含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸及其制備方法
【專利摘要】提供含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸，它至少包括1)空白糖丸芯(A)、2)隔離包衣層(B)和3)埃索美拉唑鎂藥物層(C)；和4)堿性隔離包衣層(D)。其中在埃索美拉唑鎂藥物層之外包覆堿性隔離包衣層使得該腸溶微丸具有改進(jìn)的穩(wěn)定性。
【專利說明】
含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及貯存穩(wěn)定的含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸及其制備方法，更具體地 說，涉及在埃索美拉唑鎂藥物層之外包覆堿性隔離包衣層的一種貯存穩(wěn)定的含有埃索美拉 唑鎂的腸溶微丸及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉唑鎂用于胃食管反流性疾病：糜爛性反流性食管炎的治療，已經(jīng)治愈的 食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長期維持治療，胃食管反流性疾病的癥狀控制；還用于與適當(dāng)?shù)目?菌療法聯(lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且愈合與幽門螺桿感染相關(guān)的十二指腸潰瘍，用于防 止與幽門螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)。
[0003] 然而，鑒于埃索美拉唑鎂的貯存穩(wěn)定性較差、易氧化分解，人們嘗試了各種方法來 提高它的穩(wěn)定性。例如，CN101269037A公開將它制成緩釋滴丸，從而有效的克服了現(xiàn)有技 術(shù)的缺陷，保證藥品在有效儲存期內(nèi)不會發(fā)生明顯質(zhì)量變化，同時也具有釋藥時間可控，釋 藥充分，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。CN102159567A公開了穩(wěn)定形式的埃索美拉唑鎂的制備方法。 CN102100671A公開了一種埃索美拉唑鎂腸溶微丸的制備方法，包括埃索美拉唑鎂活性丸芯 的制備、隔離層包衣和腸溶層包衣，其中采用硬脂酰富馬酸鈉做強(qiáng)力親水性潤滑劑，本發(fā)明 制備的埃索美拉唑鎂腸溶微丸具有很好的穩(wěn)定性。CN102327219A公開一種埃索美拉唑鎂脂 質(zhì)體固體制劑，其中采用反相蒸發(fā)法制備埃索美拉唑脂質(zhì)體固體，大大提高了埃索美拉唑 鎂的生物利用度和穩(wěn)定性，減少了毒副作用。
[0004] 另外，人們還嘗試將它制備晶體形式或三水合物的形式，然而，改進(jìn)穩(wěn)定性的效果 仍然不令人滿意。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸及其制備方法。還提供由 所述腸溶微丸制備的各種劑型，如片劑，膠囊劑。
[0006] 本申請的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在埃索美拉唑鎂藥物層之外包覆堿性隔離包衣層 (例如，堿性隔離包衣層的pH值在7. 3-12之間，更優(yōu)選在7. 5-11. 5之間，更優(yōu)選在8. 0-11 之間，尤其優(yōu)選在8. 5-11之間），能夠顯著提高含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸的穩(wěn)定性。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的第一個方案，提供含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸，它包括，按照從內(nèi) 至外的順序：
[0008] 1)空白糖丸芯（A);
[0009] 2)隔離包衣層⑶；
[0010] 3)埃索美拉唑鎂藥物層（C);和
[0011] 4)堿性隔離包衣層（D)。
[0012] 優(yōu)選的是，所述的腸溶微丸進(jìn)一步包括，按照從內(nèi)至外的順序：
[0013] 5)中性隔離包衣層（E)。
[0014] 優(yōu)選的是，所述的腸溶微丸進(jìn)一步包括，按照從內(nèi)至外的順序：
[0015] 6)腸溶包衣層（F)。
[0016] 優(yōu)選的是，所述的腸溶微丸進(jìn)一步包括，按照從內(nèi)至外的順序：
[0017] 7)保護(hù)包衣層（G)。
[0018] 一般來說，以上所述的隔離包衣層（B)由包括纖維素類（例如羥丙基纖維素）和 無機(jī)填充劑（例如滑石粉）在內(nèi)的輔料組成。
[0019] 一般，以上所述的埃索美拉唑鎂藥物層（C)由包括埃索美拉唑鎂藥物、纖維素類 (例如羥丙基甲基纖維素）和表面活性劑（或乳化劑，如吐溫系表面活性劑）在內(nèi)的混合物 組成。
[0020] -般，以上所述的堿性隔離包衣層⑶由包括無機(jī)填充劑（例如滑石粉）、纖維素 類（例如羥丙基甲基纖維素）和堿（例如碳酸氫鈉、碳酸鈉和/或氫氧化鈉（優(yōu)選，碳酸氫 鈉和/或氫氧化鈉））在內(nèi)的混合物組成。
