本發(fā)明屬于礦物材料領(lǐng)域，具體涉及一種以甲氧基接枝高嶺石的層間域?yàn)樨?fù)載點(diǎn)的5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

高嶺石(Al₂Si₂O₅(OH)₄)是一種1:1型的二八面體層狀硅酸鹽粘土礦物，其晶體結(jié)構(gòu)單元層由鋁氧八面體片和硅氧四面體片組成，結(jié)構(gòu)單元層之間通過氫鍵結(jié)合。我國的高嶺石資源豐富，非煤系高嶺石已探明儲量為19.14億噸(王懷宇等，中國非金屬礦工業(yè)導(dǎo)刊，2008)，煤系高嶺石預(yù)測儲量為166.15億噸，位居世界首位(杜振寶等，煤炭加工與綜合利用，2010)。高嶺石在工業(yè)上廣泛用于陶瓷、造紙、塑料、涂料等領(lǐng)域。此外，由于高嶺石具有優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)(例如高白度、流變力學(xué)性質(zhì)、熱和化學(xué)穩(wěn)定性、生物相容性等)，其在醫(yī)藥領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用價(jià)值，通常作為藥物劑型的賦形劑以及活性成分等(Carretero and Pozo,Applied Clay Science,2009,2010)。由于高嶺石的比表面積較低(通常低于20m²/g)且陽離子交換容量較低(通常低于10mmol/100g)(Ma and Eggleton,Clays and Clay Minerals,1999；Castellano et al.,Applied Clay Science,2009,2010)，高嶺石不是常用的藥物載體。因?yàn)樗幬镏荒芪接诟邘X石的外表面，且難以直接插入到高嶺石的層間域(Mallick et al.,European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,2008)。當(dāng)高嶺石作為藥物載體時(shí)，客體藥物分子表現(xiàn)出低負(fù)載容量和快速釋放。該缺陷嚴(yán)重限制了高嶺石作為載體在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。

目前研究表明，高嶺石的層間域具有可插層性(包括直接插層和間接置換插層)，插層劑主要包括二甲基亞砜、N-甲基甲酰胺、甲酰胺、醋酸鉀、尿素等；高嶺石經(jīng)預(yù)插層處理后，其層間表面羥基具有接枝活性，在一定條件下，可實(shí)現(xiàn)有機(jī)硅烷接枝、甲氧基接枝等改性(Tunney and Detellier,Journal of Materials Chemistry,1996；Cheng et al.,Thermochimica Acta,2012；Yang et al.,Applied Clay Science,2012；中國發(fā)明專利CN1548477A、CN101397140A、CN102701229A、CN104649285A、CN104803393A、CN104479420A)。利用這一性質(zhì)，可將高嶺石的層間域改造為客體分子的負(fù)載位點(diǎn)，提升高嶺石載體的負(fù)載釋放性能，從而擴(kuò)展高嶺石載體的應(yīng)用范圍。目前，已實(shí)現(xiàn)多種客體分子在高嶺石層間域的負(fù)載，主要包括5-氟尿嘧啶(Tan et al.,Applied Clay Science,2014)、氨基三唑(Tan et al.,Scientific Reports,2015)、絲氨酸(中國發(fā)明專利CN103265046A)、甘氨酸(中國發(fā)明專利CN103265047A)等。然而，從熱力學(xué)理論上講，客體分子進(jìn)入高嶺石的層間域需要較高的能量；但卻較容易通過形成氫鍵作用和范德華力等弱相互作用而負(fù)載于高嶺石的外表面。例如，Tan等人研究發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶可負(fù)載于甲氧基接枝高嶺石的外表面和層間域，但是外表面負(fù)載量的比例高達(dá)73.6％(Tan et al.,Applied Clay Science,2014)。負(fù)載于高嶺石外表面的5-氟尿嘧啶的體外模擬釋放表現(xiàn)為快速釋放。因此，該體系未能實(shí)現(xiàn)5-氟尿嘧啶的控制釋放。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物的制備方法，該方法以甲氧基接枝高嶺石作為5-氟尿嘧啶的載體，并利用溶劑洗滌方法，選擇性地將負(fù)載于高嶺石外表面的5-氟尿嘧啶洗出，實(shí)現(xiàn)5-氟尿嘧啶在高嶺石層間域的選擇性負(fù)載，最終實(shí)現(xiàn)5-氟尿嘧啶的控制釋放。

為了達(dá)到上述的技術(shù)效果，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案：

一種5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟A，制備高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體：將高嶺石粉末與插層劑混合，然后于室溫～150℃下充分?jǐn)嚢?～3天，接著固液分離，所得的固體烘干，即得到高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體；

步驟B，制備甲氧基接枝高嶺石：將高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體與甲醇混合，然后在室溫下充分?jǐn)嚢?～7天，接著固液分離，所得的固體即為甲氧基接枝高嶺石；

