本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥組合物，尤其涉及一種具有緩釋性效果的醫(yī)藥組合物；本發(fā)明還涉及一種前述醫(yī)藥組合物的制備方法，尤其涉及一種無需針對氧化烯聚合物進行造?；蛘；幚砑纯色@得具有緩釋性效果的醫(yī)藥組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：口服持續(xù)釋放劑型的藥物釋放常會受胃腸道食物的影響，使得制劑形態(tài)難以維持、釋出速率不穩(wěn)定，且常因制劑滯留消化道能力不佳，導(dǎo)致藥物控釋效果多集中于消化道上部(胃及小腸)的缺點，縮短藥物吸收時間。中國臺灣發(fā)明專利公告第393320號公開了一種口服用水膠體徐放性(緩釋性)醫(yī)藥錠劑，其是以聚乙烯氧化物(polyethyleneoxide，PEO)作為該高分子物質(zhì)水膠體形成基質(zhì)，再搭配適當(dāng)親水基質(zhì)[例如聚乙二醇(Polyethyleneglycol，PEG)]時，錠劑滯留于消化管上部的胃及小腸時幾乎具有完全凝膠化能力，由于PEO凝膠化后膠體可塑性佳，且制劑表面侵蝕速率適中、不易受食物影響、能維持穩(wěn)定的藥物釋出，因此當(dāng)制劑向消化管下部移行時，仍能于結(jié)腸持續(xù)放出藥物。在該案的制備方法中，多將藥物、親水性基質(zhì)及水膠體形成基質(zhì)等組份直接混合后進行打錠(直接壓錠法)，或?qū)⑦@些組份直接混合進行干式/濕式造粒后再打錠；在部分實施例中，甚至將活性成分連同部分親水性基質(zhì)及水膠體形成基質(zhì)先溶于醇系溶劑或其與水的混合溶液后，進行噴霧干燥形成噴干品，最后將該噴干品與剩余的親水性基質(zhì)及水膠體形成基質(zhì)混合打錠。前述所使用的直接壓錠法和干式/濕式造粒法存在混合、造粒后粉體流動性差而不適合壓錠的問題，且在制備活性成分含量低的醫(yī)藥組合物時，更會有明顯的藥物分布均勻性不佳的缺點；而先制得噴干品再混合壓錠的工藝步驟又過于繁雜耗時。中國臺灣發(fā)明專利公告第I307632號進一步針對中國臺灣發(fā)明專利公告第393320號所提出的口服用水膠體徐放性(緩釋性)醫(yī)藥錠劑及其工藝進行改良，發(fā)明第I307632號同樣以PEO作為水膠體形成基質(zhì)，為了改善中國臺灣發(fā)明專利第393320號中顆粒大小不一、藥物分布均一度不佳及混合造粒后粉體流動性差的問題， 其將藥物與親水性基質(zhì)溶于水中，形成含藥/親水性基質(zhì)的懸浮液，接著將該含藥懸浮液對PEO進行噴霧干燥的整粒處理，此時的親水性基質(zhì)作為整粒劑。然而，雖然發(fā)明第I307632號的噴霧整粒處理，改善了藥物分布均勻度不佳及造粒過后PEO粉體流動性差的缺點，但是，由于PEO本身物化性質(zhì)的關(guān)系，其造粒/整粒條件難以掌控，研發(fā)過程需經(jīng)大量嘗試方能找到適合的造粒/整粒條件設(shè)定，此亦代表著當(dāng)處于工業(yè)量產(chǎn)階段時，針對PEO的造粒/整粒，其工藝勢必需要較精細(xì)的調(diào)控。前述缺點從第I307632號發(fā)明的噴霧整粒工藝需調(diào)控眾多因子可觀察出：含藥懸浮液的量、噴霧溫度/時間、干燥溫度/時間、振動頻率等不僅工藝煩雜，加上其所使用的噴霧整粒裝置(如：流動層造粒機)設(shè)備成本高，所需空間大，PEO的高黏度亦導(dǎo)致工藝后設(shè)備清潔更是不易，整體而言仍不利于工業(yè)大量制備。歐洲發(fā)明專利第1205190號(EP1205190)公開了以PEO作為緩釋基質(zhì)的制劑于光照下保存后，由PEO制成的基質(zhì)溶解加快，造成藥物從基質(zhì)中釋出的速率亦隨之變快，進而影響藥物釋放特性。