本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依維莫司軟膠囊的制備方法。

依維莫司(Everolimus)，化學(xué)名：40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，分子式: C53H83NO14，分子量：958.2244。是用于治療腫瘤、免疫抑制劑的三類新藥，目前正在進(jìn)行臨床前研究。

背景技術(shù)：

依維莫司臨床上主要用來預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。其作用機(jī)制主要包括免疫抑制作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、血管保護(hù)作用。常與環(huán)孢素等其他免疫抑制劑聯(lián)合使用以降低毒性。

與西羅莫司相比，依維莫司的藥物代謝動力學(xué)更加優(yōu)越。

依維莫司由瑞士諾華公司（Novartis）最先研制開發(fā)，有片劑和分散片等劑型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占領(lǐng)歐洲市場。

依維莫司(Everolimus)是一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，結(jié)構(gòu)上屬于雷帕霉素(rapamycin)的衍生物，故又稱為40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，功能上其屬于mTOR激酶抑制劑，作用機(jī)制主要是與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合形成抑制復(fù)合物，從而抑制mTOR激酶的活性，降低mTOR的下游效應(yīng)物S6核糖體蛋白激酶(S6K1)和真核延伸因子4E結(jié)合蛋白(4E-BP)的活性，干擾癌細(xì)胞的生長、分化和代謝，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。研究顯示，依維莫司具有免疫抑制作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、血管保護(hù)作用等。目前，臨床上依維莫司主要用來預(yù)防有輕中度免疫排斥風(fēng)險的腎臟移植患者出現(xiàn)的腎臟移植的排異反應(yīng)，以及用于舒尼替尼或索拉非尼治療無效的晚期腎癌患者。此外，依維莫司在美國也獲批共計6個適應(yīng)癥（晚期乳腺癌、內(nèi)分泌腫瘤、腎細(xì)胞癌、腎血管肌脂肪瘤和結(jié)節(jié)性硬化癥）。

此外，除了腎細(xì)胞癌，依維莫司也正在進(jìn)行對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤、其他癌癥以及結(jié)節(jié)性硬化癥的研究，可作為單一制劑或者與現(xiàn)有的癌癥治療方法合用。 作為研究藥物，依維莫司的安全性和有效性還沒有在腫瘤領(lǐng)域完全建立起來，現(xiàn)在正處于嚴(yán)格控制和監(jiān)測進(jìn)行的臨床試驗(yàn)階段。這些試驗(yàn)的設(shè)計是為了更好地理解該化合物的潛在效益以及相應(yīng)的風(fēng)險。由于臨床試驗(yàn)的不確定性，現(xiàn)在還不能確保依維莫司可以作為腫瘤適應(yīng)癥的藥品在全球范圍商業(yè)出售。

【專利及市場分析】依維莫司化合物及其制劑專利于2016年過期，國內(nèi)申報家數(shù)較少，原料藥存在合成技術(shù)壁壘。依維莫司已批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌、內(nèi)分泌腫瘤、腎細(xì)胞癌、腎血管肌脂肪瘤和結(jié)節(jié)性硬化癥等。后續(xù)還在繼續(xù)開發(fā)其他適應(yīng)癥，應(yīng)用前景非常廣泛。2010年該藥的銷售額為297.1百萬美元，2011年銷售額為492.4百萬美元。銷售額增長較快，預(yù)測前景較好。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是：提供一種穩(wěn)定性好的依維莫司軟膠囊的制備方法，主要是通過加入穩(wěn)定性組分來實(shí)現(xiàn)上述目的。

技術(shù)方案是：

一種依維莫司軟膠囊的制備方法，包括如下步驟：

第1步，制作囊體：按重量份計，以明膠15～25份、硬酯酸3～6份、大豆蛋白2～3份、甘油10～25份和純水10～15份為囊體原料，將甘油和純水注入溶膠罐內(nèi)，加熱攪拌，再加入明膠、硬酯酸和大豆蛋白，繼續(xù)攪拌均勻后真空脫泡，制作得到囊體；

第2步：配制內(nèi)容物：按重量份計，將大豆油30～90份、不飽和脂肪酸4～9份、依維莫司1～5份及甘油5～20份進(jìn)行混合，過膠體磨，得到混合均勻的內(nèi)容物；

第3步：將第2步得到的內(nèi)容物及第1步得到囊體經(jīng)過壓丸、定型、洗丸、干燥、揀丸和分裝步驟，制備得到依維莫司軟膠囊。

所述的第1步中，攪拌加熱的溫度是60～70℃。

所述的第2步中，不飽和脂肪酸選自二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、魚油、亞麻籽油、琉璃苣油、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、共軛亞油酸或者鋸葉棕提取物。

所述的第2步中，混合時的溫度50～70℃，混合時間20～40min，過膠體磨的次數(shù)是1～3次。

本發(fā)明制備得到的依維莫司軟膠囊具有穩(wěn)定性好，性狀穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的軟膠囊的內(nèi)容物，除了上述的成分之外，根據(jù)實(shí)際的應(yīng)用需要，還可以包含其它的添加物組分，所述的添加物組分可以包含一種或多種適合食物的其他組分。這些包括抗氧化劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、香精、pH調(diào)節(jié)劑等。添加物組分在與組合物混合后的混合物所占的重量百分比范圍可以為最大89wt%，例如10～89wt%，更優(yōu)選是20～75wt%。

