本發(fā)明藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種含有甲鈷胺的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：隨著社會的發(fā)展，我國人民的生活水平不斷提高，糖尿病的發(fā)病率正在逐步上升。周圍神經(jīng)病變是糖尿病的最常見的嚴重并發(fā)癥之一，發(fā)病率可達到80％左右。糖尿病周圍神經(jīng)性病變會使患者產(chǎn)生肢體麻木，嚴重時會出現(xiàn)肢體潰瘍、肌肉萎縮和劇烈疼痛，甚至?xí)鹬w的壞死導(dǎo)致殘廢。甲鈷胺是周圍神經(jīng)病的治療藥物，屬于維生素B12類，別名為甲基維生素B12，它存在血液、髓液中，通過促進神經(jīng)細胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)以及神經(jīng)髓鞘的合成，從而修復(fù)受損傷的周圍神經(jīng)。與氰鈷胺相比，其對神經(jīng)組織有良好的傳遞性。甲鈷胺片(MecobalaminTablets，商品名：Methycobal)是日本衛(wèi)材株式會社研制開發(fā)的內(nèi)源性輔酶B12制劑。臨床用于周圍神經(jīng)病。1979年首先在日本上市銷售，中國于1998年進口甲鈷胺注射液與片劑。到目前為止，作為藥物的維生素B12主要有：氰鈷胺、羥鈷胺、腺苷鈷胺和甲鈷胺。前兩種維生素B12在人體內(nèi)沒有生物活性：氰鈷胺(維生素B12)在體內(nèi)經(jīng)與鈷胺運載蛋白結(jié)合形成Tcs-VB12復(fù)合物而攝入細胞，然后由溶酶體蛋白酶釋放出羥鈷胺，羥鈷胺在細胞液中甲基化生成甲鈷胺。后兩種輔酶型維生素B12已經(jīng)實現(xiàn)人工合成，這為在周圍神經(jīng)病變換著的治療提供了有力武器。在修復(fù)受損的神經(jīng)組織方面，腺苷鈷胺必須先轉(zhuǎn)化為甲鈷胺才能作為輔酶參與一碳單位循環(huán)，從而促進核酸、蛋白質(zhì)和卵磷脂的合成。甲鈷胺具有光敏性，見光極易分解?，F(xiàn)有的甲鈷胺組合物制備方法中濕法制粒過程是將潮濕的軟材過篩并用盤式干燥或流化床干燥，整個過程包括稱重、粉末混合、濕法制粒、干燥、混入潤滑劑、壓片過程。制備步驟多且存在濕熱因素對甲鈷胺片質(zhì)量產(chǎn)生影響。技術(shù)實現(xiàn)要素：針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種含有甲鈷胺的藥物組合物及其制備方法，目的是通過特別的組合物成分配比和直接壓片的制備工藝，使得制得的甲鈷胺片其含量更加均勻，提高片劑的穩(wěn)定性，解決甲鈷胺在酸性環(huán)境中的降解問題。本發(fā)明的含有甲鈷胺的藥物組合物質(zhì)量百分比組成為：甲鈷胺0.01-1％，穩(wěn)定劑1％-10％，稀釋劑40-95％，崩解劑0-20％，潤滑劑0.1-10％。所述的甲鈷胺粒徑D90＜100μm。其中，所述穩(wěn)定劑包括但不限于氧化鎂、氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鈉。所述稀釋劑包括但不限于噴霧干燥乳糖、微晶纖維素、甘露醇。所述崩解劑包括但不限于羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮。所述潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠。