腸溶緩釋微丸或顆粒的固體制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥緩控釋制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種非諾貝特或其鹽的腸溶緩釋 微丸或顆粒固體制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]非諾貝特膽堿鹽為PPARa激動(dòng)劑，與他汀類(lèi)聯(lián)合治療嚴(yán)重高三酰甘油血癥、原發(fā) 性高三酰甘油血癥或混合型血脂異常，已長(zhǎng)期投入市場(chǎng)。
[0003] 美國(guó)FDA于2008年12月批準(zhǔn)雅培公司的非諾貝特膽堿鹽緩釋膠囊（Trilipix)在 美國(guó)上市用于治療混合型血脂異常。
[0004] 專(zhuān)利文獻(xiàn)CN102172347A說(shuō)明Trilipix是一種骨架腸溶緩釋微片，制備工藝包括 濕法制粒、壓片、包腸溶衣、灌裝膠囊、裝瓶。Trilipix的制備過(guò)程對(duì)設(shè)備要求較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種緩釋效果好、制劑更穩(wěn) 定且更適合在國(guó)內(nèi)推廣的非諾貝特膽堿鹽腸溶緩釋微丸或顆粒的固體制劑。
[0006]本發(fā)明的固體制劑包括含藥丸芯及一種或多種功能衣層，所述丸芯中的活性成分 是非諾貝特酸或其鹽，所述制劑單位劑量中的非諾貝特含量為15~75%，優(yōu)選為20~60%。
[0007] 優(yōu)選的，所述含藥丸芯還包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述賦形劑選自 填充劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑、粘合劑、保濕劑中的一種或多種；更優(yōu)選的，所述賦形劑選 自蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、羥丙纖維素、乳糖、羥丙甲纖維素、聚維酮、交聯(lián)聚維酮和羧甲 基淀粉鈉中的一種或多種。
[0008]優(yōu)選的，所述丸芯包含非諾貝特膽堿鹽、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮； 更優(yōu)選的，所述丸芯中非諾貝特膽堿鹽、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的重量比為 20:3-10:6-15:1，特別優(yōu)選 20:10:15:1 或 60:10:20:3。
[0009] 優(yōu)選的，所述功能衣層包含但不限于掩味衣層、隔離層、緩釋層、防潮層、腸溶層和 著色層。
[0010] 優(yōu)選的，所述功能衣層包含隔離層、緩釋層和腸溶層；更優(yōu)選的，所述緩釋層包含 醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、丙烯酸乙 酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共 聚物水分散體，（甲基）丙烯酸乙酯和（甲基）丙烯酸甲酯共聚物，乙基纖維素中的一種或多 種；所述腸溶層包含羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素琥 珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、（甲基）丙烯酸（乙酯）和（甲基）丙烯酸烷基酯共聚物的一種 或多種；所述隔離層包含羥丙甲纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素和歐巴代中的一 種或多種。
[0011] 優(yōu)選的，所述隔離層占未包隔離層微丸總重的2~20%，緩釋層占未包緩釋層微丸 總重的3~30%，腸溶層占未包腸溶層微丸總重的10~50%。
[0012] 優(yōu)選的，所述緩釋層還包含釋放調(diào)節(jié)劑和/或抗黏劑，所述釋放調(diào)節(jié)劑和/或抗黏 劑選自二氧化硅膠體、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、氯化鉀中的一種或幾 種。
[0013] 優(yōu)選的，所述腸溶層還包含抗黏劑、增塑劑、著色劑和/或pH調(diào)節(jié)劑。
[0014] 優(yōu)選的，所述含藥丸芯的制備工藝包括離心造粒法、擠出滾圓法和液相層積法。
[0015] 優(yōu)選的，在含藥丸芯上包覆功能衣層的工藝包括離心造粒法、流化床包衣法，更優(yōu) 選流化床包衣法。
[0016] 本發(fā)明的非諾貝特膽堿鹽腸溶緩釋微丸與微片相比有如下優(yōu)點(diǎn)：①服用后廣泛、 均勻地分布于胃腸道，在胃腸表面分布面積大，從而提高生物利用度，減小或消除藥物對(duì)胃 腸道的刺激；②微丸劑在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)不受食物輸送節(jié)律、胃排空的影響；③緩控釋微丸 的釋藥規(guī)律較片劑重現(xiàn)性好，單位微丸對(duì)制劑的整體釋藥行為影響程度??；④可將不同釋 藥速率的微丸按比例裝成膠囊，以滿足不同的需要；⑤由不同微丸組成的復(fù)方膠囊，有較好 的穩(wěn)定性，減少藥物之間的相互作用；⑥微丸流動(dòng)性較好，有利于制劑分裝或進(jìn)一步成型； ⑦制劑的緩控釋和穩(wěn)定性好。此外，由于國(guó)內(nèi)微片生產(chǎn)線暫未普及，因此，采用離心造粒、擠 出滾圓法和\或液相層積法制備含藥微丸，流化床包功能衣的工藝更適合在國(guó)內(nèi)推廣，與 Trilipix的骨架材料濕法制粒壓微片相比，工藝更簡(jiǎn)單，操作性更強(qiáng)。
【附圖說(shuō)明】
[0017] 圖1是實(shí)施例1中非諾貝特膽堿腸溶緩釋微丸的累積釋放曲線；
[0018] 圖2是實(shí)施例2中非諾貝特膽堿腸溶緩釋微丸的累積釋放曲線；
[0019] 圖3是實(shí)施例3中非諾貝特膽堿腸溶緩釋微丸的累積釋放曲線；
