專利名稱：一種含有甲鈷胺的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種含有甲鈷胺的藥物組合物，屬于西藥制劑技術(shù)領域。
背景技術(shù)：
神經(jīng)膠質(zhì)瘤簡稱 膠質(zhì)瘤，是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的腫瘤。神經(jīng)外胚層發(fā)生的腫瘤有兩類，一類由間質(zhì)細胞形成，稱為膠質(zhì)瘤；另一類由實質(zhì)細胞形成，稱神經(jīng)元腫瘤。目前國內(nèi)外對于膠質(zhì)瘤的治療普遍為手術(shù)、放療、化療、X刀、Y刀等。外科手術(shù)切除主要達到減少膠質(zhì)瘤細胞數(shù)量、緩解荷瘤癥狀、暫時降低顱內(nèi)壓、完成腫瘤病理診斷等四個診療目的。然而手術(shù)卻會激活處于休眠期的瘤細胞迅速進入增殖期，造成術(shù)后短期內(nèi)腫瘤惡性程度升級而復發(fā)。放射治療幾乎是各型膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療，但療效評價不一，除髓母細胞瘤對放療高度敏感，室管膜瘤中度敏感外，其他類型對放療均不敏感，有觀察認為放療與非放療者預后相同。此外射線引起的放射性壞死對于腦功能的影響亦不可低估。X-刀、Y-刀-均屬放射治療范疇，因腫瘤的部位、瘤體大小(一般限于3厘米以下)及瘤體對射線的敏感程度，治療范疇局限，目前認為膠質(zhì)瘤，特別是性質(zhì)惡性的星形III-IV級或膠質(zhì)母細胞瘤均不適合采用R-刀治療。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)采用聯(lián)合用藥的方法，促使藥物通過血腦屏障歸精入腦，穿破瘤體組織，封閉腫瘤組織的血液循環(huán)，使正常的腦細胞有序分列，直接進入瘤體起到吞噬消除作用，改善腦部微循環(huán)，使血氧代謝增強、病灶軟化、縮小。甲鈷胺(Mecobalamin，ME)是一種內(nèi)源性的輔酶B12，參與一碳單位循環(huán)，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應過程中起重要作用。動物實驗表明，甲鈷胺比氰鈷胺易于進入神經(jīng)元細胞器，參與腦細胞和脊髓神經(jīng)元胸腺嘧啶核苷的合成，促進葉酸的利用和核酸代謝，且促進核酸和蛋白質(zhì)合成作用較氰鈷胺強；能促進軸突運輸功能和軸突再生，使鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)軸突骨架蛋白的運輸正常化；對藥物引起的神經(jīng)退變，如阿霉素、丙烯酰胺、長春新堿引起的小鼠軸突退變及自發(fā)高血壓大鼠神經(jīng)疾病，具有抑制作用；能使延遲的神經(jīng)突觸傳遞和神經(jīng)遞質(zhì)減少恢復正常，通過提高神經(jīng)纖維興奮性，恢復終極板電位誘導，使飼以膽堿缺乏飼料大鼠的腦內(nèi)乙酰膽堿恢復到正常水平。維A酸(Vitamin A Acid, VA)屬于維生素甲類化合物家族，基本結(jié)構(gòu)或生物活性類似于維生素A，由環(huán)己烯、側(cè)鏈及極性基團三部分組成，具有廣泛的生物活性，可以誘導腫瘤細胞凋亡，抑制多種腫瘤細胞的增殖及誘導腫瘤細胞的分化等。該藥主要應用于血液系統(tǒng)腫瘤治療。臨床資料顯示，單一使用ATRA療效相對來說比較有限。目前，還沒有將甲鈷胺與維A酸聯(lián)合用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過大量的體內(nèi)體外試驗研究，意外地發(fā)現(xiàn)甲鈷胺與維A酸聯(lián)合用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有顯著的療效。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的含有甲鈷胺的藥物組合物。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的
一種含有甲鈷胺的藥物組合物，由甲鈷胺、維A酸和藥用輔料制備而成。優(yōu)選地，所述的藥用輔料包括填充劑和粘合劑，所述的填充劑選自以下的一種或多種淀粉、預膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的粘合劑為40% -60%的乙醇溶液。進一步優(yōu)選地，所述的藥用輔料包括填充劑、粘合劑和崩解劑，所述的填充劑選自以下的一種或多種淀粉、預膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的粘合劑為40% -60%的乙醇溶液；所述的崩解劑選自以下的一種或多種羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素。本發(fā)明所述的含有甲鈷胺的藥物組合物，它優(yōu)選制備成膠囊劑。優(yōu)選地，所述的含有甲鈷胺的藥物組合物，其中甲鈷胺和維A酸的用量比為 I 10-20。進一步優(yōu)選地，所述的含有甲鈷胺的藥物組合物，其中甲鈷胺和維A酸的用量比為 I : 10。本發(fā)明涉及的甲鈷胺膠囊劑按如下方法制備而成(I)稱取處方量的甲鈷胺、維A酸、過120目篩的填充劑，混合均勻得混合物；(2)在步驟(I)中的混合物中加入40%-60%的乙醇溶液適量，攪拌均勻，制軟材，用40目篩網(wǎng)制粒，于25°C條件下干燥得干顆粒，40目過篩整粒，填充膠囊殼?；蛘?