本發(fā)明涉及一種新穎的治療結(jié)核病用藥物組合物及其制備方法(COMPOSITIONCONTAININGCOMPOUNDFORTUBERCULOSISTHERAPEUTICSANDPREPARATIONMETHODFORTHESAME)。
背景技術(shù)：
：：結(jié)核病是與人類歷史一起發(fā)生的疾病，數(shù)千年以前也確認(rèn)出結(jié)核的存在，目前在全球范圍內(nèi)因結(jié)核病患而死亡的人數(shù)為每年200萬(wàn)人以上，如此，結(jié)核病是尚未得到征服的具有悠久歷史的疾病之一。而且，就結(jié)核病而言，其帶菌者數(shù)不僅在未發(fā)達(dá)國(guó)家或第三世界，而且在美國(guó)、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家中也仍不減，在OECD國(guó)家中，韓國(guó)是發(fā)生結(jié)核病患者最多的國(guó)家之一。所掌握的其原因?yàn)椋?0年代以后全無(wú)新的結(jié)核病治療藥的開發(fā)，因伴隨治療過(guò)程的對(duì)藥物的耐性而正在進(jìn)化成難以治療的難治病形態(tài)，尤其，耐多藥結(jié)核和超級(jí)結(jié)核患者的急增對(duì)國(guó)民健康構(gòu)成巨大威脅。耐多藥結(jié)核(MDR-TB)是指，對(duì)于結(jié)核藥中最基本治療藥即利福平和異煙肼示出耐性的結(jié)核，在不遵守適當(dāng)?shù)闹委熯^(guò)程或?yàn)E用結(jié)核藥、早期中斷治療等并不正確進(jìn)行患者管理的情況下導(dǎo)致結(jié)核病，這就是發(fā)病的主要原因。比耐多藥結(jié)核更嚴(yán)重的超級(jí)結(jié)核(XDR-TB，廣泛耐藥結(jié)核病)是指，不僅對(duì)抗結(jié)核藥物即利福平和異煙肼產(chǎn)生耐性，而且甚至對(duì)二次抗結(jié)核藥物注射劑和喹諾酮類抗菌藥產(chǎn)生耐性的結(jié)核。但是，對(duì)耐多藥結(jié)核患者和超級(jí)結(jié)核患者而言，因沒(méi)有合適的治療藥而越來(lái)越引起深刻的社會(huì)問(wèn)題，最終導(dǎo)致因沒(méi)有治療藥而死亡的情況。因此，就開發(fā)出對(duì)耐性結(jié)核菌強(qiáng)有力的新穎的結(jié)核治療藥而言，因?yàn)榭墒褂脼楝F(xiàn)有結(jié)核治療藥的替代藥或并用藥，因此，在目前的醫(yī)藥品開發(fā)中占尤為重要的地位。在先技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)韓國(guó)授權(quán)專利號(hào)第10-1301700號(hào)(包含溶解度及穩(wěn)定性得到改善的利福平(rifampicin)的治療結(jié)核病用藥物組合物及其制備方法)韓國(guó)專利公開號(hào)第10-2016-0038901號(hào)(2016年04月07日公開)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：所要解決的問(wèn)題本發(fā)明的目的在于提供一種利用新穎的化合物而治療結(jié)核病的藥物組合物及其制備方法。解決問(wèn)題方案在本發(fā)明中，只要沒(méi)有特別提及，鹵基為選自由氟、氯、溴、及碘組成的組中的任意一個(gè)。在本發(fā)明中，藥學(xué)上容許的鹽是指，具有母體化合物(parentcompounds)的生物學(xué)有效性及特性且給藥1次劑量(dosage)時(shí)在生物學(xué)方面或其它方面并無(wú)害的各鹽。例如，上述“其獸醫(yī)學(xué)上容許的鹽”或“其鹽”可以是特定化合物的附加堿鹽，可從無(wú)機(jī)及有機(jī)堿制備。在本發(fā)明中，甲基可以用略稱Me表達(dá)，即使沒(méi)有特別的說(shuō)明Me是指CH3。在本發(fā)明中，芐基可以用略稱Bn表達(dá)，即使沒(méi)有特別的說(shuō)明Bn是指芐基(benzyl)。在本發(fā)明中所使用的表示程度的用語(yǔ)“大致”、“實(shí)質(zhì)上”等在所提及的含義中提示固有的制備以及物質(zhì)容許誤差時(shí)以其數(shù)值或接近其數(shù)值的含義來(lái)使用，且用來(lái)防止惡意侵權(quán)者不法利用為了幫助理解本發(fā)明而提及有正確或絕對(duì)數(shù)值的公開內(nèi)容。在本發(fā)明中單數(shù)表達(dá)，若無(wú)特別說(shuō)明，則解釋為包括文脈上所解釋的單數(shù)或復(fù)數(shù)的含義。在整個(gè)本發(fā)明中，包含于馬庫(kù)西形式(Markush-type)的表達(dá)的表述“它們的組合”是指選自由馬庫(kù)西形式的表達(dá)中所記載的各構(gòu)成要素組成的組中的一個(gè)以上的混合或組合，是指包含選自由上述各構(gòu)成要素所組成的組中的一個(gè)以上。在整個(gè)本發(fā)明中，“A和/或B”的描述是指“A、B、或A和B”。以下，更詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的預(yù)防患結(jié)核病或治療結(jié)核病用藥物組合物包含萘并呋喃衍生物、萘衍生物、或它們各自的藥學(xué)上容許的鹽而作為有效成分。上述萘并呋喃衍生物是以下列化學(xué)式1表示的化合物或以下列化學(xué)式2表示的化合物?；瘜W(xué)式1在上述化學(xué)式1中，上述R10是選自由羧基、碳原子數(shù)為1至4的烷基羧基、碳原子數(shù)為1至5的烷氧基、碳原子數(shù)為1至4的酯基、以及碳原子數(shù)為1至5的烷基氨甲?；?carboamide)組成的組中的任意一個(gè)，上述R20是選自在末端具有叔胺的碳原子數(shù)為3至8的烷基烷氧基的任意一個(gè)。在上述化學(xué)式1中，上述R10和R20可分別獨(dú)立地是選自由以下列化學(xué)式1-1及下列化學(xué)式1-2表示的官能團(tuán)組成的組中的任意一個(gè)?；瘜W(xué)式1-1在上述化學(xué)式1-1中，上述R11是甲氧基、乙氧基、或-NR12R13基(而R12和R13分別獨(dú)立地是碳原子數(shù)為2至4的烷基，R12和R13相互連接而形成5至9角環(huán))?；瘜W(xué)式1-2在上述化學(xué)式1-2中，上述R21和上述R22分別獨(dú)立地是氫、或碳原子數(shù)為1至3的烷基，上述n1是1至5的整數(shù)。以上述化學(xué)式1表示的萘并呋喃衍生物可以是以下列化學(xué)式11至14表示的化合物中的至少一個(gè)?；瘜W(xué)式11化學(xué)式12化學(xué)式13化學(xué)式14化學(xué)式2在上述化學(xué)式2中，上述R30是選自由羥基、羧基、氨基、硝基、具有被或未被鹵素取代的叔胺的碳原子數(shù)為3至8的烷基烷氧基、及具有苯基的碳原子數(shù)為7至10的烷基烷氧基組成的組中的任意一個(gè)。在上述化學(xué)式2中，上述R30可以是以選自由下列化學(xué)式2-1及下列化學(xué)式2-2組成的組中的任意一個(gè)表示的官能團(tuán)?；瘜W(xué)式2-1在上述化學(xué)式2-1中，上述R31是苯基、或-NR34R35基(而R34和R35分別獨(dú)立地為碳原子數(shù)為2至4的烷基)，上述n2是1至5的整數(shù)。化學(xué)式2-2在上述化學(xué)式2-2中，上述R32和R33分別獨(dú)立地是選自由碳原子數(shù)為1至4的烷基、及碳原子數(shù)為1至4的鹵代烷基組成的組中的任意一個(gè)，或者上述R32和R33相互連接而形成碳原子數(shù)為3至8的環(huán)烷基，與上述N一起形成4至9角環(huán)。在上述化學(xué)式2中，上述R30可以是硝基、或氨基。以上述化學(xué)式2表示的萘并呋喃衍生物可以是以下列化學(xué)式21及化學(xué)式22、25、26、及29表示的化合物中的至少一個(gè)?