依維莫司中間體及其乙基化雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種依維莫司中間體及其乙基化雜質(zhì)的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依維莫司（Everolimus，結(jié)構(gòu)如下）由Novartis (諾華）開發(fā)并上市。目前上市5 個商品名，分別為 Af initor、Af initor Disperz、Zortress、Certican 和 Votubia。由于同 一適應(yīng)癥在不同的地區(qū)上市的商品名可能不同，故以下按照適應(yīng)癥的批準(zhǔn)或上市的時間順 序進(jìn)行描述。
[0003] 2004年4月Certican在德國上市用于預(yù)防心臟和腎移植排斥反應(yīng)，2005年陸續(xù) 在歐洲其他國家上市；2010年4月Zortress在美國獲得批準(zhǔn)并上市用于預(yù)防成人腎移植 排斥反應(yīng)；2007年3月Certican在日本上市用于心臟移植排斥反應(yīng)，2011年12月在日本 獲得批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)。
[0004] 2009年3月Af initor在美國上市用于二線治療晚期腎細(xì)胞癌，同年8月Afinitor 在歐共體上市用于二線治療晚期腎細(xì)胞癌，2010年4月Afinitor在日本上市用于治療腎細(xì) 胞癌。
[0005] 2010年10月Afinitor在美國上市用于治療帶有TSC的SEGA ;2011年9月Votubia 在歐盟獲得批準(zhǔn)用于治療帶有TSC的SEGA ;2012年8月在美國批準(zhǔn)Afinitor Disperz用 于治療帶有TSC的SEGA。
[0006] 2011年5月Afinitor獲得FDA批準(zhǔn)用于治療PNET ;2011年9月Votubia在歐洲 獲得批準(zhǔn)用于治療PNET ;2011年12月Afinitor在日本獲得批準(zhǔn)用于治療PNET。
[0007] 2012年7月Afinitor在美國獲得批準(zhǔn)用于聯(lián)合依西美坦治療前期使用來曲唑或 阿那曲唑治療失敗的絕經(jīng)婦女的ER+/HER2-乳腺癌；同年7月Af initor在歐共體獲得批準(zhǔn) 用于治療使用非留體類芳香化酶抑制劑治療之后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的、再結(jié)合依西美坦治療 無內(nèi)臟疾病功能征狀的絕經(jīng)婦女的晚期激素受體陽性、HER2/neu陰性晚期乳腺癌。
[0008]
【主權(quán)項】
1. 式（I-a)所示依維莫司中間體的制備方法，包括： 將雷帕霉素、甲胺、碳酸氫鈉和2-(叔丁基二苯基硅基）氧乙基三氟甲磺酸酯在二氯甲 烷中反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)處理濃縮后，直接得到式（I-a)所示的中間體，
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依維莫司中間體的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度 為20-35 °C，優(yōu)選室溫。
3. 式（II)所示依維莫司的制備方法，包括將中間體（I-a)與氟化氫吡啶溶液在有機溶 劑中反應(yīng)制得，
4. 式（I)所示依維莫司乙基化雜質(zhì)
5. 制備根據(jù)權(quán)利要求4所述的依維莫司乙基化雜質(zhì)的方法，包括，由式（II)所示依維 莫司經(jīng)取代后得到目標(biāo)產(chǎn)物
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備根據(jù)權(quán)利要求4所述的依維莫司乙基化雜質(zhì)的方法，具 體包括如下步驟： 將化合物（II)、酸、無水乙醇加入反應(yīng)瓶中，控溫反應(yīng)，監(jiān)測反應(yīng)完畢，加水，萃取，洗 滌，干燥，制備純化得式（I )化合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備根據(jù)權(quán)利要求4所述的依維莫司乙基化雜質(zhì)的方法，其 特征在于，所述酸選自無機酸或有機酸，優(yōu)選的，所述無機酸選自鹽酸、氫溴酸或硫酸，所述 有機酸選自三氟乙酸或?qū)妆交撬?，最?yōu)選對甲苯磺酸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備根據(jù)權(quán)利要求4所述的依維莫司乙基化雜質(zhì)的方法，其 特征在于，所述反應(yīng)控溫為20-30°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了依維莫司中間體及其乙基化雜質(zhì)的制備方法。具體地，本發(fā)明涉及一種免疫抑制劑依維莫司中間體及其乙基化雜質(zhì)的合成方法，其合成通過將依維莫司經(jīng)取代得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明的中間體制備工藝簡單、收率高，無須經(jīng)過柱層析，適合工業(yè)化應(yīng)用，本發(fā)明首次提供了乙基化雜質(zhì)高效的工業(yè)合成方法。
【IPC分類】C07D498-18, C07F7-18
【公開號】CN104530112
【申請?zhí)枴緾N201410812150
【發(fā)明人】仇偉強, 徐士偉, 劉學(xué)良, 龔維偉, 周炳城, 喬智濤, 王珍珍, 孫波, 郭斌斌, 葛旭, 危軍
【申請人】連云港恒運醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月23日