步驟C，選擇性負(fù)載5-氟尿嘧啶：將甲氧基接枝高嶺石與5-氟尿嘧啶的甲醇溶液混合，然后于溫室下充分?jǐn)嚢?～2天，接著固液分離，再用洗滌溶劑對固液分離后的固體產(chǎn)物進(jìn)行洗滌，將洗滌后的固體產(chǎn)物烘干，即得到5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物。

進(jìn)一步的技術(shù)方案是，所述的插層劑選自二甲基亞砜、N-甲基甲酰胺、甲酰胺中的一種。

進(jìn)一步的技術(shù)方案是，所述的洗滌溶劑選自超純水、生理鹽水、乙醇中的一種。

進(jìn)一步的技術(shù)方案是，所述的5-氟尿嘧啶的甲醇溶液的濃度為10mg/mL～飽和濃度。

進(jìn)一步的技術(shù)方案是，所述的高嶺石與插層劑的質(zhì)量體積比為1g：5mL～100mL。

進(jìn)一步的技術(shù)方案是，所述的高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體與甲醇的質(zhì)量體積比為1g：5mL～100mL。

進(jìn)一步的技術(shù)方案是，所述的甲氧基接枝高嶺石與5-氟尿嘧啶的甲醇溶液的質(zhì)量體積比為1g：5mL～100mL。

進(jìn)一步的技術(shù)方案是，步驟C中所述的固液分離后的固體產(chǎn)物與洗滌溶劑的質(zhì)量體積比為1g：1mL～20mL。

進(jìn)一步的技術(shù)方案是，步驟C中洗滌后的固體產(chǎn)物置于溫度75～85℃下烘干至恒重。

本發(fā)明還提供了采用所述的5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物的制備方法制備而得的5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物。

下面對本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋和說明。

本發(fā)明的原理在于：對高嶺石的層間表面羥基進(jìn)行甲氧基接枝改性，利用溶液浸漬法實(shí)現(xiàn)5-氟尿嘧啶在改性高嶺石的外表面和層間域的負(fù)載。5-氟尿嘧啶和高嶺石外表面僅發(fā)生弱相互作用力(氫鍵作用和范德華力)，而5-氟尿嘧啶和高嶺石的層間表面基團(tuán)(層間表面羥基和甲氧基)發(fā)生強(qiáng)相互作用力(靜電作用、氫鍵作用、范德華力)，然后利用溶劑可將負(fù)載于外表面的5-氟尿嘧啶去除，實(shí)現(xiàn)5-氟尿嘧啶在高嶺石層間域的選擇性負(fù)載。層間的5-氟尿嘧啶在高嶺石片層的擴(kuò)散限制作用和強(qiáng)相互作用力的共同作用下，在模擬體液中表現(xiàn)出控制釋放行為。

在本發(fā)明中，插層劑選自二甲基亞砜、N-甲基甲酰胺、甲酰胺中的一種，插層劑的作用是弱化高嶺石片層之間的氫鍵作用，提升其層間域反應(yīng)活性，使高嶺石層間表面羥基的甲氧基接枝改性成為可能。插層劑可以選用二甲基亞砜、N-甲基甲酰胺、甲酰胺、醋酸鉀、尿素，但是醋酸鉀、尿素對高嶺石進(jìn)行插層后，不能進(jìn)行后續(xù)的甲氧基接枝改性，因此本方法中選用二甲基亞砜、N-甲基甲酰胺、甲酰胺作為插層劑。高嶺石與插層劑的質(zhì)量體積比為1g：5mL～100mL，若每克高嶺石使用插層劑的用量小于5mL，則高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體的插層率較低，導(dǎo)致甲氧基接枝高嶺石的接枝效率較低，進(jìn)而導(dǎo)致5-氟尿嘧啶在高嶺石層間域的插層負(fù)載容量較低；若每克高嶺石使用插層劑的用量大于100mL，則存在浪費(fèi)插層劑，造成不必要的成本提升，因?yàn)槊靠烁邘X石使用插層劑100mL已能滿足高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體的100％插層率。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，高嶺石與插層劑的質(zhì)量體積比為1g：20mL～80mL；根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施例，高嶺石與插層劑的質(zhì)量體積比為1g：20mL～50mL。

在本發(fā)明中，對高嶺石進(jìn)行甲氧基接枝，其目的在于在高嶺石層間表面引入甲氧基基團(tuán)，提高高嶺石的層間距，并進(jìn)一步弱化高嶺石片層之間的氫鍵，使5-氟尿嘧啶在高嶺石層間域的插層負(fù)載成為可能；若不對高嶺石進(jìn)行甲氧基接枝直接將5-氟尿嘧啶負(fù)載在高嶺石上，則5-氟尿嘧啶僅能負(fù)載于高嶺石的外表面，不能在高嶺石層間域?qū)崿F(xiàn)插層負(fù)載。