；瘜W(xué)式21化學(xué)式22化學(xué)式25化學(xué)式26化學(xué)式29上述萘衍生物用下述化學(xué)式3表示。化學(xué)式3上述化學(xué)式3中，上述R40是選自由鹵素及在末端具有叔胺的碳原子數(shù)為3至8的烷氧基組成的組中的任意一個(gè)，上述R50是選自由羧基、碳原子數(shù)為1至4的烷基羧基、碳原子數(shù)為1至5的烷氧基、碳原子數(shù)為1至4的酯基、及碳原子數(shù)為1至5的烷基氨甲?；M成的組中的任意一個(gè)，上述R60是選自在末端具有叔胺的碳原子數(shù)為3至8的烷氧基的任意一個(gè)。在上述化學(xué)式3中，上述R50可以是以下列化學(xué)式3-1表示的官能團(tuán)，上述R40可以是選自由鹵素及以化學(xué)式3-2表示的官能團(tuán)組成的組中的任意一個(gè)，上述R60可以是選自由以下列化學(xué)式3-2表示的官能團(tuán)組成的組中的任意一個(gè)?；瘜W(xué)式3-1上述化學(xué)式3-1中，上述R61和R62分別獨(dú)立地是氫、或碳原子數(shù)為1至3的烷基，上述n3是1至5的整數(shù)。化學(xué)式3-2上述化學(xué)式3-2中，上述R51是甲氧基、或乙氧基。上述萘衍生物可以是選自由下列化學(xué)式31至33組成的組中的任意一個(gè)?；瘜W(xué)式31化學(xué)式32化學(xué)式33以上述化學(xué)式1至3表示的新穎的化合物，如后面所述，具有抗結(jié)核病活性，因此可以適用為以單一化合物為有效成分的抗結(jié)核病的新穎的藥物。以上述化學(xué)式1至3表示的化合物，可對(duì)多樣的耐藥結(jié)核菌具有抗結(jié)核活性。此時(shí)，上述耐藥結(jié)核菌可以是選自由耐多藥結(jié)核(multidrug-resistanttuberculosis，MDR)、廣泛耐藥結(jié)核(Extensivelydrug-resistanttuberculosis，XDR)、耐異煙肼結(jié)核(isoniazid-resistanttuberculosis，INH-r)、耐利福平結(jié)核(rifampin-resistanttuberculosis，RIF-r)、耐吡嗪酰胺結(jié)核(pyrazinamide-resistanttuberculosis，Pyr-r)、耐鏈霉素結(jié)核(Streptomycin-resistanttuberculosis，Strep-r)、以及它們的組合組成的組中的任意一個(gè)。尤其，在以化學(xué)式11及12表示的化合物的情況下，在現(xiàn)有的耐多藥結(jié)核中，效果比異煙肼高出100倍之多，對(duì)于超級(jí)結(jié)核，具有比異煙肼和利福平均高出100倍的功效，因此，可適宜地使用于對(duì)利福平和異煙肼具有耐性的耐多藥結(jié)核及超級(jí)結(jié)核患者，從而作為治療結(jié)核病用藥物組合物其利用率高。就上述藥學(xué)上容許的鹽而言，例如，藥學(xué)上容許的各附加酸鹽能夠利用各無(wú)機(jī)、有機(jī)酸制備。從各無(wú)機(jī)酸衍生的各鹽包含鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。從各有機(jī)酸衍生的各鹽雖然能夠包含乙酸(Aceticacid)、丙酸(propionicacid)、乙醇酸(glycolicacid)、丙酮酸(pyruvicacid)、草酸(oxalicacid)、蘋果酸(malicacid)、丙二酸(malonicacid)、琥珀酸(succinicacid)、馬來(lái)酸(maleicacid)、富馬酸(fumaricacid)、酒石酸(tartaricacid)、檸檬酸(citricacid)、苯甲酸(benzoicacid)、肉桂酸(cinnamicacid)、扁桃酸(mandelicacid)、甲磺酸(methanesulfonicacid)、乙磺酸(ethanesulfonicacid)、對(duì)甲苯磺酸(p-toluenesulfonicacid)、和/或水楊酸(salicylicacid)等，但可以不限定于此。上述藥物組合物能夠進(jìn)一步包含藥學(xué)上容許的載體或賦形劑。例如，本發(fā)明的藥物組合物與通常的藥劑學(xué)上載體(carriers)及賦形劑(excipients)混合后，可以以片劑(tablet)、膠囊劑(capsule)、酏劑(elixir)、懸浮劑(suspensions)、糖漿(syrup)、及/或薄糖片(wafers)等的形態(tài)使用，但可以不限定于此。上述藥物組合物可包含約0.1至90重量％，更一般地包含約10至30％的活性化合物，但可以不限定于此。上述藥物組合物可包含諸如玉米淀粉(cornstarch)或明膠(gelatin)、乳糖、蔗糖、微細(xì)結(jié)晶型纖維素(microcrystallinecellulose)、高嶺土(kaolin)、甘露醇、磷酸鈣(dicalciumphosphate)、氯化鈉、及/或藻酸(alginicacid)等一般的載體及賦形劑，但可以不限定于此。作為通常用于上述藥物組合物的崩解劑，可以使用交聯(lián)羧甲纖維素(croscarmellose)、微細(xì)結(jié)晶型纖維素(microcrystallinecellulose)、玉米淀粉、淀粉乙醇酸鈉(sodiumstarchglycolate)、及/或藻酸，但可以不限定于此。一般而言，液體組合物，有選擇地與懸浮劑、增溶劑(如環(huán)糊精那樣的)、防腐劑、表面活性劑、濕潤(rùn)劑、香料或發(fā)色劑一起，可形成為，諸如乙醇、甘油、山梨醇、及聚乙二醇等非水性溶劑，諸如油或水等合適的液體各載體內(nèi)的化合物或藥劑學(xué)上可容許的鹽的懸浮液或溶液，但可以不限定于此。另一方面，液體制劑，可從可再構(gòu)成的粉末制備，但可以不限定于此。例如，含有活性化合物、懸浮劑、蔗糖、甜味劑的粉末可再構(gòu)成為與水一起形成懸浮液，從含有活性成分、蔗糖及甜味劑的粉末可制備糖漿，但可以不限定于此。片劑形態(tài)的組合物，可使用通常用于制備固體組合物的任意合適的藥劑學(xué)上的各載體而制備。這種載體的例可包括諸如硬脂酸鎂(magnesiumstearate)、淀粉、乳糖、蔗糖、微細(xì)結(jié)晶型纖維素、及聚乙烯(基)吡咯烷酮等結(jié)合劑，但并不限定于此。片劑還可包括彩色膜涂層，或作為各載體的一部分可包括彩色，但并不限定于此。進(jìn)而，活性化合物作為包含親水性或疏水性基質(zhì)的片劑，可制劑化為釋放調(diào)節(jié)型給藥形態(tài)(controlledreleasedosageform)，但可以不限定于此。膠囊形態(tài)的組合物利用通常的膠囊化過(guò)程，例如，可通過(guò)將活性化合物及賦形劑引入至硬質(zhì)明膠膠囊中來(lái)加以制備，但可以不限定于此。作為其他方法，制備活性化合物和高分子量聚乙二醇的半-固體(semi-solid)基質(zhì)后可將其填充至硬質(zhì)明膠膠囊中，或者，制備聚乙二醇中活性化合物的溶液、或食用油例如液體石蠟或分餾的(fractionated)椰子油中懸浮液后，可將其填充至軟質(zhì)明膠膠囊中，但可以不限定于此。作為片劑結(jié)合劑，有金合歡(acacia)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(sodiumcarboxymehylcellulose)、聚乙烯(基)吡咯烷酮(Povidone)、羥丙基甲基纖維素、蔗糖、淀粉及/或乙基纖維素，但可以不限定于此?？墒褂玫臐?rùn)滑劑(lubricant)，可包括硬脂酸鎂或其他金屬硬脂酸鹽、硬脂酸、硅酮流體、滑石(talc)、蠟(waxes)、油及/或膠態(tài)硅石(colloidsilica)，但可以不限定于此。此外，還可以使用諸如薄荷、冬青油(oilofwintergreen)、櫻桃香等香料，但可以不限定于此。