專利名稱：一種替吉奧膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替吉奧膠囊的制備方法。
背景技術(shù)：
替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5_氟尿嘧啶(5_FU)的前體藥物，對多數(shù)實體瘤有抑制作用。在體內(nèi)能干擾阻斷DNA、RHA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生其抗癌作用。通過醫(yī)學基礎(chǔ)研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數(shù)較高，對免疫抑制作用及對有關(guān)免疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續(xù)用的安全藥物。本品口服后經(jīng)胃腸道吸收，I 3小時血中濃度達最高峰。持續(xù)時間長于靜脈給藥，故能發(fā)揮其較好的治療效果。主要用于胃癌、膽道癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及頭頸部癌。此外，對防止手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有一定療效。替加氟最主要的不良反應(yīng)是消化道癥狀、骨髓抑制和神經(jīng)毒性反應(yīng)等。本品為氟尿嘧啶衍生物，在體外無抗腫瘤作用，在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹱饔?。其作用與氟尿嘧啶相同，化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍。吉美嘧啶(C DHP)和奧替拉西鉀(0X0)分別單獨使用沒有明顯的抗癌活性，他們與替加氟聯(lián)合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為提高FT的抗癌療效，當FT口服進入體內(nèi)后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉(zhuǎn)變成5-FU，之后除10 %左右進入腸道并在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORTC)催化下產(chǎn)生磷酸化外，其余90%左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DB))的催化下，循5-FU的途徑轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個活性產(chǎn)物發(fā)揮抗癌作用。所以，DH)是5-FU降解的主要限速酶，其血漿
5-FU水平的保持取決于DH)活性。⑶HP是DPD的可逆性抑制劑。經(jīng)比較，⑶HP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。實驗證明，當⑶HP: FT以0.4: I(M)配合時，既能使腫瘤組織內(nèi)5-FU有效水平保持12小時以上，又不會使腸道的毒副反應(yīng)增加。奧替拉西鉀的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過程中，有10%左右的5-FU進入腸道組織，在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一過程被認為是產(chǎn)生腸道毒副作用的主要原因。0X0的另外一個顯著的特點是口服進入體內(nèi)后，絕大部分布于小腸粘膜細胞表面，只有極少部分進入血液循環(huán)、腫瘤組織及其他正常組織。因此，0X0主要在小腸組織內(nèi)抑制5-FU磷酸化的作用，不會在腫瘤組織內(nèi)影響5-FU的活性。當0X0: FT(M)為1:1時，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應(yīng)。替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中極微溶解，奧替拉西鉀在水中微溶，但臨床要求藥物快速溶出，迅速起效，這就要求制劑生產(chǎn)中采用合適的處方和工藝提高藥物溶出度。CN101574326A公開了一種含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑及其制備方法，其特征在于該膠囊制劑含有替加氟微丸、吉美斯他微丸和氧嗪酸鉀微丸。但制備微丸制齊 ，工藝較為復(fù)雜，大生產(chǎn)難度大，且三種小丸粒徑、密度均有差異，膠囊充填過程，裝量差異難以保證。