劑、交聯(lián)劑、PH調(diào)節(jié)劑和其它藥學(xué)上可接受的制劑輔助劑中的一種或一種以上的物質(zhì)，每種輔助劑可不選或選用該種輔助劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于所述稀釋劑是選自淀粉、可壓性淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、碳酸鈣和其它藥學(xué)上可接受的稀釋劑中的一種或一種以上的物質(zhì)；所述潤(rùn)濕劑是選自乙醇、水和其它藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑中的一種或一種以上的物質(zhì)；所述粘合劑是選自羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙纖維素、淀粉漿、聚維酮、明膠、聚乙二醇、50％至70％蔗糖溶液、海藻酸鈉溶液和其它藥學(xué)上可接受的粘合劑中的一種或一種以上的物質(zhì)；所述崩解劑是選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉、交聯(lián)聚維酮、泡騰崩解劑和其它藥學(xué)上可接受的崩解劑中的一種或一種以上的物質(zhì)；所述助流劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑是選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、聚乙二醇類(lèi)、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、氫化植物油和其它藥學(xué)上可接受的助流劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑中的一種或一種以上的物質(zhì)；所述色、香、味及其調(diào)節(jié)劑是選自藥用色素、食用色素、香精和其它藥學(xué)上可接受的色、香、味及其調(diào)節(jié)劑中的一種或一種以上的物質(zhì)；所述的固體分散體載體材料是選自聚乙二醇類(lèi)、纖維素衍生物、有機(jī)酸類(lèi)、表面活性劑類(lèi)、聚維酮類(lèi)、糖類(lèi)與醇類(lèi)、纖維素類(lèi)、聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、β-谷甾醇、膽固醇、膽固醇硬脂酸酯、棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、蓖麻油蠟、蜂蠟、巴西棕櫚蠟和其它藥學(xué)上可接受的固體分散體載體材料中的一種或一種以上的物質(zhì)，每類(lèi)固體分散體載體材料可不選或選用該類(lèi)固體分散體載體材料中的一種或一種以上的物質(zhì)；所述的囊材是選自泊洛沙姆、芐澤、海藻酸鹽、殼聚糖、明膠、阿拉伯膠、醋酸纖維素酞酸酯、羧甲基纖維素鹽、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乳酸、聚碳酯、聚氨基酸、丙交酯乙交酯共聚物、ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚酰胺、硅橡膠和其它藥學(xué)上可接受的囊材中的一種或一種以上的物質(zhì)；所述的pH調(diào)節(jié)劑可以是至少一種藥學(xué)上可接受的用于調(diào)節(jié)pH值的物質(zhì)，所述調(diào)節(jié)pH值的物質(zhì)是選自堿性化合物、緩沖系統(tǒng)、酸和其它藥學(xué)上可接受的用于調(diào)節(jié)pH值的物質(zhì)中的一種或一種以上的物質(zhì)；所述腸溶薄膜衣包含腸溶薄膜衣包衣材料，所述的腸溶薄膜衣包衣材料含有選自丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯、羥丙基纖維素酞酸酯和其它藥學(xué)上可接受的腸溶薄膜衣包衣材料中的一種或一種以上的物質(zhì)；所述的腸溶薄膜衣最外層包衣中可不添加或添加分散劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑、色、香、味及其調(diào)節(jié)劑和其它藥學(xué)上可接受的添加劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一所述的的藥物制劑，其中所述腸溶薄膜衣包含腸溶薄膜衣包衣材料，所述的腸溶薄膜衣包衣材料含有選自丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯、羥丙基纖維素酞酸酯和其它藥學(xué)上可接受的腸溶薄膜衣包衣材料中的一種或一種以上的物質(zhì)；所述的腸溶薄膜衣最外層包衣中可不添加或添加分散劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑、色、香、味及其調(diào)節(jié)劑和其它藥學(xué)上可接受的添加劑中的一種或一種以上的物質(zhì)。
9.一種制備含有奧美拉唑鋅的藥物制劑的方法，其特征在于所述制備方法包括將奧美拉唑鋅及藥物可接受的輔料混合的步驟；其中當(dāng)制備的所述藥物制劑是片劑時(shí)，所述制備方法包括直接粉末壓片法。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，當(dāng)所述藥物制劑采用包有一層至多層腸溶薄膜衣時(shí)，所述制備方法還包括包衣的步驟；所述的包衣步驟包括噴包衣液、干燥、固化、干燥的步驟和/或滴制步驟和/或壓制步驟和/或其它藥物制劑上可接受的腸溶薄膜衣包衣步驟。
11.一種含有奧美拉唑鋅、泊洛沙姆和/或芐澤、以及不添加或添加其它藥學(xué)上可接受的輔助劑中的一種或一種以上的物質(zhì)的藥物制劑。
12.一種制備根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物制劑的方法，其特征在于所述的方法包括將奧美拉唑鋅、泊洛沙姆和/或芐澤、和/或所述的其它藥學(xué)上可接受的輔助劑在泊洛沙姆和/或芐澤處于液態(tài)的條件下混合均勻制成混合物的步驟。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于還包括將所述混合物邊擠出邊冷卻，再將擠出的條狀物切割成片狀物，再將片狀物包腸溶薄膜衣，制成片狀制劑；或?qū)⑺龌旌衔镏苯犹畛渲聊c溶空心膠囊殼中，制成膠囊劑；或?qū)⑺龌旌衔锊捎玫沃品ǎc溶薄膜衣制成滴丸劑；或采用噴霧凝結(jié)法，將所述混合物噴入冷氣流中凝結(jié)而成微囊/微球；或采用其它藥學(xué)上可接受的微囊/微球制備方法，將所述混合物制成微囊/微球，再將所得微囊/微球包腸溶薄膜衣制成微囊劑/微球劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及多種包有腸溶薄膜衣的奧美拉唑鋅口服固體制劑、口服半固體制劑及其制備方法。該藥物制劑，在每一單位劑量的制劑中，含有奧美拉唑鋅0.0002mg至400mg及適量的起輔助作用的藥物可接受的輔料。該藥物制劑的制備方法包括將奧美拉唑鋅及藥物可接受的輔料混合的步驟。另外本發(fā)明在前述發(fā)明的基礎(chǔ)上單獨(dú)提供一種含有奧美拉唑鋅、泊洛沙姆和/或芐澤、以及不添加或添加其它藥學(xué)上可接受的輔助劑中的一種或一種以上的物質(zhì)的藥物制劑及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1813728SQ20061005750
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2006年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月9日
發(fā)明者石秀偉, 邵梅, 吳良信, 艾劼 申請(qǐng)人:天津市軒宏醫(yī)藥技術(shù)有限公司, 深圳市資福藥業(yè)有限公司