除此之外，為了使給藥形態(tài)在外觀上更加引人注目或有助于確認(rèn)產(chǎn)品，還可優(yōu)選添加發(fā)色劑。非口服給藥時(shí)活化的本發(fā)明的藥劑學(xué)上組合物，可制劑化為肌肉內(nèi)、髓膜腔內(nèi)、靜脈內(nèi)給藥用組合物。通常的肌肉內(nèi)或髓膜腔內(nèi)給藥用組合物在諸如花生油(arachisoil)或香油等油中形成為由活性成分構(gòu)成的懸浮液或溶液，但可以不限定于此。通常的肌肉內(nèi)或髓膜腔內(nèi)給藥用組合物，例如可形成為包含活性成分和葡萄糖或氯化鈉、或者葡萄糖及氯化鈉的滅菌的等張水溶液，但可以不限定于此。其他例子有，乳酸林格注射液(lactatedRinger'sinjection)、乳酸林格+葡萄糖注射液、正常溶膠(Normosol-M)及葡萄糖、伊索來(lái)特E(IsolyteE)、?；牧指褡⑸湟旱?，但可以不限定于此。選擇性地、可將如聚乙二醇那樣的共-溶劑；如乙二胺四乙酸那樣的螯合劑；如焦亞硫酸鈉(sodiummetabisulphite)那樣的抗氧化劑包含于本制劑，但可以不限定于此。選擇性地、溶液可進(jìn)行冷凍干燥，其后，將要給藥之前可用合適的溶劑進(jìn)行再構(gòu)成，但可以不限定于此。上述藥物組合物可以是粉末或溶液形態(tài)，但并不限定于此。上述藥物組合物可以是口服給藥、腹腔注射、靜脈注射、肌肉注射、及/或皮下注射用藥物組合物，但并不限定于此。本發(fā)明的另一實(shí)施例涉及旨在制備藥物的有效成分的用途，上述藥物用于預(yù)防患結(jié)核病或治療結(jié)核病，上述有效成分是在上面所說(shuō)明的作為以化學(xué)式1或化學(xué)式2表示的化合物的萘并呋喃衍生物、以化學(xué)式3表示的萘衍生物、或它們各自的藥學(xué)上容許的鹽。由于對(duì)于以下列化學(xué)式1或下列化學(xué)式2表示的化合物即萘并呋喃衍生物、以下列化學(xué)式3表示的萘衍生物的具體說(shuō)明與之前的說(shuō)明重復(fù)，因此，省略對(duì)其的記載。發(fā)明效果本發(fā)明能夠提供一種治療結(jié)核病用藥物組合物，該治療結(jié)核病用藥物組合物，由于對(duì)于耐藥結(jié)核菌也示出強(qiáng)有力的活性，因此作為新穎的治療結(jié)核病用藥物其利用率優(yōu)良，尤其能夠用作治療肺結(jié)核病的藥物。具體實(shí)施方式以下，詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施例以使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠容易實(shí)施本發(fā)明。但本發(fā)明能夠以各種不同方式具體實(shí)現(xiàn)而并不限定于這里所說(shuō)明的實(shí)施例。實(shí)施例1：以化學(xué)式1表示的萘并呋喃衍生物的合成1)化學(xué)式12的化合物的制備萘甲酸酯的制備步驟：用下述方法制備了甲基1,4-二羥基-2-萘甲酸酯(methyl1,4-dihydroxy-2-naphthoate)。將1,4-二羥基-2-萘甲酸(15.0g，73.4mmol)和NaHCO3(7.71g，91.8mmol)添加到二甲基甲酰胺(DMF，dimethylformamide，120mL)中后，冰鹽浴(ice-saltbath)中慢慢添加MeI(ICH3，15.6g，110.2mmol)10分鐘而制備了混合物。室溫下攪拌上述混合物16小時(shí)后結(jié)束了反應(yīng)，將反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)混合物倒入冰水(ice-coldedwater，200mL)中，并攪拌了10分鐘。用過(guò)濾器過(guò)濾此時(shí)生成的固體，用水(200mL)洗滌后進(jìn)行真空干燥，從而獲得了15.0g(94％)的甲基1,4-二羥基-2-萘甲酸酯(白色固體)。反應(yīng)式1mp194-195℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δH11.44(s,1H),9.19(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.63-7.50(m,2H),7.14(s,1H),3.98(s,3H)ppm；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δC170.87,153.04,145.48,129.37,129.06,126.75,125.19,123.54,122.52,105.08,104.13,52.90ppm.萘并呋喃衍生物的制備步驟：用下述方法制備了甲基5-羥基萘并[1,2-b；2',3'-d]呋喃-7,12-二酮-6-羧酸酯(methyl5-hydroxynaphtho[1,2-b；2',3'-d]furan-7,12-dione-6-carboxylate)。將上面實(shí)施例1的1)中制備的甲基1,4-二羥基-2-萘甲酸酯(15.0g，69mmol)、2,3-二氯-1,4-萘醌(10.4g，45.8mmol)、及K2CO3(71.0g，510mmol)添加到吡啶(500mL)中，從而制備了混合物。在90℃下加熱上述混合物12小時(shí)而使其反應(yīng)后，結(jié)束了反應(yīng)，將獲得的反應(yīng)混合物倒進(jìn)冰水(ice-coldedwater，500mL)中，并攪拌了30分鐘。用過(guò)濾器過(guò)濾此時(shí)生成的固體，用水(300mL)洗滌后進(jìn)行真空干燥，從而獲得了固體形態(tài)的反應(yīng)物。在氯仿中對(duì)如此獲得的固體(反應(yīng)物)進(jìn)行重結(jié)晶，從而獲得了9.5g(56％)的甲基5-羥基萘并[1,2-b；2',3'-d]呋喃-7,12-二酮-6-羧酸酯(橙色固體)。反應(yīng)式2mp249-251℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δH10.45(s,1H),8.41(d,J＝8.1Hz,2H),8.17-8.11(m,2H),7.94-7.89(m,2H),7.86-7.78(m,2H),4.0(s,3H)ppm.二甲基氨基烷基化步驟：用下述方法制備了以化學(xué)式12表示的甲基5-(2-二甲基氨基乙氧基)二萘并[1,2-b；2',3'-d]呋喃-7,12-二酮-6-羧酸酯(Methyl5-(2-dimethylaminoethoxy)dinaphtho[1,2-b；2',3'-d]furan-7,12-dione-6-carboxylate)。將上面實(shí)施例1的2)中制備的化合物(甲基5-羥基萘并[1,2-b；2',3'-d]呋喃-7,12-二酮-6-羧酸酯，2.0g，5.37mmol)、2-二甲基氨基氯乙烷·HCl(2.32g，16.1mmol)、及K2CO3(14.8g，107.4mmol)添加到二甲基甲酰胺(DMF，dimethylformamide，20mL)中，從而制備了混合物。在70℃下加熱上述混合物16小時(shí)而使其反應(yīng)后，反應(yīng)結(jié)束，則將反應(yīng)混合物倒入冰水(ice-coldedwater，150mL)中，并利用二氯甲烷(2x100mL)進(jìn)行萃取而獲得了有機(jī)層。用水(2x100mL)洗滌上述有機(jī)層，用無(wú)水Na2SO4干燥后，進(jìn)行減壓蒸餾而獲得了殘留物。對(duì)上述殘留物在硅膠利用柱色譜(MeOH/CH2Cl2＝5/95)進(jìn)行提純，獲得了0.4g(17％)的以化學(xué)式12表示的化合物即甲基5-(2-二甲基氨基乙氧基)二萘并[1,2-b；2',3'-d]呋喃-7,12-二酮-6-羧酸酯(黃色固體)。