[0021] -般，以上所述的中性隔離包衣層（E)由包括無機(jī)填充劑（例如滑石粉）、纖維素 類（例如羥丙基甲基纖維素）和硬脂酸鹽潤滑劑（例如硬脂酸鎂）在內(nèi)的混合物或輔料組 成。
[0022] -般，以上所述的腸溶包衣層（F)由包括丙烯酸樹脂型腸溶包衣材料（例如，尤特 奇￡1]01^^1，1^300-55。以10被％固含量的水分散體形式使用），增塑劑（如檸檬酸三乙 酯），表面活性劑（或乳化劑，如吐溫系表面活性劑）和C12-C24長鏈脂肪酸甘油酯（例如 山崳酸甘油酯）在內(nèi)的混合物組成。
[0023] -般，以上所述的保護(hù)包衣層（G)由包括纖維素類（如羥丙基纖維素）和水溶性 聚醚（如聚乙二醇）的混合物組成。
[0024] 以上所述的物質(zhì)或原料，除埃索美拉唑鎂藥物和堿之外，都可以被稱作輔料。
[0025] 優(yōu)選的是，在上述的腸溶微丸中，空白糖丸芯（A)(例如蔗糖丸芯）的平均粒徑為 50 - 300 μ m，優(yōu)選 70 - 280 μ m，優(yōu)選 90 - 260 μ m，更優(yōu)選 110 - 240 μ m，更優(yōu)選 130 - 210 μ m〇
[0026] 優(yōu)選的是，隔離包衣層⑶的平均層厚度是4 - 80 μ m，優(yōu)選10 - 70 μ m，優(yōu)選 15 - 60 μ m，更優(yōu)選 18 - 50 μ m，更優(yōu)選 22 - 40 μ m。
[0027] 優(yōu)選的是，埃索美拉唑鎂藥物層（C)的平均層厚度是20 - 220 μ m，優(yōu)選30 - 190 μ m，優(yōu)選 40 - 140 μ m，更優(yōu)選 50 - 150 μ m，更優(yōu)選 60 - 100 μ m。
[0028] 優(yōu)選的是，堿性隔離包衣層（D)的平均層厚度是2 - 70 μ m，優(yōu)選3 - 65 μ m，優(yōu)選 6 - 60 μ m，更優(yōu)選10 - 55 μ m，優(yōu)選12 - 45 μ m，更優(yōu)選15 - 35 μ m。一般情況下，堿性隔 離包衣層（D)的pH值是在7. 3-12之間，更優(yōu)選在7. 5-11. 5之間，更優(yōu)選在8. 0-11之間， 尤其優(yōu)選在8. 5-11之間。
[0029] 優(yōu)選的是，中性隔離包衣層（E)的平均層厚度是1. 5 - 65 μ m，優(yōu)選3 - 60 μ m，優(yōu) 選 6 - 55 μ m，更優(yōu)選 8 - 50 μ m，優(yōu)選 10 - 40 μ m，更優(yōu)選 12 - 32 μ m。
[0030] 優(yōu)選的是，腸溶包衣層（F)的平均層厚度是10 - 180 μ m，優(yōu)選20 - 160 μ m，優(yōu)選 30 - 140 μ m，更優(yōu)選 40 - 120 μ m，更優(yōu)選 50 - 100 μ m。
[0031] 優(yōu)選的是，保護(hù)包衣層（G)的平均層厚度是5 - 120 μ m，優(yōu)選8 - 100 μ m，優(yōu)選 12 - 90 μ m，更優(yōu)選 15 - 70 μ m，更優(yōu)選 18 - 60 μ m，更優(yōu)選 20 - 50 μ m。
[0032] 優(yōu)選的是，在以上所述的腸溶微丸中，基于100重量份的空白糖丸芯（A):
[0033] 隔離包衣層（B)是由L 5-5重量份（優(yōu)選2-4重量份、更優(yōu)選2. 5-3. 5重量份） 的羥丙基纖維素和2. 5-12重量份（優(yōu)選3. 5-10. 5重量份、更優(yōu)選5-9重量份）的滑石粉 構(gòu)成的。
[0034] 另外，埃索美拉唑鎂藥物層（C)是由80-130重量份（優(yōu)選90-120重量份、更優(yōu)選 95-115重量份）的埃索美拉唑鎂，5-15重量份（優(yōu)選7-13重量份、更優(yōu)選8-12重量份） 的羥丙基甲基纖維素，和5-15重量份（優(yōu)選7-13重量份、更優(yōu)選8-12重量份）的吐溫系 表面活性劑（例如吐溫-60或吐溫-80)構(gòu)成的。
[0035] 另外，堿性隔離包衣層（D)是由25-45重量份（優(yōu)選28-42重量份、更優(yōu)選32-38 重量份）的滑石粉，2-8重量份（優(yōu)選3-7重量份、更優(yōu)選4-6重量份）的羥丙基甲基纖維 素，和0· 05-0. 4重量份（優(yōu)選0· 08-0. 36重量份、更優(yōu)選0· 12-0. 32重量份）的碳酸氫鈉、 碳酸鈉和/或氫氧化鈉（優(yōu)選，碳酸氫鈉和/或氫氧化鈉）構(gòu)成的。
[0036] 另外，中性隔離包衣層（E)是由29-49重量份（優(yōu)選32-46重量份、更優(yōu)選35-43 重量份）的滑石粉，5-60重量份（優(yōu)選10-55重量份、更優(yōu)選15-50重量份、更優(yōu)選20-45 重量份）的羥丙基甲基纖維素，和2. 5-12. 5重量份（優(yōu)選3. 5-11. 5重量份、更優(yōu)選5-10 重量份、更優(yōu)選6-9重量份）的硬脂酸鎂構(gòu)成的。
[0037] 另外，腸溶包衣層（F)是由65-105重量份（優(yōu)選72-98重量份、更優(yōu)選78-92重 量份）的丙烯酸樹脂型腸溶包衣材料（例如，尤特奇EUDRAGIT@L30D-55。以10wt%固含量 的水分散體形式使用），5-40重量份（優(yōu)選10-35重量份、更優(yōu)選15-30重量份）的檸檬酸 三乙酯，0. 5-3重量份（優(yōu)選0. 8-2. 6重量份、更優(yōu)選1-2. 4重量份）的吐溫系表面活性劑 (例如吐溫-60或吐溫-80)和5-25重量份（優(yōu)選10-20重量份、更優(yōu)選12-18重量份）的 山崳酸甘油酯構(gòu)成的。