另外，該發(fā)明雖然提高了替吉奧的穩(wěn)定性，但藥物的溶出度并沒有得到改善，為保證快速溶出，加入了大量的表面活性劑，最低用量達到IOmg/粒，對胃腸道刺激較大，同時米用微丸包衣技術(shù)，車間生產(chǎn)工藝復(fù)雜。CN102614183A公開了一種替吉奧的口服制劑，含有如下粒度的活性成分:替加氟(180 μ m、吉美卩密唳< 150 μ m、奧替拉西鉀< 150 μ m,進一步優(yōu)選的,所述替加氟的粒徑< 20 μ m，吉美嘧啶的粒徑< 3 μ m，奧替拉西鉀的粒徑< 3 μ m。盡管制劑中不含有表面活性齊U，但加入了崩解劑。由于崩解劑容易吸潮，而導(dǎo)致藥物的降解，同時微粉化技術(shù)，粉塵大，不利于勞動保護。CN102302499A公開了一種含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊制劑，該發(fā)明提高了替吉奧溶出度，為保證快速溶出，加入了表面活性劑，用量0.9 5mg/粒，具有胃腸道刺激作用。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人考慮到藥物溶解度差，要提高溶出度，需要控制藥物粒徑。常規(guī)的粉碎技術(shù)即便是將藥物粉碎至納米級別，但粉體的性質(zhì)決定了粉體會重新聚集，導(dǎo)致粒徑變大，同時在制劑加工過程中粉體被制成顆粒導(dǎo)致藥物溶出變慢，因此有必要制備一種不聚集的粉體，并且加工過程中仍保持粉體特性的制劑。發(fā)明人考慮，替加氟在甲醇中溶解；吉美嘧啶在氫氧化鈉溶液中易溶，稀鹽酸中溶解；奧替拉西鉀在氫氧化鈉溶液中溶解。如果將粉體采用納米結(jié)晶技術(shù)制備，將三種主藥分別溶解在溶劑中，然后將三種溶液迅速混合后，快速加入水不溶性輔料微晶纖維素并攪拌，同時緩慢降溫至4°C左右，最終制備得到附著在微晶纖維素上納米級藥物。裝入膠囊即可。發(fā)明人將替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在鹽酸溶液中，奧替拉西鉀溶解在氫氧化鈉溶液中，然后將三種溶液迅速混合后，快速加入微晶纖維素并攪拌，因為鹽酸溶液和氫氧化鈉溶液摩爾濃度相·同體積相同，由于酸堿中和作用，鹽酸和氫氧化鈉迅速中和，吉美嘧啶和奧替拉西鉀溶解度迅速降低而析出；由于甲醇和水互溶，甲醇迅速侵入到水中，導(dǎo)致替加氟析出?？紤]到替加氟在水中有一定溶解度，故降溫至4°c左右，將溶解的替加氟析出，由于混合溶液的pH仍為中性，不會對藥物造成降解，并且生成的氯化鈉溶解在水中，不會析出，這樣得到了附著在微晶纖維素上納米級藥物。本發(fā)明，制備的藥物粉體即為最終形式，避免了制劑加工過程中藥物的聚集。由于藥物粒徑小，故溶出迅速。發(fā)明人創(chuàng)造性的利用酸堿中和與納米結(jié)晶技術(shù)，制備了納米級的替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀，大大提高了藥物溶出。具體而言，本發(fā)明技術(shù)是通過如下方法實現(xiàn)的:一種替吉奧膠囊的制備方法，包括如下步驟:a.替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在鹽酸溶液中，奧替拉西鉀溶解在氫氧化鈉溶液中；b.將三種溶液迅速混合后，快速加入微晶纖維素，攪拌，緩慢降溫至4°C左右，得到附著在微晶纖維素上的納米級藥物；c.干燥含藥顆粒；d.干顆粒中加入潤滑劑，混合均勻，裝入膠囊。所述步驟a中，鹽酸與氫氧化鈉的摩爾濃度相同、體積相同。所述步驟a中，以體積比計，甲醇:鹽酸溶液跟氫氧化鈉溶液的和=1:0.5 4。
優(yōu)選地，所述的步驟a中，以體積比計，甲醇:鹽酸溶液跟氫氧化鈉溶液的和=1:1。所述步驟a中，以重量比計，替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀:微晶纖維素=1:1-5。所述步驟a中，以重量比計，替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀:微晶纖維素=1:2。所述步驟d中，潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:(I)制備過程無粉塵，無需氣流粉碎等復(fù)雜的粉碎過程，有利于勞動保護；(2)藥物溶出迅速，5min可完全溶出；(3)不添加表面活性劑和崩解劑。
具體實施例方式不應(yīng)理解為權(quán)利要求書的范圍被限制在以下實施例。實施例1
替加氟20g
甲醇600ml
吉美嘧啶5.8g
0.lmol/L 鹽酸溶液L50ml
奧替拉西鉀19.6g 0.lmol/L氫氧化鈉溶液150ml
微晶纖維素IOOg