本發(fā)明的含有甲鈷胺的藥物組合物的制備方法，采用粉末直壓工藝壓片包衣，步驟如下：(1)將甲鈷胺和部分稀釋劑先進行預(yù)混合；(2)將步驟(1)得到的預(yù)混合物與穩(wěn)定劑、稀釋劑、崩解劑進行混合得到混粉；(3)將步驟(2)中得到的混粉與潤滑劑混合一定時間得到混合原輔料粉末；(4)將步驟(3)中得到的混合原輔料粉末直接壓片得到素片；(5)將步驟(4)中得到的素片進行包衣得到最終包衣片。其中，步驟(1)～(5)均在避光或紅光下進行。所述潤滑劑加入后混合時間控制在2～15分鐘，優(yōu)選為2～8分鐘。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的特點和有益效果是：(1)本發(fā)明的含有甲鈷胺的藥物組合物中加入了穩(wěn)定劑，甲鈷胺在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定性差，易產(chǎn)生雜質(zhì)羥鈷胺，本發(fā)明中堿性輔料的加入作為穩(wěn)定劑，既提高了片劑的穩(wěn)定性，也能夠片劑溶出時周圍形成的局部堿性環(huán)境，減少甲鈷胺的酸性環(huán)境中降解問題。(2)本發(fā)明中甲鈷胺原料粒徑D90＜100μm，避免了因粒徑過大導(dǎo)致含量不均勻，使得制得的甲鈷胺片其含量更加均勻。(3)本發(fā)明的含有甲鈷胺的藥物組合物的制備方法采用干法制粒迅速，將原輔料稱重后直接進行混合壓片，過程步驟少，成本低，也避免了水分和熱對主藥的影響，通過粉末直壓工藝避免了濕法混合制粒過程對甲鈷胺可能導(dǎo)致的氧化降解，減少中間過程步驟，進一步提高甲鈷胺片的質(zhì)量，降低成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。(4)本發(fā)明的含有甲鈷胺的藥物組合物的制備方法中特別控制加入潤滑劑后的混合時間，潤滑劑的混合時間對片劑硬度影響很大，而硬度對甲鈷胺片的溶出有很大影響，因此本發(fā)明在于對硬脂酸鎂加入后混合時間控制在2-15分鐘，更優(yōu)選為2-8分鐘，避免硬脂酸鎂混合時間過長導(dǎo)致片劑硬度不達標，從而影響后續(xù)包衣工序。具體實施方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步說明。對比例1：本實施例的含有甲鈷胺的藥物組合物，按照質(zhì)量百分比，各成分含量為：0.67％粒徑D90為163μm的甲鈷胺，5％穩(wěn)定劑碳酸鈉，87.33％稀釋劑，6％崩解劑預(yù)膠化淀粉，1％潤滑劑硬脂酸鎂。本對比例的含有甲鈷胺的藥物組合物的制備方法按照以下步驟進行：(1)混合：按質(zhì)量百分比0.67％甲鈷胺，5％穩(wěn)定劑碳酸鈉，87.33％稀釋劑，6％崩解劑預(yù)膠化淀粉，1％潤滑劑硬脂酸鎂稱取各原料后，將甲鈷胺原料與噴霧干燥乳糖置于三維混合機內(nèi)混合10分鐘，再加入穩(wěn)定劑碳酸鈉、稀釋劑微晶纖維素與崩解劑預(yù)膠化淀粉，繼續(xù)混合10分鐘，最后加入潤滑劑硬脂酸鎂繼續(xù)混合10分鐘，得到甲鈷胺組合物粉，分別在混合機終混桶左、上、中、下、右位置取些許混粉測定其混粉含量，如表1所示；(2)壓片：將甲鈷胺組合物粉壓片，制成100mg規(guī)格的甲鈷胺素片；(3)包衣：將甲鈷胺素片置于包衣機內(nèi)包衣制增重3％，得最終產(chǎn)品含有甲鈷胺的藥物組合物的片劑。所述的混合、壓片和包衣步驟操作是在避光環(huán)境或紅色光源下進行。