反應(yīng)式3mp164-167℃；1HNMR(500MHz,CDCl3):δH8.55(d,J＝8.35Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.81-7.75(m,5H),4.33(t,J＝5.65Hz,2H),4.20(s,3H),2.89(t,J＝5.65Hz,2H),2.45(s,6H)ppm；13CNMR(125MHz,CDCl3):180.4,174.6,166.8,153.2,151.8,150.2,134.2,133.9,133.2,132.5,128.9,128.6,127.2,126.9,125.2,124.2,122.1,121.7,118.6,115.9,74.6,59.2,52.9,45.9ppm.2)化學(xué)式11的化合物的制備與上述實(shí)施例1的1)相同地進(jìn)行反應(yīng)，且在二甲基氨基烷基化步驟中代替2-二甲基氨基氯乙烷·HCl(2.32g，16.1mmol)而使用3-二甲基氨基氯丙烷·HCl(19.1g，120.8mmol)，從而如下所述地制備了甲基5-(3-二甲基氨基丙氧基)二萘并[1,2-b；2',3'-d]呋喃-7,12-二酮-6-羧酸酯。將實(shí)施例1的2)中制備的化合物(甲基5-羥基萘并[1,2-b；2',3'-d]呋喃-7,12-二酮-6-羧酸酯，15.0g，40.3mmol)、3-二甲基氨基氯丙烷·HCl(19.1g，120.8mmol)、及K2CO3(111.3g，805.7mmol)添加到二甲基甲酰胺(DMF，dimethylformamide，200mL)中，從而制備了混合物。在70℃下加熱上述混合物16小時(shí)而使其反應(yīng)后，反應(yīng)結(jié)束，則將反應(yīng)混合物倒入冰水(ice-coldedwater，500mL)中，利用二氯甲烷(3x200mL)進(jìn)行萃取而獲得了有機(jī)層。合并上述萃取后獲得的有機(jī)層后用水(2x200mL)洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥后，進(jìn)行減壓蒸餾而獲得了殘留物。對(duì)上述殘留物在硅膠利用柱色譜(MeOH/CH2Cl2＝5/95)進(jìn)行提純，獲得了4.0g(22％)的以化學(xué)式11表示的化合物即甲基5-(3-二甲基氨基丙氧基)二萘并[1,2-b；2',3'-d]呋喃-7,12-二酮-6-羧酸酯(黃色固體)。mp165-166℃；1HNMR(500MHz,CDCl3):δH8.54(d,J＝7.85Hz,1H),8.30-8.27(m,2H),8.25-8.23(m,1H),7.80-7.72(m,4H),4.27(t,J＝6.25Hz,2H),4.21(s,3H),2.62(t,J＝7.25Hz,2H),2.34(s,6H),2.14-2.11(m,2H)ppm；13CNMR(125MHz,CDCl3):δC180.4,174.6,166.8,153.2,151.7,150.1,134.2,133.9,133.2,132.2,128.8,128.6,128.5,127.2,126.8,125.1,124.1,122.0,121.7,118.5,115.8,75.3,56.2,52.9,45.5,28.5ppm.3)化學(xué)式13的化合物制備反應(yīng)式4在將上面的反應(yīng)式4中以A表示的化合物(1.0g，2.68mmol)和2-二甲基氨基氯乙烷氯化氫(1.38g，8.04mmol)溶解于10mL的DMF的溶液中，添加K2CO3(7.46g，53.6mmol)后，在室溫下混合16小時(shí)而制備了反應(yīng)混合物。將上述反應(yīng)混合物倒入冰水(80mL)中后，用CH2Cl2(1x100mL)進(jìn)行了萃取。用水洗滌合并的有機(jī)層后利用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，對(duì)剩下的褐色殘留物利用柱色譜(0.5/9.5＝MeOH/CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式13的化合物(產(chǎn)率：340mg，27％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δH8.54(dd,J＝6.6,1.5Hz,1H),8.50-8.39(m,1H),8.26(ddd,J＝11.8,5.8,3.3Hz,2H),7.87-7.61(m,4H),4.28(t,J＝6.2Hz,2H),4.19(s,3H),3.02(t,J＝6.2Hz,2H),2.70(q,J＝7.1Hz,4H),1.12(t,J＝7.1Hz,6H)ppm；13CNMR(125MHz,CDCl3):δC180.5,174.7,166.8,153.2,152.0,150.2,134.2,133.9,133.3,132.3,128.9,128.7,128.5,127.2,126.8,125.1,124.4,122.1,121.6,118.5,115.8,75.1,52.9,47.5,11.9ppm.4)化學(xué)式14的化合物制備反應(yīng)式5在將上面的反應(yīng)式5中以A表示的化合物(103mg，0.25mmol)和2-二甲基氨基氯乙烷氯化氫(130g，0.75mmol)溶解于5mL的DMF的溶液中，添加K2CO3(691mg，5mmol)后，在60-70℃下混合16小時(shí)而制備了反應(yīng)混合物。將上述反應(yīng)混合物倒入冰水(20mL)中后，用CH2Cl2(2x20mL)進(jìn)行了萃取。用水洗滌合并的有機(jī)層后利用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，對(duì)剩下的褐色殘留物利用柱色譜(0.5/9.5＝MeOH/CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式14的化合物(產(chǎn)率：37mg，29％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δH8.51(dd,J＝6.6,1.5Hz,1H),8.45-8.36(m,1H),8.23(ddd,J＝11.8,5.8,3.3Hz,2H),7.82-7.64(m,4H),4.28(t,J＝6.2Hz,2H),3.85-3.84(m,4H),3.02(t,J＝6.2Hz,2H),2.70(q,J＝7.1Hz,4H),1.94-1.87(m,4H),1.12(t,J＝7.1Hz,6H)ppm；13CNMR(125MHz,CDCl3):δC180.5,174.7,166.8,153.2,152.0,150.2,134.2,133.9,133.3,132.3,128.9,128.7,128.5,127.2,126.8,125.1,124.4,122.1,121.6,118.5,115.8,75.1,52.9,47.9,47.5,25.2,11.9ppm.實(shí)施例2：以化學(xué)式2表示的萘并呋喃衍生物的合成1)化學(xué)式21的化合物制備反應(yīng)式6參考上面的反應(yīng)式6，將2,3-二氯苯醌(2,3-dichlorobenzoquinone，910mg，4.0mmol)、4-硝基苯酚(4-nitrophenol，557mg，4.0mmol)、Cs2CO3(3.91g，12.0mmol)、及PPh3(三苯基膦(Triphenylphosphine)，210mg，0.8mmol)混合至甲苯(80mL)中而制備溶液，并在氬環(huán)境中經(jīng)歷了10分鐘脫氣過(guò)程。在氬環(huán)境下在上述溶液中添加Pd(OAc)2(乙酸鈀(II)(Palladium(II)acetate)，90mg，0.4mmol)，維持100℃16小時(shí)的同時(shí)使反應(yīng)進(jìn)行下去。