[0038] 另外，保護(hù)包衣層（G)是由5-45重量份（優(yōu)選0· 8-2. 6重量份、更優(yōu)選1-2. 4重 量份）的羥丙基纖維素和5-20重量份（優(yōu)選8-17重量份、更優(yōu)選10-15重量份）的聚乙 二醇構(gòu)成。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的第二個實(shí)施方案，提供制備以上所述的腸溶微丸的方法，該方法包 括以下步驟：
[0040] ①稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入輔料（例如包括纖維素類（例如羥丙基 纖維素）和無機(jī)填充劑（例如滑石粉）在內(nèi)的輔料），攪拌，獲得了用于隔離包衣層的溶液； 然后，將藥用的空白糖丸芯（A)(或微丸糖丸芯（A))倒入底噴包衣鍋內(nèi)，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為 40-65°C，風(fēng)量為200-1500m 3/h，控制供液速度為8-50rpm用所得溶液進(jìn)行噴液，干燥，獲得 "空白糖丸芯（A)+隔離衣層（B) "結(jié)構(gòu)；優(yōu)選的是，包衣增重5% -12% (wt);
[0041] ②稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入埃索美拉唑鎂藥物和輔料（例如纖維素 類（例如羥丙基甲基纖維素）和表面活性劑（或乳化劑，如吐溫系表面活性劑）），攪拌，獲 得了上藥用的包衣溶液；然后，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為40-65°C，風(fēng)量為200-1500m 3/h，控制供液速 度為8-50rpm，用該溶液對以上步驟①所得的產(chǎn)品進(jìn)行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A) + 隔離衣層（B)+上藥層（C) "結(jié)構(gòu)；優(yōu)選的是，包衣增重70% -130% (wt);
[0042] ③稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入堿（例如碳酸氫鈉、碳酸鈉和/或氫氧化 鈉（優(yōu)選碳酸氫鈉和/或氫氧化鈉））和輔料（例如無機(jī)填充劑（例如滑石粉）和纖維素 類（例如羥丙基甲基纖維素）），攪拌，獲得了用于堿性隔離衣層（D)的包衣溶液；然后，設(shè) 置進(jìn)風(fēng)溫度為40-65°C，風(fēng)量為200-1500m3/h，控制供液速度為8-50rpm，用該溶液對以上步 驟②所得的產(chǎn)品進(jìn)行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A) +隔離衣層（B) +上藥層（C) +堿性隔 離衣層（D) "結(jié)構(gòu)；優(yōu)選的是，包衣增重5% -30% (wt)。
[0043] 優(yōu)選的是，上述方法進(jìn)一步包括以下步驟：
[0044] ④稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入輔料（例如包括無機(jī)填充劑（例如滑石 粉）、纖維素類（例如羥丙基甲基纖維素）和硬脂酸鹽潤滑劑（例如硬脂酸鎂）在內(nèi)的一 種混合物或輔料），攪拌，獲得了用于中性隔離衣層（E)的包衣溶液；然后，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為 40-65°C，風(fēng)量為200-1500m 3/h，控制供液速度為8-50rpm，用該溶液對以上步驟③所得的產(chǎn) 品進(jìn)行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A)+隔離衣層（B)+上藥層（C) +堿性隔離衣層（D) + 中性隔離衣層（E) "結(jié)構(gòu)；優(yōu)選的是，包衣增重5% -30% (wt);
[0045] 優(yōu)選的是，進(jìn)一步包括以下步驟：
[0046] ⑤稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入丙烯酸樹脂型腸溶包衣材料（例如，尤 特奇EUDRAGI，L30D-55。以10wt%固含量的水分散體形式使用）和其它輔料（例如，增塑 劑（如檸檬酸三乙酯），表面活性劑（或乳化劑，如吐溫系表面活性劑）和C12-C24長鏈脂 肪酸甘油酯（例如山崳酸甘油酯）），攪拌，獲得了用于腸溶包衣層（F)的包衣溶液；然后， 設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為40-65°C，風(fēng)量為200-1500m 3/h，控制供液速度為8-50rpm，用該溶液對以上 步驟④所得的產(chǎn)品進(jìn)行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A)+隔離衣層（B)+上藥層（C) +堿 性隔離衣層（D)+中性隔離衣層（E) +腸溶衣層（F) "結(jié)構(gòu)；優(yōu)選的是，包衣增重30% -80% (wt);
