一種穩(wěn)定的依維莫司片劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種穩(wěn)定的依維莫司片劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的免疫抑制內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)脂，是一種極其強(qiáng)效的免 疫抑制劑且顯示具有抗腫瘤和抗真菌活性。依維莫司是雷帕霉素的衍生物，結(jié)構(gòu)如下所 示，又名40-0-(2-羥基）乙基雷帕霉素，英文名6 ￥61'〇1加118，為1111'(?抑制劑。1111'(?是哺乳 動(dòng)物PI3k/Akt通路的下游效應(yīng)物，是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它通過 調(diào)節(jié)其他激酶，如40S核糖體6激酶（S6K)、細(xì)胞周期依賴蛋白激酶（CDKP)以及真核細(xì)胞 翻譯起始因子（4EB)的磷酸化，在蛋白翻譯過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種依維莫司片劑，其含有依維莫司、以重量計(jì)為依維莫司重量2%-4%的2, 6-二叔 丁基-4-甲基苯酚，和填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種，其特征在于依維莫 司在壓片前經(jīng)過微粉化處理，微粉化后的中值粒徑D50值不超過100 y m。
2. 權(quán)利要求1所述的依維莫司片劑，其中依維莫司微粉化后的中值粒徑D50優(yōu)選不超 過80μm ;更優(yōu)選中值粒徑D50不超過50μm ;以重量計(jì)，依維莫司的用量為片劑的1%-3%， 優(yōu)選I. 5%-2. 5%，最優(yōu)選2%。
3. 權(quán)利要求1或2所述的依維莫司片劑，其中BHT的量?jī)?yōu)選為依維莫司重量的 2. 5-3. 5%，最優(yōu)選為3%。
4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的依維莫司片劑，其中所述填充劑選自乳糖、蔗糖、甘露 醇、微晶纖維素、糊精、淀粉；優(yōu)選乳糖；以重量計(jì)，填充劑的用量為5~99% ;優(yōu)選20~90%， 進(jìn)一步優(yōu)選為50~80%。
5. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的依維莫司片劑，所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙基 纖維素；優(yōu)選羥丙甲基纖維素；以重量計(jì)，粘合劑的用量為〇~30% ;優(yōu)選5~25%，進(jìn)一步 優(yōu)選為10~20%。
6. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的依維莫司片劑，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代 羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；優(yōu)選交聯(lián)聚維酮；以重量計(jì)，崩解劑的 用量為0~30% ;優(yōu)選5~25%，進(jìn)一步優(yōu)選為10~20%。
7. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的依維莫司片劑，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉 硅膠；優(yōu)選硬脂酸鎂；以重量計(jì)，潤(rùn)滑劑的用量范圍為〇~3% ;優(yōu)選0. 01~2%，進(jìn)一步優(yōu)選 為0? 1~1%。
8. 權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的依維莫司片劑，通過下列方法制備： (1) 取依維莫司進(jìn)行微粉化處理，微粉化后的中值粒徑D50值不超過100 y m ; (2) 將上述經(jīng)微粉化處理的依維莫司與BHT和其他輔料混合均勻； (3) 將上述混合物進(jìn)行干法壓片，即得。
9. 一種依維莫司片劑，含有依維莫司、BHT、乳糖、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮和硬脂 酸鎂，所述片劑通過下列方法制備： (1) 取依維莫司進(jìn)行微粉化處理，使其中心粒徑D50不超過50 y m ; (2) 將上述經(jīng)微粉化處理的依維莫司與BHT和其他輔料混合均勻； (3) 將上述混合物進(jìn)行壓片，即得； 其中，以重量計(jì)，依維莫司為2%，BHT為0. 06%，乳糖為67. 44%，羥丙甲基纖維素為15%， 交聯(lián)聚維酮為15%，硬脂酸鎂為0. 5%。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的依維莫司片劑，其含有依維莫司、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，和填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種，其中依維莫司在壓片前經(jīng)過微粉化處理，微粉化后的中值粒徑D50值不超過100μm。本發(fā)明制備的依維莫司片劑，具有較快的溶出速率，穩(wěn)定性良好，生產(chǎn)成本低，工藝參數(shù)穩(wěn)定可控等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】A61K31-436, A61P35-00, A61P31-10, A61K47-10, A61K9-20, A61P37-06
【公開號(hào)】CN104721158
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310721611
【發(fā)明人】張勇, 王少平, 高敏姣, 陳智林, 方曉志
【申請(qǐng)人】正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2013年12月24日