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)去除了溶劑的原液利用柱色譜(2/8＝CH2Cl2/己烷(Hexanes)作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了黃色固體即化學(xué)式21的化合物(產(chǎn)率：387mg，33％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δH9.27(s,1H),8.55-8.52(m,1H),8.33-8.31(m,2H),7.91-7.86(m,3H)ppm；HRMS-EIm/z[M]+計(jì)算為(calcdfor)C16H17O5N,293.0324,發(fā)現(xiàn)(found)293.0329.2)化學(xué)式22的化合物制備反應(yīng)式7參考上面的反應(yīng)式7，將混合了作為起始物質(zhì)的硝基化合物(nitrocompound，300mg，1.02mmol)、甲醇(MeOH，10mL)、10％Pd/C(鈀碳(Palladiumoncarbon)催化劑，20mg)的溶液在H2(氣球壓力(balloonpressure))環(huán)境下混合6小時(shí)而進(jìn)行了反應(yīng)。結(jié)束反應(yīng)后，利用C水泥石底層(celitebed)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行了過(guò)濾，用MeOH(10mL)洗滌了C水泥石底層。將濾液收集而進(jìn)行真空干燥，從而獲得反應(yīng)原液，對(duì)如此制備的反應(yīng)原液，利用柱色譜(CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得作為褐色固體的化學(xué)式22的化合物(產(chǎn)率：10mg，40％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.94-7.84(m,2H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),5.50(s,2H)ppm.HRMS-EIm/z[M]+計(jì)算為(calcdfor)C16H9O3N,263.0582,發(fā)現(xiàn)(found)263.0578.3)化學(xué)式23的化合物制備反應(yīng)式8參考上面的反應(yīng)式8，將混合了作為起始物質(zhì)的芐氧基化合物(benzyloxycompound，709mg，2.0mmol)、甲醇(MeOH，20mL)、10％Pd/C(鈀碳(Palladiumoncarbon)催化劑，40mg)的溶液在H2(氣球壓力(balloonpressure))環(huán)境下混合6小時(shí)而進(jìn)行了反應(yīng)。結(jié)束反應(yīng)后，利用C水泥石底層(celitebed)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行了過(guò)濾，用MeOH(20mL)洗滌了C水泥石底層。將濾液收集而進(jìn)行真空干燥，從而獲得反應(yīng)原液，對(duì)如此制備的反應(yīng)原液，利用柱色譜(CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得黃色固體即化學(xué)式23的化合物(產(chǎn)率：344mg，65％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δH9.91(bs,1H),8.14-8.10(m,2H),7.91-7.86(m,2H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.12-7.09(m,1H)ppm；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δC181.7,175.2,156.6,154.4,150.5,134.8,134.6,133.3,132.7,126.7,123.6,119.6,114.2,106.8,100.0ppm；HRMS-EIm/z[M]+計(jì)算為(calcdfor)C16H18O,264.0423,發(fā)現(xiàn)(found)264.0431.4)化學(xué)式24的化合物制備反應(yīng)式9參考上面的反應(yīng)式9，將K2CO3(1.57g，11.4mmol)添加至包含作為起始物質(zhì)的羥基化合物(hydroxylcompound，150g，0.57mmol)、2-二甲基氨基氯乙烷氯化氫(2-dimethylaminoethylchloridehydrochloride，243mg，1.71mmol)的DMF(5mL)溶液中，在40℃下混合16小時(shí)而進(jìn)行反應(yīng)。如此制備的反應(yīng)溶液，與冰水(15mL)混合后，利用CH2Cl2(2x20mL)進(jìn)行了萃取。收集有機(jī)層，用水(2x10mL)洗滌后，利用無(wú)水硫酸進(jìn)行了干燥，對(duì)褐色殘留物用柱色譜(0.5/9.5＝MeOH/CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式24的化合物(產(chǎn)率：90mg，47％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δH8.27-8.22(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.60(s,1H),7.59(d,J＝9.20Hz,1H),7.21(s,1H),4.20(t,J＝5.5Hz,2H),2.82(t,J＝5.5Hz,2H),2.39(s,6H)ppm；13CNMR(125MHz,CDCl3):δC180.4,174.6,166.8,151.6,150.2,134.2,133.9,133.2,132.2,128.9,128.6,127.2,126.8,125.1,124.1,122.1,118.5,115.8,59.1,53.1,45.7ppm.5)化學(xué)式25的化合物制備反應(yīng)式10(Bn是指芐基。)參考上面的反應(yīng)式10，將2,3-二氯苯醌(2,3-dichlorobenzoquinone，1.36g，6.0mmol)、4-硝基苯酚(4-nitrophenol，1.38g，6.0mmol)、Cs2CO3(5.86g，18.01mmol)、及PPh3(三苯基膦(Triphenylphosphine)，315mg，1.2mmol)混合至甲苯(100mL)而制備溶液，并在氬環(huán)境中經(jīng)歷了10分鐘脫氣過(guò)程。在氬環(huán)境下在上述溶液中添加Pd(OAc)2(乙酸鈀(II)(Palladium(II)acetate)，135mg，0.6mmol)，維持100℃16小時(shí)的同時(shí)使反應(yīng)進(jìn)行下去。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)去除了溶劑的原液利用柱色譜(CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了黃色固體即化學(xué)式25的化合物(產(chǎn)率：830mg，39％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δH8.27-8.16(m,1H),8.10-8.00(m,1H),7.85-7.69(m,2H),7.48-7.29(m,5H),7.02-6.87(m,4H),5.03(s,2H)ppm；HRMS-EIm/z[M]+計(jì)算為(calcdfor)C23H14O4,354.0892,發(fā)現(xiàn)(found)354.0899.6)化學(xué)式26的化合物制備反應(yīng)式11參考上面的反應(yīng)式11，將K2CO3(2.10g，15.2mmol)添加至包含作為起始物質(zhì)的羥基化合物(hydroxylcompound，200mg，0.76mmol)、2-二甲基氨基氯乙烷氯化氫(2-dimethylaminoethylchloridehydrochloride，360.2mg，2.28mmol)的DMF(10mL)溶液中，在40℃下混合16小時(shí)而進(jìn)行反應(yīng)。