[0047] 優(yōu)選的是，進(jìn)一步包括以下步驟：
[0048] ⑥稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入保護(hù)包衣材料（例如包括纖維素類（如 羥丙基纖維素）和水溶性聚醚（如聚乙二醇）），攪拌，獲得了用于保護(hù)包衣層（G)的包衣溶 液；然后，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為40-65°C，風(fēng)量為200-1500m 3/h，控制供液速度為8-50rpm，用該 溶液對以上步驟⑤所得的產(chǎn)品進(jìn)行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A)+隔離衣層（B)+上藥 層（C) +堿性隔離衣層（D)+中性隔離包衣層（E) +腸溶包衣層（F) +保護(hù)包衣層（G) "結(jié)構(gòu)； 優(yōu)選的是，包衣增重5% -35% (wt)。
[0049] 根據(jù)本發(fā)明的第三個實(shí)施方案，提供由以上所述的方法制備的含有埃索美拉唑鎂 的腸溶微丸。它一般具有100 - 500 μ m，優(yōu)選120 - 450 μ m，優(yōu)選150 - 400 μ m，更優(yōu)選 160 - 300 μ m，更優(yōu)選180 - 250 μ m的平均粒度。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明的第四個實(shí)施方案，提供由以上所述的含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸 制備的埃索美拉唑鎂腸溶片劑或膠囊劑，或提供以上所述的含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸 用于制備埃索美拉唑鎂腸溶片劑或膠囊劑的用途。
[0051] 以上所述的埃索美拉唑鎂腸溶微丸片劑是從含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸和制 片劑用的輔料進(jìn)行壓片而制備的。
[0052] 根據(jù)本發(fā)明的第五個實(shí)施方案，提供制備埃索美拉唑鎂腸溶片劑的方法，該方法 包括：
[0053] 按照以下處方
[0054] 組分 重量份
[0055] 制片劑用的微丸：：
[0056] 埃索美拉唑鎂腸溶微丸 16. 00
[0057] 壓片或制片劑用的輔料：
[0058] 微晶纖維素' 5-5:0
[0059] 交聯(lián)聚維酮 0. 5-4 聚乙二醇 5-15 硬脂酸鎂 ：0. 1-0. 3
[0060] 將埃索美拉唑鎂腸溶微丸（簡稱小丸）和壓片用的上述輔料混合均勻（任選地， 添加例如10-30wt %的潤濕量的純凈水），進(jìn)行壓片，獲得片劑。
[0061] 更具體地說，以上所述的片劑的制備方法包括：將埃索美拉唑鎂腸溶微丸、微晶纖 維素、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇加入三維混合機(jī)中混合15分鐘，再加入硬脂酸鎂混合5分鐘， 出料，壓片，獲得片劑。
[0062] 對于片劑而言，劑量為每片含有20mg或40mg的埃索美拉唑鎂。
[0063] 根據(jù)本發(fā)明的第六個實(shí)施方案，提供制備埃索美拉唑鎂腸溶膠囊劑的方法，該方 法包括：
[0064] 將以上所述的含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸裝入醫(yī)用膠囊中。劑量為每只膠囊含 有20mg或40mg的埃索美拉唑鎂。
[0065] 這里所述的"堿性隔離包衣層的pH值"是指針對堿性隔離包衣層材料加等重量的 水所形成的混合物進(jìn)行測量所獲得的PH值。
[0066] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
[0067] 與原研廠家的原研制劑相比而言：
[0068] 1、在糖丸與上藥層之間增加了隔離層包衣，將糖分與活性成分隔離，保護(hù)活性成 分。
[0069] 2、含藥層與中性層之間增加了堿性隔離層包衣，將中性層與活性成分隔離，保護(hù) 活性成分。
[0070] 3、在腸溶層外增加保護(hù)衣層，保護(hù)腸溶層，避免微丸在壓片過程中被機(jī)械壓力壓 破。
[0071] 4、各層的包衣增重不同，所用輔料比例不同，優(yōu)化了藥物的釋放和利用的方式。
【附圖說明】
[0072] 圖1是本發(fā)明最優(yōu)選的具有6層包衣層（B-G)的埃索美拉唑鎂腸溶微丸的示意 圖。
[0073] 圖2是空白微丸芯的顯微照片。
[0074] 圖3是在空白微丸芯的外圍包覆了隔離包衣層之后的顯微照片。
[0075] 圖4是在隔離包衣層的外圍包覆了上藥層之后的顯微照片。
[0076] 圖5是在上藥層的外圍包覆了堿性隔離包衣層之后的顯微照片。
[0077] 圖6是在堿性隔離包衣層的外圍包覆了中性隔離包衣層之后的顯微照片。
[0078] 圖7是在中性隔離包衣層的外圍包覆了腸溶包衣層之后的顯微照片。
[0079] 圖8是在腸溶包衣層的外圍包覆了保護(hù)包衣層之后的顯微照片。