另外，目前已知聚氧化乙烯(PEO)由于分鏈上存在大量的醚鍵，因此很容易受到氧的攻擊而發(fā)生降解，而某些重金屬離子、氧化劑和紫外線都會加速其氧化降解的進程。由此可知，以PEO作為緩釋基質(zhì)的醫(yī)藥組合物，雖然能達(dá)到不錯的控制釋放效果，但由于PEO價格昂貴，且其易氧化和不安定的物理特性，為制劑穩(wěn)定性及保存增添不少變數(shù)。技術(shù)實現(xiàn)要素：鑒于現(xiàn)有技術(shù)混合造粒后粉體流動性差、顆粒大小不一、藥物分布均勻性不佳、制備過程繁雜耗時以及制備工藝后設(shè)備清潔不易的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種緩釋性醫(yī)藥組合物的制備方法，其通過將藥物與纖維素衍生物以低烷基醇溶劑進行造粒，進而氧化烯聚合物無需歷經(jīng)造?；蛘?，即可達(dá)到較佳均一度的效果。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種緩釋性醫(yī)藥組合物的制備方法，將活性成分與濃度不小于80％(w/v)的低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物進行混合造粒，以獲得顆粒性粉體；將顆粒性粉體進行干燥，移除低烷基醇類溶劑；將已干燥的顆粒性粉體與氧化烯聚合物(polyalkyleneoxide)進行混合，形成均勻的混合物；將潤滑劑加入混合物并進行壓縮制錠，獲得緩釋性醫(yī)藥組合物。較佳的，所述的該活性成分包含良性前列腺肥大(benignprostatichyperplasia，BPH)治療劑、泌尿道疾病治療劑、抗高血壓劑、精神疾病治療劑、消炎劑、解熱劑、鎮(zhèn)痛劑、代謝疾病治療劑、心血管疾病治療劑、免疫疾病治療劑、抗腫瘤劑、其他以徐放化(緩釋)為目的的藥物或其組合。較佳的，所述的該活性成份包括，但不限于他姆斯羅辛(Tamsulosin)、米拉貝隆(Mirabegron)、喹硫平(Quetiapine)或其醫(yī)藥學(xué)上所容許的鹽。較佳的，所述的將活性成分與濃度不小于80％(w/v)的低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物混合造粒的步驟中，是將活性成分先溶于濃度不小于80％(w/v)的低烷基醇類溶劑后，再與纖維素衍生物混合造粒。較佳的，所述的將活性成分與濃度不小于80％(w/v)的低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物混合造粒的步驟中，活性成分是先與纖維素衍生物混合后，再與濃度不小于80％(w/v)的低烷基醇類溶劑混合造粒。較佳的，所述的將潤滑劑加入混合物并進行壓縮制錠的步驟后還包括將已壓縮的錠劑涂覆膜衣。依據(jù)本發(fā)明，所述的“濃度不小于80％(w/v)的低烷基醇類溶劑”是指低烷基醇類溶劑的濃度是在80％(w/v)至100％(w/v)之間；較佳的，低烷基醇類溶劑的濃度是在90％(w/v)至99.5％(w/v)之間。此外，所述的低烷基醇類溶劑包括，但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或其組合。于本發(fā)明制備方法中，其中將活性成分與濃度不小于80％(w/v)的低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物混合造粒的步驟中，所使用低烷基醇類溶劑的量需依據(jù)欲造粒的粉體量去作適當(dāng)調(diào)整；較佳的，使用的低烷基醇類溶劑與欲造粒的粉體重量比約在1：100至100：1之間；更佳的，低烷基醇類溶劑與欲造粒的粉體重量比約在1：10至10：1之間；最佳的，低烷基醇類溶劑與欲造粒的粉體重量比約在1：5至5：1之間。