本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種無定型半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的固體分散體及其制備方法。

背景技術(shù)：

半酒石酸匹莫范色林(pimavanserintartrate)，化學(xué)名為1-(4-氟芐基)-3-(4-異丁氧基芐基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲半酒石酸鹽，商品名為nuplazid，是美國阿卡迪亞制藥公司(acadiapharmaceuticals)研發(fā)的一種5-羥色胺2a受體反向激動(dòng)劑，用于治療出現(xiàn)幻覺或妄想癥等精神疾病的帕金森癥患者，于2016年4月29日，獲美國食品和藥品監(jiān)管局(fda)批準(zhǔn)上市。業(yè)界對nuplazid的商業(yè)前景也十分看好，evaluatepharma預(yù)計(jì)該藥在2020年的銷售額將達(dá)到8.41億美元，另有分析師預(yù)計(jì)nuplazid將在5年內(nèi)成為年銷10億美元的重磅藥物。該藥物的結(jié)構(gòu)如式(i)所示：

雖然半酒石酸匹莫范色林的療效已獲得廣泛認(rèn)可，但仍然存在一些缺陷。專利cn102103505公開了半酒石酸匹莫范色林的六種晶型：晶型a、晶型b、晶型c、晶型d(異丙醇溶劑合物)、晶型e(甲基叔丁基醚溶劑合物)和晶型f(四氫呋喃溶劑合物)，其中晶型c是所發(fā)現(xiàn)的晶型的晶型的最穩(wěn)定形式，穩(wěn)定型良好。但熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型在水中的溶解度會(huì)降低，從而影響藥物的生物利用度。

藥物的固體形態(tài)直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會(huì)開發(fā)藥物的新的固體形態(tài)，因此，開發(fā)該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

藥物的固體形態(tài)除晶態(tài)外，還有無定型狀態(tài)，藥物的無定型狀態(tài)作為固體物質(zhì)的一種特殊形態(tài)，一般具有更好的溶解性，在藥物制備中有著重要的用途。因此，通過多種技術(shù)手段和方法提高無定型態(tài)藥物的穩(wěn)定性，使之成為具有優(yōu)良品質(zhì)的藥物就顯得十分必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的固體分散體及其制備方法，得到穩(wěn)定性及分散性良好的無定型態(tài)的半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的固體分散體，增加了半酒石酸匹莫范色林的溶出度，該制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的固體分散體，該固體分散體包含半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料，兩者的重量比為1:0.1～100，其中，所述的半酒石酸匹莫范色林為無定型態(tài)，所述固體分散體的x-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林的晶體的特征峰。

進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。

本發(fā)明提供一種半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：

1)將半酒石酸匹莫范色林和藥用輔料在溶劑中混合，混合溫度為-50～150℃，形成含半酒石酸匹莫范色林和藥用輔料的溶液或懸浮液，其中，半酒石酸匹莫范色林與溶劑的重量比為0.001～100:1，半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的重量比為1:0.1～100；

2)除去步驟1)得到的溶液或懸浮液中的溶劑，得到無定型態(tài)的半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的固體分散體。

進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，步驟1)中所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、微晶纖維素、聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。

又，步驟1)所述溶劑選自含12個(gè)以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種，步驟2)除去溶劑的方法包括：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過濾、離心或攪拌薄膜干燥。

本發(fā)明還提供了一種藥用組合物，所述藥用組合物包含含有無定形態(tài)的酒石酸匹莫范色林的固體分散體和至少一種的藥學(xué)上可接受的輔料。

進(jìn)一步，以上任一所述的組合物用于制備治療帕金森癥藥物。

本發(fā)明的半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的固體分散體，使用cu-kα輻射，以度2θ表示的x-射線粉末衍射光譜中扣除藥用輔料的背景峰無半酒石酸匹莫范色林結(jié)晶態(tài)的特征峰，表明半酒石酸匹莫范色林為無定型狀態(tài)?，F(xiàn)有技術(shù)中一般使用半酒石酸匹莫范色林的結(jié)晶態(tài)，未見其無定型態(tài)的報(bào)道。一般由于晶態(tài)物質(zhì)分子的有序和周期性排列，降低了分子間相互作用的能量，能量較低，而本發(fā)明的半酒石酸匹莫范色林為無定型態(tài)，分子處于高度無序狀態(tài)，物質(zhì)的表面自由能更大，固體物質(zhì)中的分子較晶態(tài)固體物質(zhì)中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高半酒石酸匹莫范色林的生物利用度。