【具體實(shí)施方式】
[0080] 埃索美拉唑鎂腸溶微丸的制備方法如下所述：
[0081] ⑴隔離衣層
[0082] 目的：將糖丸與活性成分層隔離，使糖丸表面更光滑、圓整。
[0083] 處方：
[0084] 品名 數(shù)量Ckg) 糖丸 2.00 羥丙纖維素 0.03-0.08 滑石粉 0.05-0.20
[0085] 制備過程：①稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入上述三種輔料，攪拌10-20分 鐘，獲得溶液，備用。
[0086] ②將藥用微丸丸芯倒入底噴包衣鍋內(nèi)，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度：40-65 °C，風(fēng)量： 200-15001113/11，控制供液速度：8-50印111進(jìn)行噴液，干燥，包衣增重5%-12%。
[0087] ⑵上藥層
[0088] 目的：包上活性成分層。
[0089] 處方：
[0090] 品名 數(shù)量（kg) 埃索美拉唑鎂 2.23 羥丙甲纖維素 0.1-0.25 吐溫-40 0.1-0.25
[0091] 制備過程：①稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入埃索美拉唑鎂和上述兩種輔 料，攪拌30-80分鐘，備用，
[0092] ②將步驟（1)中獲得的干燥包衣產(chǎn)品倒入底噴包衣鍋內(nèi)，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)量、供 液速度：同上。包衣增重：70%-130%。
[0093] ⑶堿性隔離衣層
[0094] 目的：保護(hù)含藥層，提高藥物穩(wěn)定性。
[0095] 處方：
[0096] 品名 數(shù)重Ckgy 滑石粉 0.64 羥丙甲纖維素 0.4-0.12 堿(碳酸氫鈉(50%)、氫氧化鈉(50%)) 0.001-0.008
[0097] 制備過程：①稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入上述兩種輔料和堿，攪拌 10-20分鐘，備用。
[0098] ②將步驟（2)中獲得的干燥包衣產(chǎn)品倒入底噴包衣鍋內(nèi)，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)量、供 液速度：同上。包衣增重5%-30%。
[0099] ⑷中性隔離衣層
[0100]目的：保護(hù)含藥層，隔離腸溶層和堿性層。
[0101] 處方：
[0102] 品名 數(shù)基（kg) 滑石粉 0,779 羥丙甲纖維素 0.1-1.0
[0103] 硬脂酸鎂 0.05-0.25.
[0104] 制備過程：①同上。
[0105] ②進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)量、供液速度：同上，包衣增重5% -30%。
[0106] (5)腸溶衣層
[0107] 目的：保護(hù)活性成分在酸性條件下被破壞。
[0108] 處方：
[0109] 晶名數(shù)量（kg) 尤特旗 L30D-55 17.00 檸檬酸三乙酯 0.1-0.8 址溫 0.01-0.05 山崳酸甘油脂 0.1-0.5
[0110] 制備過程：①同上。
[0111] ②進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)量、供液速度：同上，包衣增重30% -80%。
[0112] (6)保護(hù)衣層
[0113] 目的：保護(hù)腸溶層，防止小丸聚集、粘連。
[0114] 處方：
[0115] 品名 數(shù)量（kg)
[0116] 羥丙纖維素 0.1-0. 9
[0117] 聚乙二醇 1-4
[0118] 制備過程：①同上。
[0119] ②進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)量、供液速度：同上，包衣增重5% -35%。
[0120] 根據(jù)原料的用量的不同，制備的腸溶微丸可具有100 - 500 μ m，或120 - 450 μ m， 或 150 - 400 μ m，或 160 - 300 μ m，或 180 - 250 μ m 的平均粒度。
[0121] 實(shí)施例1
[0122] 埃索美拉唑鎂腸溶微丸的制備
[0123] ⑴隔離衣層
[0124] 處方：
[0125] 品名 數(shù)量（kg). 糖丸 2.00 羥丙纖維素 0.05 滑石粉 0.10
[0126] 制備過程：①稱取純化水4kg倒入容器中，邊攪拌邊加入上述三種輔料，攪拌15分 鐘，獲得溶液，備用。
[0127] ②將藥用微丸糖丸芯（蔗糖丸芯，160μπι平均粒度）倒入底噴包衣鍋內(nèi)，設(shè)置進(jìn)風(fēng) 溫度：40-65°C，風(fēng)量：800m 3/h，控制供液速度：35rpm進(jìn)行噴液，干燥，包衣增重7. 5%。
[0128] ⑵上藥層
[0129] 目的：包上活性成分層。
[0130] 處方：
[0131] 品名 數(shù)量（kg) 埃索美拉唑鎂 2.23 羥丙甲纖維素 0.17 吐溫-40 0.18
[0132] 制備過程：①稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入埃索美拉唑鎂和上述兩種輔 料，攪拌55分鐘，備用，