較佳的，所述的該纖維素衍生物包括，但不限于羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose，HPC)、羥丙基甲基纖維素(hypromellose，HPMC)、甲基纖維素(methylcellulose，MC)、羥乙基纖維素(hydroxyethylcellulose，HEC)、乙基纖維素(ethylcellulose，EC)或其組合。較佳的，所述的該纖維素衍生物是黏度介于50mPa·s至100,000mPa·s的羥丙基 甲基纖維素，黏度測試條件為1％w/v、20℃。較佳的，所述的該氧化烯聚合物包括，但不限于聚氧化乙烯(polyethyleneoxide，PEO)、聚氧化丙烯(polypropyleneoxide，PPO)、氧化乙烯氧化丙烯共聚物(poly(propyleneoxide-ethyleneoxide))或其組合。較佳的，所述的該氧化烯聚合物是分子量介于500,000Da至7,000,000Da的聚氧化乙烯。較佳的，所述的將活性成分與濃度不小于80％(w/v)的低烷基醇類溶劑及纖維素衍生物混合造粒的步驟中，還可添加助溶劑。更佳的，所述的助溶劑包括，但不限于聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)、多庫酯鈉(docusatesodium)、十二烷基硫酸鈉(sodiumlaurylsulfate)、中鏈三酸甘油酯(mediumchaintriglyceride)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、木糖醇(xylitol)、D-果糖(D-fructose)、尿素(urea)、乙酰胺(acetylamine)、聚羥40氫化蓖麻油(polyoxyl40hydrogenatedcastoroil)、聚羥60氫化蓖麻油(polyoxyl60hydrogenatedcastoroil)、泊洛沙姆407(poloxamer407)、安息香酸(benzoicacid)、安息香酸鈉(sodiumbenzoate)、水楊酸(salicylicacid)、水楊酸鈉(sodiumsalicylate)或其組合。本發(fā)明提供一種如前述的制備方法所制得的緩釋性醫(yī)藥組合物。本發(fā)明更提供一種緩釋性醫(yī)藥組合物，其是由至少：活性成分；黏度介于50mPa·s至100,000mPa·s的纖維素衍生物，其是難溶于濃度不小于80％(w/v)的低烷基醇類溶劑；重量百分含量少于5％的濃度不小于80％(w/v)的低烷基醇類溶劑，其中低烷基醇類溶劑是用于與活性成份及纖維素醚衍生物混合造粒，以使造粒物形成不結(jié)塊的粉體；平均分子量500,000Da以上的氧化烯聚合物；以及，潤滑劑；所組成的組分均勻混合打錠而成。較佳的，所述的緩釋性醫(yī)藥組合物，其是以總重量(wt％)為基準(zhǔn)，其包括：0.01wt％至25wt％的活性成分、1wt％至50wt％且黏度介于50mPa·s至100,000mPa·s的纖維素衍生物、0wt％至5wt％且濃度不小于80％(w/v)的低烷基醇類溶劑、30wt％至95wt％且平均分子量500,000Da以上的氧化烯聚合物以及0.1wt％至5wt％的潤滑劑；其中纖維素醚衍生物是難溶于濃度不小于80％(v/v)的低烷基醇類溶劑；其中低烷基醇類溶劑是用于與活性成份及纖維素醚衍生物混合造粒，以使造粒物形成不結(jié)塊的粉體。