實施例1：本實施例的含有甲鈷胺的藥物組合物，按照質(zhì)量百分比，各成分含量為：0.67％粒徑D90為36μm的甲鈷胺，5％穩(wěn)定劑碳酸鈉，87.33％稀釋劑，6％崩解劑預(yù)膠化淀粉，1％潤滑劑硬脂酸鎂。本實施例的含有甲鈷胺的藥物組合物的制備方法按照以下步驟進行：(1)混合：按質(zhì)量百分比0.67％甲鈷胺，5％穩(wěn)定劑碳酸鈉，87.33％稀釋劑，6％崩解劑預(yù)膠化淀粉，1％潤滑劑硬脂酸鎂稱取各原料后，將甲鈷胺原料與噴霧干燥乳糖置于三維混合機內(nèi)混合10分鐘，再加入穩(wěn)定劑碳酸鈉、稀釋劑微晶纖維素與崩解劑預(yù)膠化淀粉，繼續(xù)混合10分鐘，最后加入潤滑劑硬脂酸鎂繼續(xù)混合5分鐘，得到甲鈷胺組合物粉，分別在混合機終混桶左、上、中、下、右位置取些許混粉測定其混粉含量，如表1所示；(2)壓片：將甲鈷胺組合物粉壓片，制成100mg規(guī)格的甲鈷胺素片；(3)包衣：將甲鈷胺素片置于包衣機內(nèi)包衣制增重3％，得最終產(chǎn)品含有甲鈷胺的藥物組合物的片劑。所述的混合、壓片和包衣步驟操作是在避光環(huán)境或紅色光源下進行。表1對比例1和實施例1終混桶不同位置的混粉含量對比例1含量％實施例1含量％左106.9左99.8上93.2上100.2中94.7中99.7下105.3下99.3右93.5右98.6結(jié)果表明，實施例1中粒徑D90＜100微米的甲鈷胺原料其混合均勻度較粉碎之前的D90＞100微米的更高。對對比例1、實施例1與市售原研產(chǎn)品進行溶出對比，發(fā)現(xiàn)對比例1的溶出不相似，粒徑較大，其溶出速率偏慢，15分鐘溶出未達到85％，實施例1的溶出結(jié)果與原研相似，其溶出數(shù)據(jù)見表2。表2對比例1、實施例1和市售原研產(chǎn)品的溶出速率比較對比例2：本對比例的含有甲鈷胺的藥物組合物由原料和輔料組成，按照質(zhì)量百分比，各成分含量為：0.67％粒徑D90為36μm的甲鈷胺，5％穩(wěn)定劑碳酸鈉，87.33％稀釋劑，6％崩解劑預(yù)膠化淀粉，1％潤滑劑硬脂酸鎂。本對比例的含有甲鈷胺的藥物組合物的制備方法按照以下步驟進行：(1)混合：按質(zhì)量百分比0.67％甲鈷胺，5％穩(wěn)定劑碳酸鈉，87.33％稀釋劑，6％崩解劑預(yù)膠化淀粉，1％潤滑劑硬脂酸鎂稱取各原料后，將甲鈷胺原料與噴霧干燥乳糖置于三維混合機內(nèi)混合10分鐘，再加入穩(wěn)定劑碳酸鈉、稀釋劑微晶纖維素與崩解劑預(yù)膠化淀粉，繼續(xù)混合15分鐘，最后加入潤滑劑硬脂酸鎂繼續(xù)混合15分鐘，得到甲鈷胺組合物粉；(2)壓片：將甲鈷胺組合物粉壓片，制成100mg規(guī)格的甲鈷胺素片；(3)包衣：將甲鈷胺素片置于包衣機內(nèi)包衣制增重3％，得最終產(chǎn)品含有甲鈷胺的藥物組合物的片劑。所述的混合、壓片和包衣步驟操作是在避光環(huán)境或紅色光源下進行。對比例3：本實施例的含有甲鈷胺的藥物組合物由原料和輔料組成，按照質(zhì)量百分比，各成分含量為：0.67％粒徑D90為36μm的甲鈷胺，5％穩(wěn)定劑碳酸鈉，87.33％稀釋劑，6％崩解劑預(yù)膠化淀粉，1％潤滑劑硬脂酸鎂。