[0133] ②將步驟（1)中獲得的干燥包衣產(chǎn)品倒入底噴包衣鍋內(nèi)，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)量、供 液速度：同上。包衣增重：120%。
[0134] ⑶堿性隔離衣層
[0135] 目的：保護(hù)含藥層，提高藥物穩(wěn)定性。
[0136] 處方：
[0137] 品名 數(shù)量（kg) 滑石粉 0,64 羥丙甲纖維素 0.7 堿(碳酸氫鈉(50%)、氫氧化鈉(50%)) 0.004
[0138] 制備過程：①稱取純化水倒入容器中，邊攪拌邊加入上述兩種輔料和堿，攪拌15 分鐘，備用。
[0139] ②將步驟（2)中獲得的干燥包衣產(chǎn)品倒入底噴包衣鍋內(nèi)，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)量、供 液速度：同上。包衣增重28%。
[0140] (4沖性隔離衣層
[0141] 目的：保護(hù)含藥層，隔離腸溶層和堿性層。
[0142] 處方：
[0143] 品名 數(shù)量（kg.) 滑石粉 0.779 羥丙甲纖維素 0.6 硬脂酸鎂 0.12
[0144] 制備過程：①同上。
[0145] ②進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)量、供液速度：同上，包衣增重24. 6%。
[0146] (5)腸溶衣層
[0147] 目的：保護(hù)活性成分在酸性條件下被破壞。
[0148] 處方：
[0149] 品名 數(shù)量（kg) 尤特奇L30D-55(10wt%水分散體) 17.00 梓檬酸三乙酯 0.3 吐溫 0.03 山齋fe甘油脂 0.35
[0150] 制備過程：①同上。
[0151] ②進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)量、供液速度：同上，包衣增重31 %。
[0152] (6)保護(hù)衣層
[0153] 目的：保護(hù)腸溶層，防止小丸聚集、粘連。
[0154] 處方：
[0155] 品名 數(shù)量（kg)
[0156] 羥丙纖維素 0.6
[0157] 聚乙二醇 2
[0158] 制備過程：①同上。
[0159] ②進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)量、供液速度：同上，包衣增重26%。
[0160] 腸溶微丸可具有385 μ m的平均粒度。
[0161] 實(shí)施例2
[0162] 將實(shí)施例1所獲得的微丸和輔料混合均勻，壓片，制備片劑。
[0163] 處方：
[0164] 品名 數(shù)量（kg) 埃索美拉唑鎂腸溶微丸 16,00 微晶纖維素 5-50 交聯(lián)聚維酮 0.5-4 聚乙二醇 5-15 硬脂酸鎂 0.1-0.3
[0165] 制備過程：將埃索美拉唑鎂腸溶微丸、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇加入三 維混合機(jī)中混合15分鐘，再加入硬脂酸鎂混合5分鐘，出料，壓片。制成不同的劑量。即劑 量為每片分別含有20mg、40mg的埃索美拉唑鎂。
[0166] 實(shí)施例3
[0167] 按照常規(guī)方法，將實(shí)施例1所獲得的微丸裝入醫(yī)藥級的膠囊，制備以下兩種不同 劑量的膠囊劑：
[0168] 對于第一種劑量的膠囊劑，每只膠囊劑含有20mg的埃索美拉唑鎂（膠囊劑樣品 1)。
[0169] 對于第二種劑量的膠囊劑，每只膠囊劑含有40mg的埃索美拉唑鎂（膠囊劑樣品 2)。
[0170] 埃索美拉唑鎂腸溶膠囊劑的穩(wěn)定性測試結(jié)果
[0171] 為保證申報原料和制劑有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)譜和檢測結(jié)果的一致性，現(xiàn)將制劑已完成的 加速試驗(yàn)結(jié)果列表說明。實(shí)施例3重復(fù)進(jìn)行3次，獲得3個批次的樣品，即樣品批次1、批次 2、批次3。并且以不同的劑量和試驗(yàn)條件進(jìn)行測試。結(jié)果如下列表中所示。
[0172] 表1原研品與中試樣品（實(shí)施例3)加速試驗(yàn)（40°C /RH75% )結(jié)果（20mg)
[0175] 其中雜質(zhì)D是奧美拉唑砜。
[0176] 表2原研品與中試樣品加速試驗(yàn)（30°C /RH65% )結(jié)果（20mg)
[0177]
[0180] 表4原研品與中試樣品加速試驗(yàn)（30°C /RH65% )結(jié)果（40mg)