硬脂酸鎂Ig制備工藝:( I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在鹽酸溶液中，奧替拉西鉀溶解在氫氧化鈉溶液中；(2)將三種溶液迅速混合后，快速加入微晶纖維素，攪拌，得到附著在微晶纖維素上的納米級藥物；(3) 60°C干燥含藥顆粒，20目篩整粒；(4)干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，裝入膠囊。實施例2
替加氟20g
甲醇200ml
吉美嘧啶5.8g
0.lmol/L 鹽酸溶液400ml
奧替拉西鉀19.6g0.lmol/L氫氧化鈉溶液400ml 微晶纖維素45.4g
微粉硅膠Ig制備工藝:( I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在鹽酸溶液中，奧替拉西鉀溶解在氫氧化鈉溶液中；(2)將三種溶液迅速混合后，快速加入微晶纖維素，攪拌，得到附著在微晶纖維素上的納米級藥物；(3) 60°C干燥含藥顆粒，20目篩整粒；(4)干顆粒中加入微粉硅膠，混合均勻，裝入膠囊。實施例3
替加氟20g
甲醇400ml
吉美嘧啶5.8g
0.lmol/L 鹽酸溶液200ml
奧替拉西鉀19.6g
0.lmol/L氫氧化鈉溶液200ml 微晶纖維素227g
硬脂酸鎂Ig制備工藝:( I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在鹽酸溶液中，奧替拉西鉀溶解在氫氧化鈉溶液中；(2)將三種溶液迅速混合后，快速加入微晶纖維素，攪拌，得到附著在微晶纖維素上的納米級藥物；(3) 60°C干燥含藥顆粒，20目篩整粒；(4)干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，裝入膠囊。實施例4替加氟20g
甲醇4Wtoi
吉美嘧啶5.8g
0.lmol/L 鹽酸溶液200ml
奧替拉西鉀19.6g
0.lmol/L氫氧化鈉溶液200ml 微晶纖維素90.Sg
滑石粉Ig制備工藝:( I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在鹽酸溶液中，奧替拉西鉀溶解在氫氧化
鈉溶液中；(2)將三種溶液迅速混合后，快速加入微晶纖維素，攪拌，得到附著在微晶纖維素
上的納米級藥物；(3) 60°C干燥含藥顆粒，20目篩 整粒；(4)干顆粒中加入滑石粉，混合均勻，裝入膠囊。實施例5
替加氟20g
甲醇400ml
吉美嘧啶5.8g
0.lmol/L 鹽酸溶液200ml
奧替拉西鉀19.6g
0.lmol/L氫氧化鈉溶液200ml 微晶纖維素200g
硬脂酸鎂0.7g
滑石粉0.3g制備工藝: (I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在鹽酸溶液中，奧替拉西鉀溶解在氫氧化
鈉溶液中；(2)將三種溶液迅速混合后，快速加入微晶纖維素，攪拌，得到附著在微晶纖維素
上的納米級藥物；(3) 60°C干燥含藥顆粒，20目篩整粒；(4)干顆粒中加入硬脂酸鎂和滑石粉，混合均勻，裝入膠囊。實施例6替加氟20g
甲醇400ml
吉美嘧啶5.8g
0.lmol/L鹽酸溶液55ml
奧替拉兩鉀19.6g
0.lmol/L氫氧化鈉溶液80ml
微晶纖維素200g
微粉硅膠0.2g
硬脂酸鎂0.4g
滑石粉0.4g制備工藝:( I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在鹽酸溶液中，奧替拉西鉀溶解在氫氧化鈉溶液中；(2)將三種溶液迅速混合后，快速加入微晶纖維素，攪拌，得到附著在微晶纖維素上的納米級藥物； (3) 60°C干燥含藥顆粒，20目篩整粒；(4)干顆粒中加入微粉硅膠、硬脂酸鎂和滑石粉，混合均勻，裝入膠囊。實施例7
替加氟^Ug
甲醇200ml
吉美嘧唆5.8g
0.lmol/L 鹽酸溶液450ml
奧替拉兩鉀19.6g
0.lmol/L氫氧化鈉溶液450ml
微晶纖維素200g
硬脂酸鎂0.6g
微粉硅膠0.4g制備工藝:( I)替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在鹽酸溶液中，奧替拉西鉀溶解在氫氧化鈉溶液中；(2)將三種溶液迅速混合后，快速加入微晶纖維素，攪拌，得到附著在微晶纖維素上的納米級藥物；
(3) 60°C干燥含藥顆粒，20目篩整粒；(4)干顆粒中加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，裝入膠囊。對比實施例1
替加氟20g
吉美嘧啶5.8g
奧替拉西鉀19.6g
微晶纖維素200g
硬脂酸鎂Ig
制備工藝:替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀分別氣流粉碎，D90〈ym，然后與微晶纖維素混合均勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻，裝入膠囊。對比實施例2