在本發(fā)明中，制備甲氧基接枝高嶺石的步驟中選用甲醇對高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體進(jìn)行甲氧基接枝，其理由在于選用甲醇可與高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體中的插層劑發(fā)生交換，從而插層于高嶺石的層間域，層間的甲醇分子在一定條件下與高嶺石的層間表面羥基發(fā)生縮合脫水，實(shí)現(xiàn)對高嶺石層間表面羥基的甲氧基接枝改性。高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體與甲醇的質(zhì)量體積比為1g：5mL～100mL，若每克高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體使用甲醇的用量小于5mL，則甲氧基接枝效率低，導(dǎo)致5-氟尿嘧啶在高嶺石層間域的插層負(fù)載容量較低；若每克高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體使用甲醇的用量大于100mL，則存在浪費(fèi)甲醇，造成不必要的成本提升，因?yàn)槊靠烁邘X石預(yù)插層前驅(qū)體使用甲醇100mL已能滿足100％甲氧基接枝率。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體與甲醇的質(zhì)量體積比為1g：20mL～80mL；更優(yōu)選的，高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體與甲醇的質(zhì)量體積比為1g：20mL～50mL。

在本發(fā)明中，將5-氟尿嘧啶負(fù)載于甲氧基接枝高嶺石的外表面和層間域中，本發(fā)明中選用5-氟尿嘧啶的甲醇溶液與甲氧基接枝高嶺石進(jìn)行混合，選用5-氟尿嘧啶的甲醇溶液的目的在于5-氟尿嘧啶可溶解于甲醇，且在甲醇分子的夾帶作用下進(jìn)入甲氧基接枝高嶺石的層間域，實(shí)現(xiàn)5-氟尿嘧啶在高嶺石層間域的插層負(fù)載。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下的有益效果：

1)本發(fā)明充分利用5-氟尿嘧啶和甲氧基接枝高嶺石外表面和層間表面之間的相互作用力的強(qiáng)弱不同，利用溶劑洗滌法，選擇性地去除負(fù)載于高嶺石外表面的5-氟尿嘧啶，實(shí)現(xiàn)5-氟尿嘧啶在高嶺石層間域的選擇性負(fù)載。

2)本發(fā)明中所制備的5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石控制釋放體系在模擬體液中表現(xiàn)為良好的控制釋放行為。

3)本發(fā)明具有成本低廉、流程簡單、5-氟尿嘧啶緩釋效果好等優(yōu)點(diǎn)，容易實(shí)現(xiàn)推廣應(yīng)用。

附圖說明

圖1為高嶺石、甲氧基接枝高嶺石、5-氟尿嘧啶/高嶺石、5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石的XRD圖；

圖2為5-氟尿嘧啶/高嶺石、5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石在pH為6.8的磷酸鹽緩沖液中的體外模擬釋放曲線。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合本發(fā)明的實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述和說明。

實(shí)施例1：

步驟A，制備高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體：將20g廣東茂名高嶺石粉末分散于500mL二甲基亞砜中，然后于150℃、攪拌速率為600轉(zhuǎn)/分鐘充分?jǐn)嚢?天，接著以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心3分鐘進(jìn)行固液分離，所得的固體烘干，即得到高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體；

步驟B，制備甲氧基接枝高嶺石：將5g高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體與100mL的甲醇混合，然后在室溫下、攪拌速率為600轉(zhuǎn)/分鐘充分?jǐn)嚢?天(每天更換新鮮甲醇)，接著4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心3分鐘進(jìn)行固液分離，所得的固體即為甲氧基接枝高嶺石；

步驟C，選擇性負(fù)載5-氟尿嘧啶：將1g甲氧基接枝高嶺石與20mL濃度為25mg/L的5-氟尿嘧啶的甲醇溶液混合，然后于溫室下、攪拌速率為600轉(zhuǎn)/分鐘充分?jǐn)嚢?天，接著4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心3分鐘進(jìn)行固液分離，再用5mL超純水對固液分離后的固體產(chǎn)物進(jìn)行洗滌，將洗滌后的固體產(chǎn)物置于溫度80℃下烘干至恒重，即得到5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物。