，本發(fā)明涉及的甲鈷胺膠囊劑按如下方法制備而成(I)稱取處方量的甲鈷胺、維A酸、過120目篩的填充劑，混合均勻得混合物；(2)稱取處方量的崩解劑，過120目篩，加入40% -60%的乙醇溶液中，搖勻；(3)在步驟⑴中的混合物中加入步驟⑵的溶液適量，攪拌均勻，制軟材，用40目篩網(wǎng)制粒，于25°C條件下干燥得干顆粒，40目過篩整粒，填充膠囊殼。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的含有甲鈷胺的藥物組合物具有如下優(yōu)點和顯著進步對神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有顯著的療效。具體表現(xiàn)為，通過動物實驗結(jié)果可以看出，本發(fā)明的藥物組合物對G422腦膠質(zhì)瘤瘤株生長的抑制率在48. 8% 59. 6%之間，高于“抗癌藥體內(nèi)藥效試驗規(guī)程”所限定的30 %標準。
具體實施例方式以下通過實施例形式對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實施例I處方組成膠囊劑的制備甲鈷胺0.5g
維A酸IOg
乳糖56g
微晶纖維素162g
55%乙醇溶液適量 制備工藝(I)稱取處方量的甲鈷胺、維A酸、過120目篩的乳糖、微晶纖維素，混合均勻得混合物；(2)在步驟(I)中的混合物中加入55%的乙醇溶液適量，攪拌均勻，制軟材，用40目篩網(wǎng)制粒，于25 °C條件下干燥得干顆粒，40目過篩整粒，填充膠囊殼。實施例2膠囊劑的制備處方組成
甲鈷胺0. 5g
維A酸IOg
淀粉85g
微晶纖維素120g
羧甲基淀粉鈉12g
60%乙醇溶液適量制備工藝(I)稱取處方量的甲鈷胺、維A酸、過120目篩的淀粉、微晶纖維素，混合均勻得混合物；(2)稱取處方量的羧甲基淀粉鈉，過120目篩，加入60%的乙醇溶液中，搖勻；(3)在步驟(I)中的混合物中加入步驟(2)的溶液適量，攪拌均勻，制軟材，用40目篩網(wǎng)制粒，于25°C條件下干燥得干顆粒，40目過篩整粒，填充膠囊殼。實施例3膠囊劑的制備處方組成
甲鈷胺0. 5g
維A酸IOg
甘露醇102g
淀粉83g
低取代羥丙基纖維素IOg
45%乙醇溶液適量
制備工藝
(I)稱取處方量的甲鈷胺、維A酸、過120目篩的淀粉、甘露醇，混合均勻得混合物；(2)稱取處方量的羧甲基淀粉鈉，過120目篩，加入45%的乙醇溶液中，搖勻；(3)在步驟(I)中的混合物中加入步驟(2)的溶液適量，攪拌均勻，制軟材，用40目篩網(wǎng)制粒，于25°C條件下干燥得干顆粒，40目過篩整粒，填充膠囊殼。實施例4甲鈷胺聯(lián)合維A酸對G422腦膠質(zhì)瘤瘤株生長的影響試驗腫瘤細胞株G422腦膠質(zhì)瘤瘤株，7 IOd傳代一次，在腹腔傳遞3次后開始正式實驗。KM小鼠，每次試驗用單性別動物，體重18 22g。無菌條件下將瘤株剝離瘤體，將無菌生理鹽水與瘤株按4ml Ig的比例在組織研磨器中研磨成勻漿，接種于小鼠右前肢腋下皮下，每只接種0. 2ml。將造模小鼠按體重隨機分為模型對照組、聯(lián)合用藥低、高劑量組、陽性對照組。接種G422腦膠質(zhì)瘤瘤株后的第3天開始，各組分別按表I中的劑量給藥，陽性對照組只于第1-2日給藥I次/日；模型組每日給予同體積的生理鹽水，聯(lián)合用藥組連續(xù)給藥7日，每日早晚各I次。表I.實驗動物分組及給藥
權(quán)利要求
1.ー種含有甲鈷胺的藥物組合物，其特征在干由甲鈷胺、維A酸和藥用輔料制備而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有甲鈷胺的藥物組合物，其特征在于所述的藥用輔料包括填充劑和粘合劑，所述的填充劑選自以下的ー種或多種淀粉、預膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的粘合劑為40% -60%的こ醇溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有甲鈷胺的藥物組合物，其特征在于所述的藥用輔料包括填充劑、粘合劑和崩解劑，所述的填充劑選自以下的ー種或多種淀粉、預膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的粘合劑為40% -60%的こ醇溶液；所述的崩解劑選自以下的ー種或多種羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的含有甲鈷胺的藥物組合物，其特征在于它是膠囊齊 。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的含有甲鈷胺的藥物組合物，其特征在干甲鈷胺和維A酸的用量比為I : 10-20。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有甲鈷胺的藥物組合物，其特征在干甲鈷胺和維A酸的用量比為I : 10。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有甲鈷胺的藥物組合物，該藥物組合物由甲鈷胺、維A酸和藥用輔料制備而成，所述的藥用輔料包括填充劑和粘合劑，所述的填充劑選自以下的一種或多種淀粉、預膠化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的粘合劑為40％-60％的乙醇溶液。本發(fā)明藥物組合物對G422腦膠質(zhì)瘤瘤株生長的抑制率高達60％。
文檔編號A61P25/00GK102631365SQ201210129159
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月28日
發(fā)明者鄒立興 申請人:鄒立興