如此制備的反應(yīng)溶液，與冰水(15mL)混合后，利用CH2Cl2(2x20mL)進(jìn)行了萃取。收集有機(jī)層，用水(2x10mL)洗滌后，利用無(wú)水硫酸進(jìn)行了干燥，對(duì)褐色殘留物用柱色譜(0.5/9.5＝MeOH/CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式26的化合物(產(chǎn)率：120mg,45％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δH8.25-8.19(m,2H),7.74-7.70(m,2H),7.60(s,1H),7.57(d,J＝9.20Hz,1H),7.18(s,1H),4.17(t,J＝5.5Hz,2H),2.78(t,J＝5.5Hz,2H),2.32(s,6H)2.02-1.98(m,2H)ppm；13CNMR(125MHz,CDCl3):δC180.4,174.6,166.8,151.6,150.2,134.2,133.9,133.2,132.2,128.9,128.6,127.2,126.8,125.1,124.1,122.1,118.5,115.8,59.1,53.1,45.7,25.1ppm.7)化學(xué)式27的化合物制備反應(yīng)式12參考上面反應(yīng)式12，將ICH2CH2CH2CH2I(309mg，0.18mmol)添加至含有作為起始物質(zhì)的胺化合物(aminecompound，40mg，0.15mmol)、K2CO3(62mg，0.45mmol)的DMF(10mL)溶液中，在60℃下混合48小時(shí)而進(jìn)行反應(yīng)。如此制備的反應(yīng)溶液，與冰水(10mL)混合后，利用CH2Cl2(2x20mL)進(jìn)行了萃取。收集有機(jī)層，用水(2x10mL)洗滌后，利用無(wú)水硫酸進(jìn)行了干燥，對(duì)褐色殘留物用柱色譜(CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式27的化合物(產(chǎn)率：17mg，35％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δH8.22-8.20(m,2H),7.76-7.71(m,2H),7.50(d,J＝9.15Hz,1H),7.23(d,J＝15.69Hz,1H),6.83(d,J＝9.15Hz,1H),4.14-4.12(m,4H),2.06-2.03(m,4H)ppm.8)化學(xué)式28的化合物制備反應(yīng)式13參考上面反應(yīng)式13，將CH3I(142mg，2.3mmol)添加至含有作為起始物質(zhì)的胺化合物(aminecompound，120mg，0.46mmol)、K2CO3(190mg，1.38mmol)的DMF(3mL)溶液中，在室溫下混合16小時(shí)而進(jìn)行反應(yīng)。如此制備的反應(yīng)溶液，與冰水(10mL)混合后，利用CH2Cl2(2x10mL)進(jìn)行了萃取。收集有機(jī)層，用水(2x10mL)洗滌后，利用無(wú)水硫酸進(jìn)行了干燥，對(duì)褐色殘留物用柱色譜(CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式28的化合物(產(chǎn)率：23mg，17％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.94–7.84(m,2H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.12(s,6H)ppm.9)化學(xué)式29的化合物制備反應(yīng)式14參考上面反應(yīng)式14，將ICH2CH2CH2I(296mg，0.5mmol)添加至含有作為起始物質(zhì)的胺化合物(aminecompound，110mg，0.46mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)的DMF(5mL)溶液中，在60℃下混合48小時(shí)而進(jìn)行反應(yīng)。如此制備的反應(yīng)溶液，與冰水(10mL)混合后，利用CH2Cl2(2x10mL)進(jìn)行了萃取。收集有機(jī)層，利用無(wú)水硫酸進(jìn)行了干燥，對(duì)褐色殘留物用柱色譜(CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式29的化合物(產(chǎn)率：10mg，4％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δH8.13(dd,J＝5.7,3.3Hz,2H),7.94–7.84(m,2H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.58-3.49(m,4H),2.89-2.78(m,4H),2.10-2.07(m,4H)ppm.實(shí)施例3：以化學(xué)式3表示的萘衍生物的合成1)化學(xué)式31的化合物制備反應(yīng)式15參考上面反應(yīng)式15，將K2CO3(6.33g，45.83mmol)添加至含有作為起始物質(zhì)的反應(yīng)式15的A化合物(500mg，2.29mmol)、2-二甲基氨基氯乙烷氯化氫(2-dimethylaminoethylchloridehydrochloride，1.18g，6.87mmol)的DMF(10mL)溶液中，在室溫下混合16小時(shí)而進(jìn)行反應(yīng)。如此制備的反應(yīng)溶液，與冰水(40mL)混合后，利用CH2Cl2(1x50mL)進(jìn)行了萃取。收集有機(jī)層，用水(1x50mL)洗滌后，利用無(wú)水硫酸進(jìn)行了干燥，對(duì)褐色殘留物用柱色譜(0.5/9.5＝MeOH/CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式31的化合物(產(chǎn)率：150mg，16％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δH8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.0(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.75-7.72(m,1H),4.09(t,J＝5.95Hz,4H),3.90(s,3H),2.88(t,J＝6.0Hz,4H),2.52-2.50(m,8H),1.0-0.94(m,12H)ppm；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δC165.2,156.7,134.3,130.8,130.0,128.2,127.1,124.9,120.2,116.3,74.9,52.9,47.3,12.3ppm.2)化學(xué)式32的化合物制備反應(yīng)式16參考上面反應(yīng)式16，將K2CO3(9.83g，71.15mmol)添加至含有作為起始物質(zhì)的反應(yīng)式16的A化合物(1.0g，3.56mmol)、2-二甲基氨基氯乙烷氯化氫(2-dimethylaminoethylchloridehydrochloride，1.69g，10.67mmol)的DMF(10mL)溶液中，在室溫下混合72小時(shí)而進(jìn)行反應(yīng)。如此制備的反應(yīng)溶液，與冰水(80mL)混合后，利用CH2Cl2(1x100mL)進(jìn)行了萃取。