一種替莫唑胺凍干粉制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種質(zhì)量穩(wěn)定、復(fù)溶速度快的替莫唑胺 冷凍干燥粉針制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替莫挫胺（temozolomide)化學(xué)名：3,4_二氫_3_甲基_4_氧代咪挫并[5,l_d]-l， 2, 3, 5-四嗪-8-酰胺，為咪唑并四嗪類(lèi)具有抗腫瘤活性的垸化劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種替莫唑胺凍干粉制劑，活性成分為替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于，凍干前溶液中還含有賦形劑、潤(rùn)濕劑、緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、注射用水和有 機(jī)溶劑，其中所述有機(jī)溶劑選自乙醇、丙酮、異丙醇、正丙醇、丁酮、仲丁醇、甲醇之一或任意 組合。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為乙醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述有機(jī)溶劑占凍干前 溶液總體積的〇? Ol %~10%，優(yōu)選〇? 05%~5%，最優(yōu)選0? 1 %~4. 5%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，替莫唑胺在凍干前溶液 中的質(zhì)量百分比為〇. 1~2%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，在所述替莫唑胺凍干粉 制劑中，替莫唑胺的質(zhì)量百分比為1%~50%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，賦形劑在替莫唑胺凍干 粉制劑中的質(zhì)量百分比為30%~90%，所述賦形劑選自葡萄糖、白蛋白、氯化鈉、乳糖、甘 露醇、山梨醇、木糖醇、右旋糖酐、海藻酸鈉之一或任意組合； 潤(rùn)濕劑在替莫唑胺凍干粉制劑中的質(zhì)量百分比為〇%~50 %，所述潤(rùn)濕劑選自聚山梨 酯-20、聚山梨酯-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、膽汁鹽、卵磷脂、聚乙二醇之 一或任意組合； 緩沖劑在替莫唑胺凍干粉制劑中的質(zhì)量百分比為1%~50%，所述緩沖劑選自檸檬酸 鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽之一或任意組合，優(yōu)選枸櫞酸鹽； 所述PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸之一或任意組合； 滲透壓調(diào)節(jié)劑在替莫唑胺凍干粉制劑中的質(zhì)量百分比為1%~50%，所述滲透壓調(diào)節(jié) 劑選自甘油、氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、葡萄糖、山梨醇之一或任意組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，賦形劑為甘露醇，潤(rùn)濕劑 為聚山梨酯80,緩沖劑為枸櫞酸鈉，pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸，滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述凍干前溶液的pH范 圍為2~7。
9. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述替莫唑胺凍干粉制劑的制備方法，包括以下步驟： 1) 稱(chēng)取處方量的賦形劑、潤(rùn)濕劑、緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑攪拌溶解在注射用水中； 2) 采用pH調(diào)節(jié)劑將步驟1)所得料液的pH值調(diào)節(jié)至2-7 ; 3) 稱(chēng)取處方量的替莫唑胺或其可藥用鹽，將其分散在有機(jī)溶劑中，將分散液加入步驟 2)所得料液中，攪拌溶解； 4) 將料液定容至總體積，過(guò)濾除菌后分裝到玻璃瓶； 5) 進(jìn)行冷凍干燥，即得最終產(chǎn)品替莫唑胺凍干粉制劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟3)所述原料分散在有機(jī)溶劑中 的方法為采用高剪切分散乳化機(jī)的方式。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替莫唑胺凍干粉制劑，其中活性成分為替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，凍干前溶液中還含有賦形劑、潤(rùn)濕劑、緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水和有機(jī)溶劑，其中所述有機(jī)溶劑選自乙醇、丙酮、異丙醇、正丙醇、丁酮、仲丁醇、甲醇之一或任意組合，優(yōu)選乙醇。本發(fā)明的替莫唑胺凍干粉制劑質(zhì)量穩(wěn)定，復(fù)溶速度快，有機(jī)溶劑殘留低。本發(fā)明還提供一種制備上述制劑的方法，本發(fā)明的工藝制備過(guò)程簡(jiǎn)便，生產(chǎn)環(huán)節(jié)易于控制，有機(jī)溶劑占料液總體積較少，減少了有機(jī)溶劑對(duì)生產(chǎn)設(shè)備和環(huán)境的污染，適合規(guī)?；a(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】A61J3-02, A61K31-4188, A61K9-19, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104721155
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510159633
【發(fā)明人】鄭威威, 楊清敏, 劉寶明, 張明會(huì)
【申請(qǐng)人】齊魯制藥(海南)有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年4月7日