更佳的，所述的緩釋性醫(yī)藥組合物中，其濃度不小于80％(w/v)的低烷基醇類溶劑的含量是在0wt％至2wt％之間；最佳的，其含量是在0wt％至1wt％之間。較佳的，所述的氧化烯聚合物是指未經(jīng)造?；蛘；幚淼难趸┚酆衔?。較佳的，所述的緩釋性醫(yī)藥組合物還包括含量為0wt％至10wt％的助溶劑。較佳的，所述的纖維素衍生物與氧化烯聚合物于醫(yī)藥組合物中的含量比例介于1：100至100：1之間；更佳的，其含量比例介于1：10至10：1之間；最佳的，其含量比例介于1：5至5：1之間。本發(fā)明相較于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點在于：現(xiàn)有技術(shù)將活性成分溶于醇類溶劑，若需和HPMC進行造粒步驟時，由于HPMC已知難溶于高濃度的醇類溶劑，因此大多會選擇使用噴霧造粒的方式進行造粒，而不會如本發(fā)明直接將含藥醇類溶液加入HPMC粉體進行混合造粒，本發(fā)明所述的制備方法可節(jié)省噴霧造粒所需的時間、空間及金錢成本。此外，本發(fā)明通過特定黏度范圍的纖維素衍生物，使所得的緩釋性醫(yī)藥組合物中具有較佳均一度的優(yōu)點。附圖說明圖1為本發(fā)明工藝方法所得的制備例A、B、E及F錠劑分別于0小時、3小時、6小時、8小時、10小時的溶出率。圖2為本發(fā)明工藝方法所得的制備例C及D錠劑分別于0小時、3小時、6小時、8小時、10小時的溶出率。圖3為本發(fā)明工藝方法所得的制備例A及C錠劑分別于0小時、3小時、6小時、8小時、10小時的溶出率。圖4為本發(fā)明的制備例A錠劑歷經(jīng)0個月或3個月后置放后于0小時至24小時的溶出率。圖5為本發(fā)明的制備例E錠劑歷經(jīng)0個月或3個月后置放后于0小時至24小時的溶出率。具體實施方式以下配合圖式及本發(fā)明的較佳實施例，進一步闡述本發(fā)明為達(dá)到預(yù)定發(fā)明目的所采取的技術(shù)手段。制備例1,000單位緩釋制劑的制備表1配方組成[單位:克(g)]如表1中的所示，將他姆斯羅辛鹽酸(TamsulosinHCl)及聚乙二醇(PEG6000)溶于適量的95％乙醇中，調(diào)制成含藥乙醇溶液。將該含藥乙醇溶液分別與黏度為50mPa·s、4,000mPa·s或100,000mPa·s的羥丙基甲基纖維素，依序為Hypromellose50(廠商：Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.，型號：Metolose60SHGrades60SH-50)、Hypromellose4000(廠商：TheDowChemicalCompany，型號：MethocelK4mPremiumHydroxypropylMethylcelluloseID34693)及Hypromellose100000(廠商：Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.，型號：Metolose90SHGrades90SH-100000SR)混合，并以造粒機造粒，制得顆粒性粉體。將前述顆粒性粉體于65℃烘箱中進行烘干，移除乙醇，隨后將干燥的顆粒性粉體通過適當(dāng)?shù)暮Y網(wǎng)。將PolyOXWSR303(廠商：TheDowChemicalCompany，型號：POLYOXWSR303-NFGrade)、硬脂酸鎂以及過篩完的干燥顆粒性粉體均勻混合形成最終混合物。再將最終混合物于打錠機中壓制成每錠為195mg或245mg的裸錠錠劑(半成品)。在較佳的實施例中，可視情況將獲得的裸錠錠劑進行膜衣涂覆。