[0181]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 含有埃索美拉哇鎮(zhèn)的腸溶微丸，它包括，按照從內(nèi)至外的順序： 1) 空白糖丸芯（A); 2) 隔離包衣層度）； 3) 埃索美拉哇鎮(zhèn)藥物層（C);和 4) 堿性隔離包衣層值）。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶微丸，它進(jìn)一步包括，按照從內(nèi)至外的順序： 5) 中性隔離包衣層巧）。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的腸溶微丸，它進(jìn)一步包括，按照從內(nèi)至外的順序： 6) 腸溶包衣層（F)。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的腸溶微丸，它進(jìn)一步包括，按照從內(nèi)至外的順序： 7) 保護(hù)包衣層（G)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶微丸，其中 空白糖丸芯（A)的平均粒徑為50 - 300 U m，優(yōu)選70 - 280 U m，優(yōu)選90 - 260 U m，更 優(yōu)選110 - 240 ym，更優(yōu)選130 - 210 ym ;和/或 隔離包衣層做的平均層厚度是4 - 80 U m，優(yōu)選10 - 70 U m，優(yōu)選15 - 60 U m，更優(yōu) 選18 - 50 y m,更優(yōu)選22 - 40 y m ;和/或 埃索美拉哇鎮(zhèn)藥物層（C)的平均層厚度是20 - 220 U m，優(yōu)選30 - 190 U m，優(yōu)選40 - 140 y m,更優(yōu)選 50 - 150 y m,更優(yōu)選 60 - 100 y m ;和 / 或 堿性隔離包衣層值）的平均層厚度是2 - 70 U m，優(yōu)選3 - 65 U m，優(yōu)選6 - 60 U m，更 優(yōu)選 10 - 55 y m,優(yōu)選 12 - 45 y m,更優(yōu)選 15 - 35 y m。6. 根據(jù)權(quán)利要求2、3或4所述的腸溶微丸，其中： 中性隔離包衣層巧）的平均層厚度是1. 5 - 65 y m,優(yōu)選3 - 60 y m,優(yōu)選6 - 55 y m, 更優(yōu)選8 - 50 U m，優(yōu)選10 - 40 U m，更優(yōu)選12 - 32 U m ;或 腸溶包衣層（巧的平均層厚度是10 - 180 U m，優(yōu)選20 - 160 y m，優(yōu)選30 - 140 y m， 更優(yōu)選40 - 120 U m，更優(yōu)選50 - 100 U m ;或 保護(hù)包衣層（G)的平均層厚度是5 - 120 U m，優(yōu)選8 - 100 U m，優(yōu)選12 - 90 U m，更優(yōu) 選 15 - 70 U m，更優(yōu)選 18 - 60 U m，更優(yōu)選 20 - 50 U m。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所述的腸溶微丸，其中，基于100重量份的空白糖丸芯 (A)： 隔離包衣層度）是由1. 5-5重量份（優(yōu)選2-4重量份、更優(yōu)選2. 5-3. 5重量份）的居 丙基纖維素和2. 5-12重量份（優(yōu)選3. 5-10. 5重量份、更優(yōu)選5-9重量份）的滑石粉構(gòu)成 的；和/或 埃索美拉哇鎮(zhèn)藥物層（C)是由80-130重量份（優(yōu)選90-120重量份、更優(yōu)選95-115重 量份）的埃索美拉哇鎮(zhèn)，5-15重量份（優(yōu)選7-13重量份、更優(yōu)選8-12重量份）的居丙基甲 基纖維素，和5-15重量份（優(yōu)選7-13重量份、更優(yōu)選8-12重量份）的吐溫系表面活性劑 (例如吐溫-60或吐溫-80)構(gòu)成的；和/或 堿性隔離包衣層值）是由25-45重量份（優(yōu)選28-42重量份、更優(yōu)選32-38重量份） 的滑石粉，2-8重量份（優(yōu)選3-7重量份、更優(yōu)選4-6重量份）的居丙基甲基纖維素，和 0. 05-0. 4重量份（優(yōu)選0. 08-0. 36重量份、更優(yōu)選0. 12-0. 32重量份）的碳酸氨鋼、碳酸鋼 和/或氨氧化鋼（優(yōu)選，碳酸氨鋼和/或氨氧化鋼）構(gòu)成的；和/或 中性隔離包衣層巧）是由29-49重量份（優(yōu)選32-46重量份、更優(yōu)選35-43重量份） 的滑石粉，5-60重量份（優(yōu)選10-55重量份、更優(yōu)選15-50重量份、更優(yōu)選20-45重量份） 的居丙基甲基纖維素，和2. 5-12. 5重量份（優(yōu)選3. 5-11. 5重量份、更優(yōu)選5-10重量份、更 優(yōu)選6-9重量份）的硬脂酸鎮(zhèn)構(gòu)成的；和/或 腸溶包衣層（巧是由65-105重量份（優(yōu)選72-98重量份、更優(yōu)選78-92重量份）的丙 帰酸樹脂型腸溶包衣材料（例如，尤特奇EUDRAGIT* L30D-55。W lOwt%固含量的水分散 體形式使用），5-40重量份（優(yōu)選10-35重量份、更優(yōu)選15-30重量份）的巧樣酸H己醋， 0. 5-3重量份（優(yōu)選0. 8-2. 6重量份、更優(yōu)選1-2. 4重量份）的吐溫系表面活性劑（例如吐 溫-60或吐溫-80)和5-25重量份（優(yōu)選10-20重量份、更優(yōu)選12-18重量份）的山箭酸 甘油醋構(gòu)成的；和/或 保護(hù)包衣層（G)是由5-45重量份（優(yōu)選0. 8-2. 6重量份、更優(yōu)選1-2. 4重量份）的居 丙基纖維素和5-20重量份（優(yōu)選8-17重量份、更優(yōu)選10-15重量份）的聚己二醇構(gòu)成。8. 