收集有機(jī)層，用水(1x100mL)洗滌后，利用無(wú)水硫酸進(jìn)行了干燥，對(duì)褐色殘留物用柱色譜(0.5/9.5＝MeOH/CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式32的化合物(產(chǎn)率：170mg，13％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δH8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7-78-7.75(m,1H),2.36(t,J＝6.3Hz,2H),3.90(s,3H),2.46(t,J＝6.3Hz,2H),2.18(s,6H),2.02-1.96(m,2H)ppm；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δC165.2,156.6,134.3,130.8,130.1,129.9,128.9,128.3,127.3,127.2,126.6,124.5,123.9,123.6,120.4,116.3,75.1,56.0,56.1,52.9,45.5,28.2ppm.3)化學(xué)式33的化合物制備反應(yīng)式17參考上面反應(yīng)式17，將K2CO3(9.83g，71.15mmol)添加至含有作為起始物質(zhì)的反應(yīng)式17的A化合物(1.0g，3.56mmol)、2-二甲基氨基氯乙烷氯化氫(2-dimethylaminoethylchloridehydrochloride，1.8g，10.67mmol)的DMF(10mL)溶液中，在室溫下混合16小時(shí)而進(jìn)行反應(yīng)。如此制備的反應(yīng)溶液，與冰水(70mL)混合后，利用CH2Cl2(1x100mL)進(jìn)行了萃取。收集有機(jī)層，用水(1x100mL)洗滌后，利用無(wú)水硫酸進(jìn)行了干燥，對(duì)褐色殘留物用柱色譜(0.25/9.75＝MeOH/CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式33的化合物(產(chǎn)率：812mg，60％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δH8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.0(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.75-7.72(m,1H),4.09(t,J＝5.95Hz,2H),3.90(s,3H),2.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.56-2.50(m,4H),1.0-0.95(m,6H)ppm；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δC165.2,156.7,134.3,130.8,130.0,128.2,127.1,124.9,120.2,116.3,74.9,52.9,47.3,12.3ppm.4)化學(xué)式34的化合物制備反應(yīng)式18參考上面反應(yīng)式18，將K2CO3(13.67g，98.91mmol)添加至含有作為起始物質(zhì)的反應(yīng)式18的A化合物(1.0g，4.95mmol)、2-二甲基氨基氯乙烷氯化氫(2-dimethylaminoethylchloridehydrochloride，2.14g,14.84mm)的DMF(10mL)溶液中，在室溫下混合96小時(shí)而進(jìn)行反應(yīng)。如此制備的反應(yīng)溶液，與冰水(80mL)混合后，利用CH2Cl2(1x100mL)進(jìn)行了萃取。收集有機(jī)層，用水(1x100mL)洗滌后，利用無(wú)水硫酸進(jìn)行了干燥，對(duì)褐色殘留物用柱色譜(0.25/9.75＝MeOH/CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式34的化合物(產(chǎn)率：450mg，34％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δH8.34-8.32(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.78-7.74(m,2H),7.69-7.63(m,2H),4.14(t,J＝5.65Hz,2H),3.90(s,3H),2.75(t,J＝5.7Hz,2H),2.27(s,6H)ppm；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δC166.6,156.6,136.5,129.0,128.6,128.3,127.3,126.6,124.0,123.7,119.7,74.1,59.1,52.7,46.0ppm.5)化學(xué)式35的化合物制備反應(yīng)式19參考上面反應(yīng)式19，將K2CO3(13.67g，98.8mmol)添加至含有作為起始物質(zhì)的反應(yīng)式19的A化合物(1.0g，4.94mmol)、2-二甲基氨基氯乙烷氯化氫(2-dimethylaminoethylchloridehydrochloride，2.55g,14.82mmol)的DMF(10mL)溶液中，在室溫下混合16小時(shí)而進(jìn)行反應(yīng)。如此制備的反應(yīng)溶液，與冰水(80mL)混合后，利用CH2Cl2(1x100mL)進(jìn)行了萃取。收集有機(jī)層，用水(1x100mL)洗滌后，利用無(wú)水硫酸進(jìn)行了干燥，對(duì)褐色殘留物用柱色譜(0.5/9.5＝MeOH/CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式35的化合物(產(chǎn)率：950mg，64％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δH8.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.99-7.98(m,1H),7.77-7.73(m,2H),7.68-7.62(m,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.56(q,J＝14.2,7.91Hz,4H),0.99(t,J＝2.0Hz,6H)ppm；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δC166.7,156.6,136.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.6,123.9,119.6,74.6,52.9,52.7,47.5,12.4ppm.6)化學(xué)式36的化合物制備反應(yīng)式20參考上面反應(yīng)式20，將K2CO3(13.67g，98.9mmol)添加至含有作為起始物質(zhì)的反應(yīng)式20的A化合物(2.0g，5.37mmol)、2-二甲基氨基氯丙烷氯化氫(2-dimethylaminopropylchloridehydrochloride，2.35g,14.84mmol)的DMF(10mL)溶液中，在室溫下混合16小時(shí)而進(jìn)行反應(yīng)。如此制備的反應(yīng)溶液，與冰水(80mL)混合后，利用CH2Cl2(1x100mL)進(jìn)行了萃取。收集有機(jī)層，用水(1x100mL)洗滌后，利用無(wú)水硫酸進(jìn)行了干燥，對(duì)褐色殘留物用柱色譜(0.5/9.5＝MeOH/CH2Cl2作為洗脫液)進(jìn)行提純，從而獲得了化學(xué)式36的化合物(產(chǎn)率：470mg,33％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δH8.26-8.24(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.77-7.73(m,2H),7.69-7.62(m,2H),4.09(t,J＝6.5Hz,2H),3.90(s,3H),2.48(t,J＝7.0Hz,2H),2.18(s,6H),2.02-1.98(m,2H)ppm；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δC166.7,156.5,128.9,128.5,128.4,127.3,126.6,123.9,123.6,119.7,74.6,56.1,52.6,45.5,28.2ppm.