實施例1緩釋劑溶出速率測試將制備例A、B、C、D、E及F打錠后所獲得的錠劑于500毫升0.1N的氯化氫溶液中，以溶出試驗機USPApparatusII裝置以每分鐘轉(zhuǎn)速100rpm下測試各錠劑分別于0小時、3小時、6小時、8小時、10小時的溶出率，其結(jié)果如表2與圖1、圖2及圖3所示。表2緩釋劑溶出率時間(小時)制備例A制備例B制備例C制備例D制備例E制備例F00.00％0.00％0.00％0.00％0.00％0.00％330.97％39.27％36.70％27.86％26.13％35.44％659.72％66.08％63.77％48.27％47.24％58.27％875.35％79.53％78.68％58.27％60.81％70.93％1088.58％90.51％88.54％67.83％71.42％81.26％圖1顯示本發(fā)明制備例A及E在各組份比例相同的情況下，由于制備例A使用的Hypromellose50黏度小于制備例E所使用的Hypromellose100000，因此于相同時間下制備例A的溶出率大于制備例E的溶出率。同樣地，比對制備例B及F、制備例C及D(如圖2所示)的溶出速率，觀察到相同情形。由前述結(jié)果可知，若使用的纖維素衍生物黏度愈高者，其溶出速率則愈慢，即用戶可視溶出速率的需求選擇高黏度或低黏度的纖維素衍生物。另外，由圖1亦可知，在本發(fā)明制備例A的溶出速率小于制備例B，是因制備例A的PolyOXWSR303含量較制備例B高的緣故，即各組份含量相同的情況下，氧化烯聚合物含量愈高者，其溶出速率愈慢。然而，若再進一步觀察圖3的制備例C可發(fā)現(xiàn)，若將其單元錠劑錠總重和制備例A一樣固定為245mg，并使用不同比例的纖維素衍生物及聚乙烯氧化物，即將Hypromellose50含量提高且PolyOXWSR303含量降低，亦可使制備例C的溶出速率與制備例A趨近相同。由該結(jié)果可知，本發(fā)明的組合物，可通過提高纖維素衍生物比例來降低氧化烯聚合物的使用量，進而減少氧化烯聚合物所衍生的不安定因素及工藝不便性。實施例2粉體粒徑分布及流動性分析1.粒徑分布：將制備例A及制備例E于制備過程中獲得的最終混合物分別隨機取樣定量后，置于數(shù)字式搖篩機(廠牌：Endecotts，型號：OctagonDigita)，于頻率3600次/分、振幅模式5的條件下振動20分鐘，觀察制備例A及制備例E于不同篩目篩網(wǎng)的滯留情形。2.安息角：使用粉體特性測試儀(廠牌：TsutsuiScientific，型號：ABD-100)，將制備例A及制備例E定量的最終混合物分別以連續(xù)振動方式使粉體自然下落至測定用平臺，測量粉體于平臺形成圓錐狀堆積層的自由表面在靜平衡狀態(tài)下與水平面形成的最大角度。安息角較佳為40°以下，安息角愈小，摩擦力愈小，流動性愈佳。3.松裝密度：使用粉體特性測試儀，將制備例A及制備例E定量的最終混合物分別通過連續(xù)振動方式使粉體自然下落至內(nèi)容積100毫升(ml)的容器中，測量粉體自然充滿容器狀態(tài)后的密度。4.振實密度：使用粉體特性測試儀，將制備例A及制備例E定量的最終混合物分別盛裝至內(nèi)容積100ml的容器中，并以連續(xù)振動該容器以破壞粉體間的空隙后，測量粉體處于緊密填充狀態(tài)的密度。5.壓縮度：基于前述試驗獲得的粉體松裝密度及振實密度，利用式(I)計算壓縮度。壓縮度較佳為等于或小于20％，壓縮度愈小，粉體流動性愈佳。壓縮度(％)＝(振實密度-松裝密度)/振實密度×100式(I)表3流動性測試結(jié)果由表3結(jié)果顯示，本發(fā)明制備例A及制備例E約有80％的最終混合物的顆粒粒徑分布于75微米(μm)至425μm區(qū)間，其粒徑小于75μm的微粉含量皆≦20％，可知制備例A及制備例E于打錠過程中皆不易有附著或飛散的情形。