制備權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的腸溶微丸的方法，該方法包括W下步驟： ① 稱取純化水倒入容器中，邊攬拌邊加入輔料，攬拌，獲得了用于隔離包衣層的溶液； 然后，將藥用的空白糖丸芯（A)(或微丸糖丸芯（A))倒入底噴包衣鍋內(nèi)，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為 40-65°C，風(fēng)量為200-1500mVh，控制供液速度為8-50巧m用所得溶液進(jìn)行噴液，干燥，獲得 "空白糖丸芯（A)+隔離衣層度）"結(jié)構(gòu)；優(yōu)選的是，包衣增重5% -12% (Wt); ② 稱取純化水倒入容器中，邊攬拌邊加入埃索美拉哇鎮(zhèn)藥物和輔料，攬拌，獲得了上 藥用的包衣溶液；然后，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為40-65°C，風(fēng)量為200-1500mVh，控制供液速度為 8-50rpm，用該溶液對W上步驟①所得的產(chǎn)品進(jìn)行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A)+隔離 衣層度)+上藥層似"結(jié)構(gòu)；優(yōu)選的是，包衣增重70% -130% (Wt); ⑨稱取純化水倒入容器中，邊攬拌邊加入堿（例如碳酸氨鋼、碳酸鋼和/或氨氧化鋼 (優(yōu)選碳酸氨鋼和/或氨氧化鋼））和輔料，攬拌，獲得了用于堿性隔離衣層值）的包衣溶 液；然后，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為40-65°C，風(fēng)量為200-1500mVh，控制供液速度為8-50巧m，用該 溶液對W上步驟②所得的產(chǎn)品進(jìn)行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A)+隔離衣層度)+上藥 層似+堿性隔離衣層值）"結(jié)構(gòu)；優(yōu)選的是，包衣增重5% -30% (Wt)。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，該方法進(jìn)一步包括W下步驟： ④ 稱取純化水倒入容器中，邊攬拌邊加入輔料，攬拌，獲得了用于中性隔離衣層巧） 的包衣溶液；然后，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為40-65 °C，風(fēng)量為200-1 SOOm3A，控制供液速度為 8-50rpm，用該溶液對W上步驟⑨所得的產(chǎn)品進(jìn)行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A) +隔離 衣層度)+上藥層似+堿性隔離衣層值)+中性隔離衣層巧）"結(jié)構(gòu)；優(yōu)選的是，包衣增重 5% -30% (Wt); 優(yōu)選的是，進(jìn)一步包括W下步驟： ⑤ 稱取純化水倒入容器中，邊攬拌邊加入丙帰酸樹脂型腸溶包衣材料（例如，尤特奇 EUDRAGIT*' L30D-55。W lOwt%固含量的水分散體形式使用）和其它輔料，攬拌，獲得了用 于腸溶包衣層（巧的包衣溶液；然后，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為40-65°C，風(fēng)量為200-1500m3/h，控制 供液速度為8-50rpm，用該溶液對W上步驟④所得的產(chǎn)品進(jìn)行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯 (A)+隔離衣層度)+上藥層（C) +堿性隔離衣層值)+中性隔離衣層巧)+腸溶衣層（巧"結(jié) 構(gòu)；優(yōu)選的是，包衣增重30% -80% (Wt); 優(yōu)選的是，進(jìn)一步包括W下步驟： ⑧稱取純化水倒入容器中，邊攬拌邊加入保護(hù)包衣材料，攬拌，獲得了用于保護(hù)包衣層 (G)的包衣溶液；然后，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為40-65°C，風(fēng)量為200-1500mVh，控制供液速度為 8-50rpm，用該溶液對W上步驟⑤所得的產(chǎn)品進(jìn)行噴液，干燥，獲得"空白糖丸芯（A) +隔離 衣層度)+上藥層（C) +堿性隔離衣層值)+中性隔離包衣層巧)+腸溶包衣層（F) +保護(hù)包 衣層似"結(jié)構(gòu)；優(yōu)選的是，包衣增重5% -35% (Wt)。10.由權(quán)利要求8或9所述的方法制備的含有埃索美拉哇鎮(zhèn)的腸溶微丸；優(yōu)選的是，微 丸具有 100 - 500 y m,優(yōu)選 120 - 450 y m,優(yōu)選 150 - 400 y m,更優(yōu)選 160 - 300 y m,更優(yōu) 選180 - 250 U m的平均粒度。
【文檔編號】A61K47/32GK105982864SQ201510089872
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月27日
【發(fā)明人】郭偉, 王瓊瑤, 姚亮元, 袁秀菊, 鐘愛軍, 袁紅波, 趙靜芝
【申請人】湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司