對比實(shí)施例1：

將1g高嶺石與20mL濃度為25mg/L的5-氟尿嘧啶的甲醇溶液混合，然后于溫室下、攪拌速率為600轉(zhuǎn)/分鐘充分?jǐn)嚢?天，接著4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心3分鐘進(jìn)行固液分離，再用5mL超純水對固液分離后的固體產(chǎn)物進(jìn)行洗滌，將洗滌后的固體產(chǎn)物置于溫度80℃下烘干至恒重，即得到5-氟尿嘧啶/高嶺石。利用元素分析計(jì)算得知5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物和5-氟尿嘧啶/高嶺石中5-氟尿嘧啶的負(fù)載量分別為10.3wt％和22.4wt％。5-氟尿嘧啶在甲氧基接枝高嶺石中僅負(fù)載于高嶺石的層間域，而5-氟尿嘧啶在原始高嶺石中僅負(fù)載于高嶺石的外表面；由于熱力學(xué)動力學(xué)等方面的原因，5-氟尿嘧啶在原始高嶺石上的負(fù)載量明顯高于其在甲氧基接枝高嶺石中的負(fù)載量；但是，5-氟尿嘧啶在改性高嶺石上的控制釋放行為更好。

從圖1的XRD的結(jié)果表明，5-氟尿嘧啶/高嶺石中，5-氟尿嘧啶不能插入高嶺石的層間域(高嶺石的d₀₀₁值保持不變)，5-氟尿嘧啶以結(jié)晶形態(tài)賦存于高嶺石的外表面(d值為0.31nm的衍射峰歸屬為5-氟尿嘧啶晶體)。

從圖1的XRD的結(jié)果表明，5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物中，5-氟尿嘧啶能插入甲氧基接枝高嶺石的層間域(高嶺石的d₀₀₁值增大至1.27nm)，層間的5-氟尿嘧啶為無定型態(tài)。

將5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物和5-氟尿嘧啶/高嶺石分別置于透析袋中，在pH為6.8的磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行體外模擬釋放，結(jié)果如圖2所示。5-氟尿嘧啶/高嶺石中的5-氟尿嘧啶在磷酸鹽緩沖液中發(fā)生快速釋放，10h內(nèi)釋放量超過90％；5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物中5-氟尿嘧啶的釋放速度顯著降低，60h后釋放量達(dá)到86％。這說明5-氟尿嘧啶/改性高嶺石體系具有良好的緩控釋效果。

實(shí)施例2：

步驟A，制備高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體：將20g廣東茂名高嶺石粉末分散于1000mL N-甲基甲酰胺中，然后于室溫、攪拌速率為600轉(zhuǎn)/分鐘充分?jǐn)嚢?天，接著以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心3分鐘進(jìn)行固液分離，所得的固體烘干，即得到高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體；

步驟B，制備甲氧基接枝高嶺石：將5g高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體與500mL的甲醇混合，然后在室溫下、攪拌速率為600轉(zhuǎn)/分鐘充分?jǐn)嚢?天(每天更換新鮮甲醇)，接著4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心3分鐘進(jìn)行固液分離，所得的固體即為甲氧基接枝高嶺石；

步驟C，選擇性負(fù)載5-氟尿嘧啶：將1g甲氧基接枝高嶺石與100mL濃度為10mg/L的5-氟尿嘧啶的甲醇溶液混合，然后于溫室下、攪拌速率為600轉(zhuǎn)/分鐘充分?jǐn)嚢?天，接著4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心3分鐘進(jìn)行固液分離，再用10mL生理鹽水對固液分離后的固體產(chǎn)物進(jìn)行洗滌，將洗滌后的固體產(chǎn)物置于溫度80℃下烘干至恒重，即得到5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物。

實(shí)施例3：

步驟A，制備高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體：將20g廣東茂名高嶺石粉末分散于500mL甲酰胺中，然后于50℃、攪拌速率為600轉(zhuǎn)/分鐘充分?jǐn)嚢?天，接著以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心3分鐘進(jìn)行固液分離，所得的固體烘干，即得到高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體；

步驟B，制備甲氧基接枝高嶺石：將5g高嶺石預(yù)插層前驅(qū)體與50mL的甲醇混合，然后在室溫下、攪拌速率為600轉(zhuǎn)/分鐘充分?jǐn)嚢?天(每天更換新鮮甲醇)，接著4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心3分鐘進(jìn)行固液分離，所得的固體即為甲氧基接枝高嶺石；

步驟C，選擇性負(fù)載5-氟尿嘧啶：將1g甲氧基接枝高嶺石與50mL濃度為10mg/L的5-氟尿嘧啶的甲醇溶液混合，然后于溫室下、攪拌速率為600轉(zhuǎn)/分鐘充分?jǐn)嚢?天，接著4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速離心3分鐘進(jìn)行固液分離，再用1mL乙醇對固液分離后的固體產(chǎn)物進(jìn)行洗滌，將洗滌后的固體產(chǎn)物置于溫度80℃下烘干至恒重，即得到5-氟尿嘧啶/甲氧基接枝高嶺石復(fù)合物。

盡管這里參照本發(fā)明的解釋性實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了描述，上述實(shí)施例僅為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，應(yīng)該理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出很多其他的修改和實(shí)施方式，這些修改和實(shí)施方式將落在本申請公開的原則范圍和精神之內(nèi)。