此外，從表3可得知本發(fā)明制備例A及制備例E的最終混合物的安息角皆≦37°，壓縮度皆小于20％，可得知本發(fā)明制備例A及制備例E的最終混合物具良好的粉體流動性。另外，從表3亦可觀察到，雖制備例A及制備例E所使用的纖維素衍生物黏度不同，其最終混合物的粉體流動性卻未因此而隨之下降，其原因在于本發(fā)明工藝是利用高濃度醇溶劑與纖維素衍生物進行造粒，由于該纖維素衍生物難溶于高濃度醇溶劑，于造粒過程便不會產(chǎn)生用水造粒所產(chǎn)生的黏稠的團塊，反而形成蓬松的粉體，因此即便使用高黏度纖維素衍生物仍能維持其極佳流動性。實施例3均一度試驗將制備例A及制備例E于制備過程中獲得的最終混合物進行隨機取樣，分別取得245mg等重樣品進行藥物(活性成分)含量分析，用以了解本發(fā)明工藝中，工藝中間體及半成品的藥物分布均一度。以單元錠劑應(yīng)有藥物含量為基準(zhǔn)，這些樣品分析結(jié)果如表4所示。表4各樣品及其裸錠的均一度結(jié)果表4顯示，隨機取樣的制備例A及制備例E最終混合物(中間體)及裸錠(半成品)，其藥物分布均一度皆顯著地優(yōu)于USP標(biāo)準(zhǔn)的85％至115％，RSD≦6％；可推知本發(fā)明所使用的工藝，即便未對高黏度、流動性不佳氧化烯聚合物進行整?；蛟炝＃嗄苁顾幬锞鶆蚍植?，并可解決現(xiàn)有技術(shù)“粉體流動性差、不適合壓錠”或“藥物分布均勻度不佳”的問題。實施例4安定性試驗1.活性成份安定性試驗將制備例A、制備例E分別打錠后所獲得的錠劑分別置于溫度為40±2℃，濕度為75±5％的恒濕恒溫箱中歷經(jīng)0個月、1個月、2個月、3個月，并測定錠劑中藥物(活性成分)含量，以試驗本發(fā)明所得的劑型于條件環(huán)境下藥物的降解程度，其結(jié)果如表5所示。表5安定性試驗結(jié)果如表5結(jié)果顯示，本發(fā)明制備例A、制備例E經(jīng)打錠后所獲得的錠劑于高溫、高濕度的環(huán)境下分別放置1個月至3個月后，活性成分并無顯著的降解，其有效成分含量仍于標(biāo)準(zhǔn)95％至105％范圍內(nèi)，可推知本發(fā)明所述的劑型具高度穩(wěn)定、安定性。2.溶出安定性試驗將制備例A、制備例E分別打錠后所獲得的錠劑置于溫度為40±2℃，濕度為75±5％的恒濕恒溫箱中歷經(jīng)0個月或3個月后，使這些錠劑于500毫升0.1N的氯化氫溶液中，以溶出試驗機USPApparatusII裝置以每分鐘轉(zhuǎn)速100rpm下測試各錠劑分別于0小時、1小時、2小時、3小時、6小時、8小時、10小時、16小時、20小時、24小時的溶出率，其結(jié)果如表6與圖4及圖5所示。表6溶出試驗結(jié)果由表6所列出制備例A、制備例E的錠劑于各個時間點的溶出率可知，本發(fā)明制備例A及制備例E的錠劑可持續(xù)釋放達(dá)16小時至24小時。通過圖4及圖5更可清楚觀察到，即便制備例A、制備例E的錠劑歷經(jīng)長達(dá)3個月高溫、高濕度的環(huán)境后，其溶出速率和未經(jīng)處理的錠劑并無明顯差異，仍能有效維持原有的釋放效果，可見本發(fā)明劑型具高度穩(wěn)定、安定性。以上所述僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明做任何形式上的限制，雖然本發(fā)明已以較佳實施例公開如上，然而并非用以限定本發(fā)明，任何本領(lǐng)域的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述公開了的技術(shù)內(nèi)容作出些許更動或修飾為等同變化的等效實施例，但凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3