本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的講是一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
血脂指的是人體血漿中的游離脂肪酸、磷脂、固醇和甘油三脂等脂肪素的含量。血漿中血脂的含量健康值一般在130mg/dl(毫克每分升)以下；凡大于160mg/dl的醫(yī)學(xué)上稱之為血液脂肪素超標(biāo)，即為高血脂。高血脂與高血壓、高血糖一同稱為“三高”，被稱為人類健康的“無(wú)形殺手”，是需要健管家進(jìn)行慢性病健康管理的主要病種之一。該病對(duì)身體的損害是隱匿、逐漸、進(jìn)行性和全身性的，它的直接損害是加速全身動(dòng)脈粥樣硬化，因?yàn)槿淼闹匾鞴俣家揽縿?dòng)脈供血、供氧，一旦動(dòng)脈被粥樣斑塊堵塞，就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。動(dòng)脈硬化引起的腎功能衰竭等，都與高血脂癥密切相關(guān)。大量研究資料表明，高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨(dú)立而重要的危險(xiǎn)因素。
普羅布考，英文名稱：probucol；臨床用于高膽固醇血癥，動(dòng)脈粥樣硬化，PTCA后再狹窄，糖尿病腎病，膜性腎病，脂肪性肝炎 結(jié)締組織病。用法用量：成人每次口服0.125~0.5g，每日1~2次，與他汀類藥物聯(lián)合：各藥均減到半量。
洛伐他汀，在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇合成過(guò)程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，由此對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn)生作用。本品還降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平?？诜┝繛?0mg/日，晚餐時(shí)頓服。調(diào)整劑量需間隔4周以上，
最大量80mg/日，每日1~2次，早晚餐服。使用免疫抑制劑的患者，最大量為
20mg/日，總膽固醇和LDL膽固醇降至140mg/dl和75mg/dl以下時(shí)可減量。
由于單一藥物往往不能夠取得理想的療效，臨床上常常將兩種或者兩種以上的降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，可以取得較好的療效；但兩種或者兩種以上的單方降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，服用不方便，單獨(dú)壓片輔料用量相對(duì)較多，包裝成本高，因此把兩種或者兩種以上的降壓藥做成復(fù)方制劑后不但方便用藥，而且降低了輔料及包裝成本，有利于大生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明就是為了克服將兩種或者兩種以上治療高血脂癥的藥物聯(lián)合應(yīng)用的缺陷，提出一種能夠治療高血脂癥，將兩種藥物有機(jī)的結(jié)合在一起，藥物有效比例高，服用方便的一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物及制備方法。
本發(fā)明目的是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物，該復(fù)方組合物的組分及重量份數(shù)包括：普羅布考15~20份、洛伐他汀1~3份、稀釋劑20~30份、表面活性劑1~3份、崩解劑20~30份、潤(rùn)滑劑1~3份。
進(jìn)一步的，本發(fā)明目的還可以由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物，該復(fù)方組合物的組分及重量份數(shù)包括：普羅布考15份、洛伐他汀2份、稀釋劑20份、表面活性劑1份、崩解劑20份、潤(rùn)滑劑1份。
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物，該復(fù)方組合物的組分及重量份數(shù)包括：普羅布考20份、洛伐他汀3份、稀釋劑30份、表面活性劑3份、崩解劑30份、潤(rùn)滑劑3份。
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物，該復(fù)方組合物的組分及重量份數(shù)包括：普羅布考17份、洛伐他汀1份、稀釋劑25份、表面活性劑2份、崩解劑25份、潤(rùn)滑劑2份。
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物，所述稀釋劑為：乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素中的至少一種。
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物，所述表面活性劑為：聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的至少一種。
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物，所述崩解劑為：羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種。