抗氧化劑的可以采用生育酚類如α-生育酚、α-生育酚棕櫚酸酯、α-生育酚乙酸酯，叔丁基羥基甲苯，叔丁基羥基茴香醚，抗壞血酸、其鹽和酯，例如抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、抗壞血酰磷酸酯、抗壞血酸的脂肪酸酯如抗壞血酰硬脂酸酯和抗壞血酰棕櫚酸酯以及乙氧基喹。

乳化劑的實(shí)例尤其是親油性分散劑，例如是抗壞血酸的脂肪酸酯如抗壞血酰棕櫚酸酯，聚甘油脂肪酸酯如聚甘油-3-聚蓖麻醇酸酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，尤其是脫水山梨醇C10～C28脂肪酸酯。

作為pH調(diào)節(jié)劑，可被包括在本發(fā)明的制劑組合物中以提高或降低本發(fā)明的制劑組合物的pH。所述制劑組合物的pH可被降低或提高，用于感官覺察的作用，或者用于改善理化特性，例如增加溶解的化合物的溶解度。pH調(diào)節(jié)劑可以是指酸化劑或堿化劑。例如，乳酸、檸檬酸、蘋果酸、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鎂。

防腐劑，可任選地包括在本發(fā)明的制劑組合物中的防腐劑的非限定性實(shí)例包括：醋酸、檸檬酸、苯甲酸、山梨酸、二氧化硫、苯甲酸鉀、山梨酸鉀。

作為香精，優(yōu)選使用1種或2種以上天然香精、合成香精等油脂香精和粉末香精，但并無特別限定。例如，冬青油、肉桂油、薄荷醇油、綠薄荷油、酸橙油、薰衣草油、草莓油、香蘭酮。

作為甜味劑，優(yōu)選常用甜味劑，例如從麥芽糖醇、蔗糖、葡萄糖、葡聚糖選出的至少1種。

實(shí)施例1

依維莫司軟膠囊的制備方法，步驟：

第1步，制作囊體：按重量份計，以明膠15份、硬酯酸3份、大豆蛋白2份、甘油10份和純水10份為囊體原料，將甘油和純水注入溶膠罐內(nèi)，60℃加熱攪拌，再加入明膠、硬酯酸和大豆蛋白，繼續(xù)攪拌均勻后真空脫泡，制作得到囊體；

第2步：配制內(nèi)容物：按重量份計，將大豆油85份、γ-亞麻酸4份、依維莫司1份、及甘油20份在50℃下進(jìn)行混合，混合時間20min，過膠體磨3次，得到混合均勻的內(nèi)容物；

第3步：將第2步得到的內(nèi)容物及第1步得到囊體經(jīng)過壓丸、定型、洗丸、干燥、揀丸和分裝步驟，制備得到依維莫司軟膠囊。

實(shí)施例2

依維莫司軟膠囊的制備方法，步驟：

第1步，制作囊體：按重量份計，以明膠25份、硬酯酸6份、大豆蛋白3份、甘油25份和純水15份為囊體原料，將甘油和純水注入溶膠罐內(nèi)，70℃加熱攪拌，再加入明膠、硬酯酸和大豆蛋白，繼續(xù)攪拌均勻后真空脫泡，制作得到囊體；

第2步：配制內(nèi)容物：按重量份計，將大豆油85份、γ-亞麻酸4份、依維莫司1份、及甘油20份在50℃下進(jìn)行混合，混合時間20min，過膠體磨3次，得到混合均勻的內(nèi)容物；

第3步：將第2步得到的內(nèi)容物及第1步得到囊體經(jīng)過壓丸、定型、洗丸、干燥、揀丸和分裝步驟，制備得到依維莫司軟膠囊。

實(shí)施例3

依維莫司軟膠囊的制備方法，步驟：

第1步，制作囊體：按重量份計，以明膠20份、硬酯酸5份、大豆蛋白3份、甘油20份和純水12份為囊體原料，將甘油和純水注入溶膠罐內(nèi)，65℃加熱攪拌，再加入明膠、硬酯酸和大豆蛋白，繼續(xù)攪拌均勻后真空脫泡，制作得到囊體；

第2步：配制內(nèi)容物：按重量份計，將大豆油90份、γ-亞麻酸4份、依維莫司1份、及甘油15份在50℃下進(jìn)行混合，混合時間20min，過膠體磨3次，得到混合均勻的內(nèi)容物；

第3步：將第2步得到的內(nèi)容物及第1步得到囊體經(jīng)過壓丸、定型、洗丸、干燥、揀丸和分裝步驟，制備得到依維莫司軟膠囊。

實(shí)施例4

依維莫司軟膠囊的制備方法，步驟：

第1步，制作囊體：按重量份計，以明膠20份、硬酯酸5份、大豆蛋白3份、甘油20份和純水12份為囊體原料，將甘油和純水注入溶膠罐內(nèi)，65℃加熱攪拌，再加入明膠、硬酯酸和大豆蛋白，繼續(xù)攪拌均勻后真空脫泡，制作得到囊體；

第2步：配制內(nèi)容物：按重量份計，將大豆油90份、γ-亞麻酸4份、依維莫司1份、及甘油15份在50℃下進(jìn)行混合，混合時間20min，過膠體磨3次，得到混合均勻的內(nèi)容物；

第3步：將第2步得到的內(nèi)容物及第1步得到囊體經(jīng)過壓丸、定型、洗丸、干燥、揀丸和分裝步驟，制備得到依維莫司軟膠囊。