本實施例的含有甲鈷胺的藥物組合物的制備方法按照以下步驟進行：(1)混合：按質(zhì)量百分比0.67％甲鈷胺，5％穩(wěn)定劑碳酸鈉，87.33％稀釋劑，6％崩解劑預(yù)膠化淀粉，1％潤滑劑硬脂酸鎂稱取各原料后，將甲鈷胺原料與噴霧干燥乳糖置于三維混合機內(nèi)混合10分鐘，再加入穩(wěn)定劑碳酸鈉、稀釋劑微晶纖維素與崩解劑預(yù)膠化淀粉，繼續(xù)混合25分鐘，最后加入潤滑劑硬脂酸鎂繼續(xù)混合25分鐘，得到甲鈷胺組合物粉；(2)壓片：將甲鈷胺組合物粉壓片，制成100mg規(guī)格的甲鈷胺素片；(3)包衣：將甲鈷胺素片置于包衣機內(nèi)包衣制增重3％，得最終產(chǎn)品含有甲鈷胺的藥物組合物的片劑。所述的混合、壓片和包衣步驟操作是在避光環(huán)境或紅色光源下進行。實施例1和對比例2、對比例3中原料和輔料比例相同，硬脂酸鎂的混合時間分別為5min，15min，25min，取混粉壓制的片子測得的可壓最大硬度分別為11.2kg，7.4kg，3.5kg，進行脆碎度實驗測得的數(shù)據(jù)如表3所示。表3實施例1和對比例2、對比例3粉料壓片后脆度試驗結(jié)果減重前(g)減重后(g)脆碎度(％)實施例16.5916.5860.08對比例26.5876.5760.17對比例36.5336.4531.51從表3可以看出對比例的脆碎度為1.51％，高于藥典標準1％，將上述實施例1、對比例2、對比例3進行包衣發(fā)現(xiàn)對比例3硬度的包衣片外觀不光滑不均勻，有麻片。實施例2：本實施例的含有甲鈷胺的藥物組合物由原料和輔料組成，按照質(zhì)量百分比，各成分含量為：0.67％粒徑D90為36μm的甲鈷胺，5％穩(wěn)定劑氧化鎂，87.33％稀釋劑，6％崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，1％潤滑劑硬脂酸鎂。本實施例的含有甲鈷胺的藥物組合物的制備方法按照以下步驟進行：(1)混合：按質(zhì)量百分比0.67％甲鈷胺，5％穩(wěn)定劑氧化鎂，87.33％稀釋劑，6％崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，1％潤滑劑硬脂酸鎂稱取各原料后，將甲鈷胺原料與噴霧干燥乳糖置于三維混合機內(nèi)混合10分鐘，再加入穩(wěn)定劑氧化鎂、稀釋劑微晶纖維素與崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，繼續(xù)混合10分鐘，最后加入潤滑劑硬脂酸鎂繼續(xù)混合10分鐘，得到甲鈷胺組合物粉；(2)壓片：將甲鈷胺組合物粉壓片，制成100mg規(guī)格的甲鈷胺素片；(3)包衣：將甲鈷胺素片置于包衣機內(nèi)包衣制增重3％，得最終產(chǎn)品含有甲鈷胺的藥物組合物的片劑。所述的混合、壓片和包衣步驟操作是在避光環(huán)境或紅色光源下進行。實施例3：本實施例的含有甲鈷胺的藥物組合物由原料和輔料組成，按照質(zhì)量百分比，各成分含量為：0.67％粒徑D90為36μm的甲鈷胺，5％穩(wěn)定劑碳酸鉀，87.33％稀釋劑，6％崩解劑低取代羥丙纖維素，1％潤滑劑硬脂酸鎂。本實施例的含有甲鈷胺的藥物組合物的制備方法按照以下步驟進行：(1)混合：按質(zhì)量百分比0.67％甲鈷胺，5％穩(wěn)定劑碳酸鉀，87.33％稀釋劑，6％崩解劑低取代羥丙纖維素，1％潤滑劑硬脂酸鎂稱取各原料后，將甲鈷胺原料與噴霧干燥乳糖置于三維混合機內(nèi)混合10分鐘，再加入穩(wěn)定劑碳酸鉀、稀釋劑微晶纖維素與崩解劑低取代羥丙纖維素，繼續(xù)混合10分鐘，最后加入潤滑劑硬脂酸鎂繼續(xù)混合10分鐘，得到甲鈷胺組合物粉；(2)壓片：將甲鈷胺組合物粉壓片，制成100mg規(guī)格的甲鈷胺素片；(3)包衣：將甲鈷胺素片置于包衣機內(nèi)包衣制增重3％，得最終產(chǎn)品含有甲鈷胺的藥物組合物的片劑。