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物，所述潤(rùn)滑劑為：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的至少一種。
本發(fā)明還提供了一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物的制備方法，包括如下步驟：
1）備料，按照所述的一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物的組份及重量份數(shù)備料；其中普羅布考、洛伐他汀分別粉碎過(guò)120目篩，稀釋劑、表面活性劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑分別粉碎過(guò)80目篩；
2）制粒，將步驟1）所備物料混合均勻，濕法制粒；
3）整粒，將步驟2）所得顆粒過(guò)20~40目篩整粒；
4）壓片，將步驟3）所得顆粒混合均勻，通過(guò)高速壓片機(jī)壓片，規(guī)格為：每片含普羅布考100~200mg，洛伐他汀8~15mg。
本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明將兩種藥物普羅布考、洛伐他汀有機(jī)的結(jié)合在一起，最大限度的減少了藥用輔料用量，可用于治療高血脂癥。藥物有效比例高，服用方便，能夠提高病人的依從性，而且有利于降低藥價(jià)和工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物，該復(fù)方組合物的組分及重量份數(shù)包括：普羅布考15份、洛伐他汀2份、乳糖20份、聚山梨酯1份、羧甲基淀粉鈉20份、硬脂酸鎂1份。
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物的制備方法，包括如下步驟：
1）備料，按照所述的一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物的組份及重量份數(shù)備料；其中普羅布考、洛伐他汀分別粉碎過(guò)120目篩，乳糖、聚山梨酯、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂分別粉碎過(guò)80目篩；
2）制粒，將步驟1）所備物料混合均勻，濕法制粒；
3）整粒，將步驟2）所得顆粒過(guò)20目篩整粒；
4）壓片，將步驟3）所得顆?；旌暇鶆颍ㄟ^(guò)高速壓片機(jī)壓片，規(guī)格為：每片含普羅布考100mg，洛伐他汀8mg。
使用方法：口服，每晚1次，每次1~2片。
實(shí)施例2
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物，該復(fù)方組合物的組分及重量份數(shù)包括：普羅布考20份、洛伐他汀3份、可壓性淀粉30份、聚氧乙烯脂肪酸酯3份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30份、微粉硅膠3份。
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物的制備方法，包括如下步驟：
1）備料，按照所述的一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物的組份及重量份數(shù)備料；其中普羅布考、洛伐他汀分別粉碎過(guò)120目篩，可壓性淀粉、聚氧乙烯脂肪酸酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠分別粉碎過(guò)80目篩；
2）制粒，將步驟1）所備物料混合均勻，濕法制粒；
3）整粒，將步驟2）所得顆粒過(guò)30目篩整粒；
4）壓片，將步驟3）所得顆粒混合均勻，通過(guò)高速壓片機(jī)壓片，規(guī)格為：每片含普羅布考150mg，洛伐他汀13mg。
使用方法：口服，每晚1次，每次1~2片。
實(shí)施例3
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物，該復(fù)方組合物的組分及重量份數(shù)包括：普羅布考17份、洛伐他汀1份、微晶纖維素25份、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物2份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25份、滑石粉2份。
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物的制備方法，包括如下步驟：
1）備料，按照所述的一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物的組份及重量份數(shù)備料；其中普羅布考、洛伐他汀分別粉碎過(guò)120目篩，微晶纖維素、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石粉分別粉碎過(guò)80目篩；
2）制粒，將步驟1）所備物料混合均勻，濕法制粒；
3）整粒，將步驟2）所得顆粒過(guò)40目篩整粒；
4）壓片，將步驟3）所得顆?；旌暇鶆?，通過(guò)高速壓片機(jī)壓片，規(guī)格為：每片含普羅布考200mg，洛伐他汀15mg。