[0020] 圖4是實(shí)施例4中非諾貝特膽堿腸溶緩釋微丸的累積釋放曲線；
[0021] 圖5是實(shí)施例5中非諾貝特膽堿腸溶緩釋微丸的累積釋放曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 為了更好地說(shuō)明本發(fā)明及其所取得的效果，下面將結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)做進(jìn)一步說(shuō) 明，但本發(fā)明的范圍并非局限于實(shí)施例的具體方案。
[0023] 實(shí)施例1:
[0024] (1)處方：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種腸溶緩釋微丸或顆粒的固體制劑，其特征在于，所述制劑包括含藥丸芯及一種 或多種功能衣層，所述丸芯中的活性成分是非諾貝特酸或其鹽，所述制劑單位劑量中的非 諾貝特含量為15~75%，優(yōu)選為20~60%。
2. 如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于，所述含藥丸芯還包含至少一種藥學(xué)可 接受的賦形劑，所述賦形劑選自填充劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、崩解劑、粘合劑、保濕劑中的一種 或多種；優(yōu)選的，所述賦形劑選自蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、羥丙纖維素、乳糖、羥丙甲纖維 素、聚維酮、交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
3. 如權(quán)利要求2所述的固體制劑，其特征在于，所述丸芯包含非諾貝特膽堿鹽、乳糖、 微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮；優(yōu)選的，所述丸芯中非諾貝特膽堿鹽、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián) 聚維酮的重量比為20:3-10:6-15:1，更優(yōu)選20:10:15:1或60:10:20:3。
4. 如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于，所述功能衣層包含但不限于掩味衣層、 隔離層、緩釋層、防潮層、腸溶層和著色層。
5. 如權(quán)利要求4所述的固體制劑，其特征在于，所述功能衣層包含隔離層、緩釋層和腸 溶層；優(yōu)選的，所述緩釋層包含醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖 維素鄰苯二甲酸酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物， 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體，（甲基）丙烯酸乙酯和（甲基）丙烯酸甲酯共聚 物，乙基纖維素中的一種或多種；所述腸溶層包含羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，醋酸纖維素 鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、（甲基)丙烯酸（乙酯)和（甲基） 丙烯酸烷基酯共聚物的一種或多種；所述隔離層包含羥丙甲纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥 丙基纖維素和歐巴代中的一種或多種。
6. 如權(quán)利要求5所述的固體制劑，其特征在于，所述隔離層占未包隔離層微丸總重的 2~20%，緩釋層占未包緩釋層微丸總重的3~30%，腸溶層占未包腸溶層微丸總重的10~ 50%。
7. 如權(quán)利要求5所述的固體制劑，其特征在于，所述緩釋層還包含釋放調(diào)節(jié)劑和/或抗 黏劑，所述釋放調(diào)節(jié)劑和/或抗黏劑選自二氧化硅膠體、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉、硬脂酸 鎂、聚乙二醇、氯化鉀中的一種或幾種。
8. 如權(quán)利要求5所述的固體制劑，其特征在于，所述腸溶層還包含抗黏劑、增塑劑、著 色劑和/或pH調(diào)節(jié)劑。
9. 如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的固體制劑，其特征在于，所述含藥丸芯的制備工藝 包括離心造粒法、擠出滾圓法和液相層積法。
10. 如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的固體制劑，其特征在于，在含藥丸芯上包覆功能衣 層的工藝包括離心造粒法、流化床包衣法，優(yōu)選流化床包衣法。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及腸溶緩釋微丸或顆粒的固體制劑及其制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及一種含有以非諾貝特酸及其鹽為活性成分的腸溶微丸或顆粒的固體制劑，所述制劑由含藥丸芯及一種或多種功能衣層組成，同時(shí)實(shí)現(xiàn)腸溶和緩釋特性，采用離心造粒、擠出滾圓和流化床包衣技術(shù)進(jìn)行制備。該制劑緩釋效果及穩(wěn)定性均表現(xiàn)良好，便于制備和臨床推廣應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】A61K31-216, A61K9-16, A61P3-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104721148
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310700041
【發(fā)明人】曲靜, 陳亭亭, 危軍, 張孟
【申請(qǐng)人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2013年12月18日