實(shí)施例4：抗結(jié)核活性的確認(rèn)利用在上面合成的化合物確認(rèn)了抗結(jié)核活性。利用刃天青微孔板檢測(cè)(Resazurinmicrotiterassay，REMA)來(lái)確認(rèn)了抗結(jié)核功效，用下述方法進(jìn)行了刃天青微孔板檢測(cè)(REMA)。在40ml已滅菌的水中加入4mg刃天青鈉鹽(resazurinsodiumsalt)而制備成0.01％的刃天青(Resazurin)溶液之后，以0.45m的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾并冷藏保管之后使用了刃天青(Resazurin)溶液。在將7H9培養(yǎng)基(7H9media)各分注了100μl的96孔(well)中進(jìn)一步分別加入100μl□□于上表1的化合物并連續(xù)稀釋(serialdilution，1.5μg/ml至50μg/ml)之后，將結(jié)核菌株H37Ra(5x10細(xì)胞(cells)/ml)和H37Rv(5x10細(xì)胞(cells)/ml)各添加了100μl。一星期之后，在各孔(well)各添加刃天青(resazurin)溶液30μl□確□了抗結(jié)核活性。作為陽(yáng)性對(duì)照組將異煙肼(isoniazid，INH)和利福平(rifampin，RIF)設(shè)定為0.5至2μg/ml而加入，作為陰性對(duì)照組使用了同量的二甲基亞砜(DMSO)。如此確認(rèn)的抗結(jié)核活性評(píng)價(jià)結(jié)果示于下表1。表1實(shí)施例5：對(duì)耐藥性菌株的抗結(jié)核活性的確認(rèn)利用以化學(xué)式11及化學(xué)式12表示的化合物確認(rèn)了是否對(duì)耐多藥結(jié)核和超級(jí)結(jié)核也具有充分的抗結(jié)核效果。確認(rèn)出，上述化合物即使實(shí)施反復(fù)的活性試驗(yàn)也顯示出持續(xù)的抗結(jié)核再現(xiàn)效果，尤其對(duì)于耐多藥結(jié)核和超級(jí)結(jié)核顯示出比現(xiàn)有治療劑即異煙肼和利福平優(yōu)良最小4倍至最大100倍的藥效。以下，說(shuō)明利用刃天青(Resazurin)溶液的抗結(jié)核藥效試驗(yàn)方法。溶液的準(zhǔn)備：在40ml已滅菌的水中加入8mg刃天青鈉鹽(resazurinsodiumsalt，西格瑪奧德里奇(sigma-aldrich))而制備成0.02％的刃天青溶液之后，以0.45μm的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾而制備了以下實(shí)施例中將使用的刃天青(Resazurin)溶液，冷藏保管之后使用了該刃天青溶液。結(jié)核菌的準(zhǔn)備：為了將菌株調(diào)成最終濃度為2.5X106細(xì)胞(cells)/ml，將以108細(xì)胞(cells)/ml儲(chǔ)藏(stock)的MDR-TB(耐多藥結(jié)核菌，multidrug-resistantTB，MDR)、XDR-TB(廣泛耐藥結(jié)核菌即超級(jí)結(jié)核菌，Extensivelydrug-resistantTB，XDR)、耐異煙肼結(jié)核菌(isoniazid-resistantTB，INH-r)、耐利福平結(jié)核菌(rifampin-resistantTB，RIF-r)、耐吡嗪酰胺結(jié)核菌(pyrazinamide-resistantTB，Pyr-r)分別以1:40與7H9培養(yǎng)基進(jìn)行稀釋，并為了與培養(yǎng)基進(jìn)行充分混合，進(jìn)行了3分以上的旋動(dòng)(voltex)，之后，各孔(well)中分別添加200μl而準(zhǔn)備了菌株?？菇Y(jié)核活性的鑒定：分別以2μg/ml、1μg/ml、及0.5μg/ml適用異煙肼(isoniazid，INH)和利福平(rifampin，RIF)而適用為對(duì)照組(control)。以最高濃度100μg/ml分別準(zhǔn)備上述各化合物而適用為最高濃度，對(duì)其進(jìn)行連續(xù)稀釋(serialdilution)至0.78μg/ml之后進(jìn)行了REMA實(shí)驗(yàn)。將準(zhǔn)備有上面準(zhǔn)備的結(jié)核菌的孔板(wellplate)在37℃培養(yǎng)一周后，各孔(well)中分別添加30μl的0.02％的刃天青溶液，兩天后確認(rèn)了顏色變化而測(cè)定了抗結(jié)核活性，其結(jié)果用最小抑制濃度(MIC)值進(jìn)行評(píng)價(jià)，其簡(jiǎn)要結(jié)果示于下表2。表2INH：將異煙肼(isoniazid)作為對(duì)照組，RIF：將利福平(rifampin)作為對(duì)照組，MDR：耐多藥結(jié)核菌(multidrug-resistantTB)，XDR：廣泛耐藥結(jié)核菌(Extensivelydrug-resistantTB)，INH-r：耐異煙肼結(jié)核菌(isoniazid-resistantTB)，RIF-r：耐利福平結(jié)核菌(rifampin-resistantTB)。參考上述表2，上述以化學(xué)式11及12表示的化合物都對(duì)作為耐藥菌株的MDR、XDR、INH-r、及RIF-r菌株顯示出0.78至1.56μg/ml的MIC值。此結(jié)果評(píng)價(jià)為，顯示出比現(xiàn)有藥物即利福平和異煙肼強(qiáng)最小4倍至最大100倍的抗結(jié)核活性結(jié)果。實(shí)施例6：毒性評(píng)價(jià)(CC50：50％細(xì)胞毒性(cytotoxicity))以RAW264.7和L929細(xì)胞為對(duì)象進(jìn)行了上述各化合物的細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)。將10x104細(xì)胞/孔(cells/well)接種于DMEM培養(yǎng)基并處理各化合物而培養(yǎng)了24個(gè)小時(shí)。以新培養(yǎng)基在24孔板(wellplate)加入培養(yǎng)基500μl和MTT溶液5μl□□一步□行了4個(gè)小時(shí)反應(yīng)。去除培養(yǎng)基之后，以200μl二甲基□砜(DMSO)溶化甲(formazan)并使用酶標(biāo)儀(microplatereader)而在540nm測(cè)定了吸光度,細(xì)胞毒性以50％毒性效應(yīng)(CC50，50％細(xì)胞毒性濃度(50％Cytotoxicconcentration))標(biāo)出而將上述測(cè)定結(jié)果示于下表3。將3次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均值作為各個(gè)測(cè)定值并示出了其結(jié)果。表3以上對(duì)于本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的權(quán)利范圍并不限定于此，本領(lǐng)域技術(shù)人員利用所附的權(quán)利要求書中所定義的本發(fā)明的基本概念而進(jìn)行的各種變形以及修改方式也屬于本發(fā)明的權(quán)利范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3