本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的組合物的制備方法。

背景技術(shù)：

替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟(FT)和以下兩類調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(Oxo)。其三種組分的作用如下：FT是5-Fu的前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-Fu的分解代謝，有助于長時間血中和腫瘤組織中5-Fu有效深度，從而取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。Oxo能夠阻斷5-Fu的磷酸化，口服給藥之后，Oxo在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進而降低5-Fu毒性的作用。替吉奧與5-Fu相比具有以下優(yōu)勢：能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；明顯減少藥毒性；給藥方便。目前替吉奧主要用于晚期胃癌的治療。

CN 101574326A公開了一種替吉奧膠囊的制備方法，其特征在于膠囊中含有替加氟微丸、吉美嘧啶微丸和奧替拉西鉀微丸，雖然解決了制劑穩(wěn)定性問題但是制劑工藝較為復雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，并且這三種微丸粒徑、密度均有差異，膠囊充填過程，裝量差異難以保證。

CN 103816159A公開了一種替吉奧膠囊的制備方法，具體步驟如下：首先將泊洛沙姆加熱熔融，然后將吉美嘧啶溶解在泊洛沙姆熔融液中，之后和替加氟與奧替拉西鉀的混合物制粒，填充膠囊。該方法雖然解決了溶出度問題，但是制備工藝復雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

CN 102302499A公開了一種替吉奧膠囊的制備方法，采用十二烷基硫酸鈉水溶液作為潤濕劑，濕法制粒。雖然解決了體外溶出度問題，但是十二烷基硫酸鈉可能會促進替加氟和吉美嘧啶的體內(nèi)吸收，從而可能加強藥物的毒副作用。

CN101843621A公開了一種替吉奧顆粒，將藥物活性成分制成環(huán)糊精包合物的方法來解決，以提高藥物的溶出度和生物利用度，然而環(huán)糊精包合工藝較為復雜，車間產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)有諸多不便。

CN101711765A公開了一種替吉奧分散片，吉美嘧啶和奧替拉西鉀能夠在胃內(nèi)先于替加氟釋放，能夠使奧替拉西鉀更好的起到保護胃腸道的作用，吉美嘧啶更好的起到協(xié)同替加氟的作用，提高了患者的順應性，但工藝采用微丸包衣技術(shù)，車間生產(chǎn)工藝復雜。

CN 102614183A公開了一種替吉奧口服固體制劑，其采用濕法制粒工藝，但是需要額外加入崩解劑和粘合劑，工藝較為繁瑣，同時該種工藝可能導致產(chǎn)品不穩(wěn)定，溶出不佳。

CN103211820A公開了一種替吉奧膠囊的制備方法，膠囊中含有替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀，微晶纖維素及潤滑劑，其制備步驟為先將活性成分各自溶解在不同的溶液中，后加入微晶纖維素，然后干燥，使得有效成分附著在微晶纖維素上，之后與潤滑劑混合，灌裝膠囊。但該工藝增加原料暴露量，不利于制劑穩(wěn)定。

CN103142607A公開了一種替吉奧膠囊制劑的制備方法，將活性成分替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀分散在選自甘露醇、蔗糖和乳糖的親水材料的水溶液中，球磨機研磨后噴霧干燥，然后將噴霧干燥物與潤滑劑混合均勻之后填充膠囊。但該工藝增加原輔料接觸程度，不利于制劑穩(wěn)定。

CN104147012A公開了一種采用濕法制粒制備替吉奧口腔崩解制劑的方法，但是所述的口腔崩解制劑中含有崩解劑，進一步含有粘合劑，不利于制劑穩(wěn)定。

為得到溶出及穩(wěn)定性效果均良好的替吉奧制劑，仍然有對其制備方法改進的空間及必要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種替吉奧組合物的制備方法，所述方法工藝簡單，更適合工藝化大生產(chǎn)。

本發(fā)明提供一種含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的組合物的制備方法，具體而言，所述組合物含如下組分：替加氟，吉美嘧啶，奧替拉西鉀，填充劑，潤滑劑，其特征在于所述方法包括以下步驟：

(1)將替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀混合均勻，加入潤濕劑制粒，干燥，整粒；

(2)加入填充劑和潤滑劑，混合均勻。

本發(fā)明中所述潤濕劑指可使物料潤濕以產(chǎn)生足夠強度的粘性以利于制成顆粒的液體。潤濕劑本身無粘性或粘性不強，但可潤濕物料并誘發(fā)物料本身的粘性，使之能聚結(jié)成軟材并制成顆粒。

本發(fā)明提供的制備方法中所述組合物含如下重量份的組分：替加氟5-50份，吉美嘧啶1-20份，奧替拉西鉀5-50份，填充劑10-300份，潤滑劑0.1-10份。

進一步的，本發(fā)明提供的制備方法中所述組合物含如下重量份的組分：替加氟5-30份，吉美嘧啶1-10份，奧替拉西鉀5-30份，填充劑50-150份，潤滑劑0.1-5份。