替加氟20g
吉美嘧啶5.Sg
奧替拉西鉀19.6g
微晶纖維素200g
5%SDS水溶液適量
硬脂酸鎂Ig制備工藝:替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀分別氣流粉碎，D90〈ym，然后與微晶纖維素混合均勻，加入5%SDS (十二烷基硫酸鈉)水溶液適量，制粒，60°C干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，裝入膠囊。對比實施例3
替加氟20g
吉美嘧啶5.8g
奧替拉兩鉀19.6g
微晶纖維素200g
交聯(lián)聚維酮IOg
5%SDS水溶液適量
硬脂酸鎂Ig制備工藝:
替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀分別氣流粉碎，D90〈ym，然后與微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮混合均勻，加入5%SDS水溶液適量，制粒，60°C干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，裝入膠囊。驗證實施例采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC第一法)，以水溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘，溫度為37±0.5°C依法操作，在5分鐘、15分鐘時，吸取溶液10ml，將溶液用0.22 μ m的濾膜過濾，采用高效液相色譜法測定替吉奧膠囊的溶出度，溶出結(jié)果見下表。表溶出度測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種替吉奧膠囊的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟: a.替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在鹽酸溶液中，奧替拉西鉀溶解在氫氧化鈉溶液中； b.將三種溶液迅速混合后，快速加入微晶纖維素，攪拌，緩慢降溫至4°C左右，得到附著在微晶纖維素上的納米級藥物； c.干燥含藥顆粒； d.干顆粒中加入潤滑劑，混合均勻，裝入膠囊。
2.如權(quán)利要求1所述的替吉奧膠囊制備方法，其特征在于，所述步驟a中，鹽酸與氫氧化鈉溶液的摩爾濃度相同、體積相同。
3.如權(quán)利要求1所述的替吉奧膠囊制備方法，其特征在于，所述步驟a中，以體積比計，甲醇:鹽酸溶液跟氫氧化鈉溶液的和=1:0.5 4。
4.如權(quán)利要求1所述的替吉奧膠囊制備方法，其特征在于，所述步驟a中，以體積比計，甲醇:鹽酸溶液跟氫氧化鈉溶液的和=1 :1。
5.如權(quán)利要求1所述的替吉奧膠囊制備方法，其特征在于，所述步驟a中，以重量比計，替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀:微晶纖維素=1: 1-5。
6.如權(quán)利要求1所述的替吉奧膠囊制備方法，其特征在于，所述步驟a中，以重量比計，替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀:微晶纖維素=1:2。
7.如權(quán)利要求1所述的替吉奧膠囊制備方法，其特征在于，所述步驟d中，潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
全文摘要
一種替吉奧膠囊的制備方法，發(fā)明人將替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在鹽酸溶液中，奧替拉西鉀溶解在氫氧化鈉溶液中，然后將三種溶液迅速混合后，快速加入微晶纖維素并攪拌，同時緩慢降溫至4℃左右，得到附著在微晶纖維素上的納米級藥物；干燥含藥顆粒；干顆粒中加入潤滑劑，混合均勻，裝入膠囊。發(fā)明人創(chuàng)造性的利用酸堿中和與納米結(jié)晶技術(shù)，制備了納米級的替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀，大大提高了藥物溶出度。
文檔編號A61K31/513GK103211820SQ20131014600
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月25日
發(fā)明者趙志全, 郝貴周, 劉阿利, 吳善霞, 陳美麗 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司