使用方法：口服，每晚1次，每次1~2片。
實(shí)施例4
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物，該復(fù)方組合物的組分及重量份數(shù)包括：普羅布考18份、洛伐他汀2份、可壓性淀粉15份、微晶纖維素12份、聚山梨酯1.8份、羧甲基淀粉鈉10、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮18份、微粉硅膠1.6份。
一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物的制備方法，包括如下步驟：
1）備料，按照所述的一種普羅布考洛伐他汀復(fù)方組合物的組份及重量份數(shù)備料；其中普羅布考、洛伐他汀分別粉碎過(guò)120目篩，可壓性淀粉、微晶纖維素、聚山梨酯、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠分別粉碎過(guò)80目篩；
2）制粒，將步驟1）所備物料混合均勻，濕法制粒；
3）整粒，將步驟2）所得顆粒過(guò)30目篩整粒；
4）壓片，將步驟3）所得顆?；旌暇鶆颍ㄟ^(guò)高速壓片機(jī)壓片，規(guī)格為：每片含普羅布考100mg，洛伐他汀10mg。
使用方法：口服，每晚1次，每次1~2片。
實(shí)施例5
本發(fā)明的脆碎度檢查
根據(jù)《中國(guó)藥典》2015版（四部）0923片劑脆碎度檢查法檢查。
所用儀器：脆碎度測(cè)試儀。
方法：片重為0.65g或以下者取若干片，使其總重約為6.5 g ；片重大于0.65g者取10片用吹風(fēng)機(jī)吹去脫落的粉末，精密稱重，置圓筒中，轉(zhuǎn)動(dòng)100次。取出，同法除去粉末，精密稱重，減失重量不得過(guò)1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。本試驗(yàn)一般僅作1次。如減失重量超過(guò)1%時(shí)，應(yīng)復(fù)檢2次，3次的平均減失重量不得過(guò)1 %，并不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。
結(jié)果：本發(fā)明的實(shí)施例1-4所得樣品經(jīng)脆碎度試驗(yàn)檢查均符合規(guī)定。
實(shí)施例6
本發(fā)明的溶出度檢查
按照中國(guó)藥典2015版（四部）0931溶出度與釋放度測(cè)定法第二法，以0.4%十六烷基三甲基溴化胺磷酸鹽緩沖液（pH6.5）500ml 為介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，依法操作。分別測(cè)定實(shí)施例1-4所制得樣品的溶出度。通過(guò)HPLC檢測(cè)，普羅布考溶出度（%）結(jié)果見表1；洛伐他汀溶出度（%）結(jié)果見表2。
表1
結(jié)論：本發(fā)明的實(shí)施例1-4所得樣品經(jīng)溶出度檢查均符合規(guī)定。
表2
結(jié)論：本發(fā)明的實(shí)施例1-4所得樣品經(jīng)溶出度檢查均符合規(guī)定。
實(shí)施例7
本發(fā)明的藥效分析
將C57BL小鼠30只，采取飼料中添加高含量的膽固醇和膽鹽的方法建立高膽固醇模型，將模型鼠隨機(jī)分為三組，分別為陰性對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、試驗(yàn)組，其中陰性對(duì)照組不給藥，陽(yáng)性對(duì)照組單方單劑量灌胃給藥普羅布考10mg/kg/d，洛伐他汀1mg/kg/d，試驗(yàn)組復(fù)方單劑量灌胃給藥普羅布考10mg/kg/d，洛伐他汀1mg/kg/d，連續(xù)給藥20天，并與給藥后第1天、3天、5天、7天、10天、15天、20天為時(shí)間點(diǎn)，測(cè)各組小鼠膽固醇含量。
麻醉：乙醚麻醉小鼠至呼吸均勻，四肢松弛，40~45℃溫水浸尾20~30秒。
采血：干棉球擦干鼠尾，剪刀剪斷尾尖2-4mm，玻璃毛細(xì)吸管吸取40μl血液，接橡膠帽迅速吹入1.65ml血細(xì)胞稀釋液中。
檢測(cè)：采用膽固醇氧化酶法檢測(cè)。
各組小鼠平均血脂值結(jié)果（mmol/l）
結(jié)論：本發(fā)明的復(fù)方組合物治療用量與陽(yáng)性對(duì)照組相同，但是治療效果優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照組。
本發(fā)明將兩種藥物普羅布考、洛伐他汀有機(jī)的結(jié)合在一起，最大限度的減少了藥用輔料用量，可用于治療高血脂癥。藥物有效比例高，服用方便，能夠提高病人的依從性，而且有利于降低藥價(jià)和工業(yè)化生產(chǎn)。
以上實(shí)施方式只為說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)
技術(shù)的人了解本發(fā)明內(nèi)容并加以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡
根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所做的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。