本發(fā)明所述的含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的組合物不含崩解劑。本發(fā)明所述崩解劑為本領(lǐng)域常規(guī)的，例如選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。

本發(fā)明所述的含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的組合物不含粘合劑。

本發(fā)明所述粘合劑是指粘性物質(zhì)，可選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、淀粉漿中的一種或多種。

本發(fā)明所述的組合物不含表面活性劑，本發(fā)明中所述的表面活性劑可選自十二烷基硫酸鈉、烷基磺酸鈉、月桂酸、硬脂酸的一種或多種。

本發(fā)明中關(guān)于替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀整粒后與填充劑混勻的步驟，可選的操作為先加填充劑混勻后再加潤滑劑混勻，或者將填充劑與潤滑劑一起加入混勻，優(yōu)選的操作為先加填充劑混勻后再加潤滑劑混勻。

本發(fā)明提供的制備方法，其特征在于所述潤濕劑選自純化水、乙醇或其混合物，優(yōu)選純化水。

本發(fā)明提供的制備方法，其特征在于所述潤濕劑的用量為固體組合物總重的的5-50％，優(yōu)選10-40％，最優(yōu)選15-30％。

本發(fā)明提供的制備方法，其特征在于所述干燥溫度選自30-80℃，優(yōu)選40-70℃。

本發(fā)明提供的制備方法，進一步還包括將步驟(2)中得到的混合物直接壓片或灌裝膠囊的步驟。

本發(fā)明提供的制備方法，其特征在于所述填充劑選自糖或糖醇類，優(yōu)選乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤蘚醇中的一種或幾種。

本發(fā)明提供的制備方法，其特征在于所述填充劑為乳糖或甘露醇。

本發(fā)明中的潤滑劑沒有特別限制，可以使用本領(lǐng)域常規(guī)的潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅中的一種或多種。

本發(fā)明還提供通過上述方法制備得到的組合物。本發(fā)明提供的組合物可以為片劑或膠囊。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的替吉奧組合物為膠囊制劑時具有以下的優(yōu)點：1)處方簡單，處方中不含有表面活性劑，對藥物的體內(nèi)吸收不產(chǎn)生影響；2)降低原輔料間的接觸程度，提高制劑穩(wěn)定性，同時藥物溶出迅速完全；3)采用制粒和混合工藝，制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

通過以下實施例進一步詳細說明本發(fā)明。這些實施例僅用于說明性目的，而并不用于限制本發(fā)明的范圍。

實施例1至5

制備工藝：按表1中的比例，將原輔料過80目篩，將三種原料混合均勻，加入純化水，采用Glatt濕法制粒機制粒，60℃干燥，30目篩干整粒，外加填充劑和硬脂酸鎂，混合均勻，填充膠囊，制備替吉奧膠囊。

表1

對比實施例1～4

制備工藝：按表2中的比例，將原輔料過80目篩，將三種原料混合均勻，加入純化水，采用Glatt濕法制粒機制粒，60℃干燥，30目篩干整粒，外加填充劑和硬脂酸鎂，混合均勻，填充膠囊，制備替吉奧膠囊。

表2

對比實施例5～8

制備工藝：按表3中的比例，將原輔料過80目篩，混合均勻，然后以純化水為潤濕劑，采用Glatt濕法制粒機制粒，60℃干燥，30目篩干整粒，外加硬脂酸鎂混合均勻，填充膠囊，制備替吉奧膠囊。

表3

實施例1～5和對比實施例1～4：溶出度測定

采用溶出度測定法(中國藥典2015年版通則0931第二法)，取實施例1～5和對比實施例1～4中的膠囊，以純化水溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘，溫度為37±0.5℃，依法操作，在15min時，取溶出液10ml，將溶出液用0.45μm濾膜過濾，采用高效液相色譜法測定替吉奧膠囊中替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的溶出度，限度為標示量的85％，溶出結(jié)果見表4。

表4

溶出度試驗結(jié)果表明：實施例1～5(填充劑為乳糖或糖醇類)活性成分在15min的溶出度均大于85％，溶出迅速。而對比實施例1～4活性成分在15min的溶出度均顯著小于85％，溶出度不合格。

實施例1～5和對比實施例5～8：制劑穩(wěn)定性考察

(1)影響因素試驗：取實施例1～5和對比實施例5～8中的替吉奧膠囊適量，分別置于強光照射(4500lx±500lx)、高溫(60℃、高濕90％)條件下放置，分別于第5天和第10天取樣檢查有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表5：

表5

(2)加速試驗：取實施例1～5和對比實施例5～8中的替吉奧膠囊，在市售包裝下置于溫度40℃，相對濕度75％的恒溫恒濕箱內(nèi)放置6個月，并于第1、2、3、6月末取樣檢查有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表6：

表6

影響因素試驗和加速試驗結(jié)果表明，本發(fā)明的膠囊有關(guān)物質(zhì)基本沒有明顯變化，說明本發(fā)明所制備的替吉奧膠囊制劑穩(wěn)定性良好，而對比例則有較多降解雜質(zhì)產(chǎn)生。