所述的混合、壓片和包衣步驟操作是在避光環(huán)境或紅色光源下進行。對比例4：本對比例的含有甲鈷胺的藥物組合物由原料和輔料組成，按照質(zhì)量百分比，各成分含量為：0.67％粒徑D90為36μm的甲鈷胺，87.33％稀釋劑，6％崩解劑預(yù)膠化淀粉，1％潤滑劑硬脂酸鎂。本對比例的含有甲鈷胺的藥物組合物的制備方法按照以下步驟進行：(1)混合：按質(zhì)量百分比0.67％甲鈷胺，92.33％稀釋劑，6％崩解劑預(yù)膠化淀粉，1％潤滑劑硬脂酸鎂稱取各原料后，將甲鈷胺原料與噴霧干燥乳糖置于三維混合機內(nèi)混合10分鐘，再加入稀釋劑微晶纖維素與崩解劑預(yù)膠化淀粉，繼續(xù)混合10分鐘，最后加入潤滑劑硬脂酸鎂繼續(xù)混合10分鐘，得到甲鈷胺組合物粉；(2)壓片：將甲鈷胺組合物粉壓片，制成100mg規(guī)格的甲鈷胺素片；(3)包衣：將甲鈷胺素片置于包衣機內(nèi)包衣制增重3％，得最終產(chǎn)品含有甲鈷胺的藥物組合物的片劑。所述的混合、壓片和包衣步驟操作是在避光環(huán)境或紅色光源下進行。對比例5：本對比例的含有甲鈷胺的藥物組合物按照質(zhì)量百分比，各成分含量為：0.67％D90為36μm的甲鈷胺，52％甘露醇，37.13％微晶纖維素，6％預(yù)膠化淀粉，1％硬脂酸鎂，3.2％聚維酮。本對比例的含有甲鈷胺的藥物組合物的制備方法按照以下步驟進行：(1)按照質(zhì)量百分比，稱取0.67％甲鈷胺，52％甘露醇，37.13％微晶纖維素，6％預(yù)膠化淀粉，1％硬脂酸鎂，3.2％聚維酮以及作為溶劑的95％乙醇；(2)將稱量好的95％乙醇加純化水配置成50％乙醇，用酒精計確定濃度無誤后，取出適量50％乙醇，將聚維酮加入其中，邊加邊攪拌均勻；(3)按順序?qū)⑽⒕Юw維素(PH101)、甘露醇、甲鈷胺、預(yù)膠化淀粉依次投料，其中甲鈷胺原料在投料前和輔料進行預(yù)混合：取甲鈷胺原料加入到微晶纖維素PH101后混合30s，混合后將甲鈷胺與微晶纖維素(PH101)的混合物投入到濕法制粒機中，設(shè)定預(yù)混合參數(shù)為：攪拌速度5rpm，切碎速度10rpm，預(yù)混合時間300秒；(4)將制粒完成的后得顆粒加入硬脂酸鎂混合。(5)壓片：將混合顆粒壓片，制得所述甲鈷胺100mg規(guī)格素片。(6)包衣：將上述所得甲鈷胺素片置于包衣機內(nèi)包衣增重3％制得最終產(chǎn)品甲鈷胺片。注意全程避光或在紅外光源下進行。取實施例1、實施例2、實施例3和對比例4、對比例5的甲鈷胺片置于40℃、75％RH加速條件下進行影響因素實驗，其中實施例1、2、3均為加入穩(wěn)定劑并且采用粉末直壓工藝，對比例4采用粉末直壓工藝且無穩(wěn)定劑，對比例5為濕法制粒工藝，測得所有數(shù)據(jù)如下：從上述表格中可看出粉末直壓工藝壓出來的實施例1、2、3和對比例4的雜質(zhì)0天羥鈷胺與總雜明顯小于濕法制粒對比例5，實施例1、2、3的雜質(zhì)與總雜小于對比例4，說明穩(wěn)定劑的加入對甲鈷胺片的質(zhì)量有很大提升，40℃075％RH加速條件下的增長速度粉末直壓工藝也遠小于濕法制粒。結(jié)論：按照本發(fā)明加入穩(wěn)定劑并采用粉末直壓工藝，制得的甲鈷胺片的雜質(zhì)含量比濕法制粒制得的甲鈷胺片更低，遠低于國家標準所規(guī)定的上線3％，更進一步提高了甲鈷胺片的質(zhì)量，且操作更為方便簡潔，成本低，利于工業(yè)化生產(chǎn)。當前第1頁1 2 3