本發(fā)明將半酒石酸匹莫范色林和藥用輔料混合均勻后，使用“固體分散劑”法，通過藥用輔料的多聚體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)將藥物分子阻隔，抑制結(jié)晶的發(fā)生，使其保持分散和無定型狀態(tài)。本發(fā)明采用應(yīng)用廣泛、價(jià)格低廉、溶解性好的藥用輔料，這些藥用輔料與半酒石酸匹莫范色林混合，配合蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥和熱熔擠出等技術(shù)可以得到半酒石酸匹莫范色林的無定型形式，增加本發(fā)明半酒石酸匹莫范色林的固體分散體中的半酒石酸匹莫范色林的無定型態(tài)的穩(wěn)定性。

本發(fā)明選用在藥學(xué)上應(yīng)用廣泛的、價(jià)格低廉的輔料，得到半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的固體分散體，易于開發(fā)制劑配方，本發(fā)明的制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

1)本發(fā)明制備的無定型半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的固體分散體具有高度分散性及穩(wěn)定性，在制成固體制劑后，經(jīng)過崩解可使藥物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于藥物的吸收。因此，無定型狀態(tài)藥物的溶出度明顯增加，更有利于機(jī)體對藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用。

2)本發(fā)明無定型狀態(tài)的半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的固體分散體的制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

3)本發(fā)明制備的無定型狀態(tài)的半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的固體分散體在加速試驗(yàn)條件下(40±2℃，濕度75％±5％)，能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明將會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1的無定型半酒石酸匹莫范色林和聚維酮-k30的固體分散體的x-射線粉末衍射圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例10的無定型半酒石酸匹莫范色林和聚丙烯酸樹脂eudragitl100的固體分散體的x-射線粉末衍射圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。

本發(fā)明所述的x-射線粉末衍射圖在ultimaivx-射線衍射儀上采集。本發(fā)明所述的x-射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：

x-射線粉末參數(shù)：cu-kα

kα：1.5418

電壓：40千伏

電流：40毫安

發(fā)散狹縫：自動(dòng)

掃描模式：連續(xù)

掃描范圍：自2.0至60.0度

取樣步長：0.0200度

掃描速率：60度/分鐘

實(shí)施例1

將半酒石酸匹莫范色林(5克)和聚維酮k30(10克)加入水(300毫升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用jisl微型噴霧干燥機(jī)lsd-48干燥，維持進(jìn)口溫度60℃、出口溫度50℃，收集出口物料，得到白色固體，進(jìn)一步真空干燥得到無定型半酒石酸匹莫范色林與聚維酮-k30的固體分散體。x-射線粉末衍射圖如圖1所示，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例2

將半酒石酸匹莫范色林(1克)和羥丙甲基纖維素e50(0.2克)加到水(10毫升)中，加熱到40℃攪拌溶清。將上述溶液冷凍干燥，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與羥丙甲基纖維素e50的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例3

將半酒石酸匹莫范色林(1克)和聚乙二醇8000(50克)加熱到熔融，攪拌下迅速冷卻到室溫，得到白色固體。將上述固體粉碎，得到白色粉末狀固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與聚乙二醇8000的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例4

將半酒石酸匹莫范色林(1克)和聚乙二醇10000(100克)加熱到240℃，混合均勻，迅速冷卻到室溫，得到白色固體。將上述固體粉碎，得到白色粉末狀固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與聚乙二醇10000的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例5

將半酒石酸匹莫范色林(1克)、異丙醇(20克)和脂質(zhì)體(4克)的混合物加熱到90℃，攪拌，混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與脂質(zhì)體的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例6

將半酒石酸匹莫范色林(1克)、甲醇(20克)和甲基丙烯酸共聚物a型(4克)的混合物加熱到50℃，攪拌，溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與甲基丙烯酸共聚物a型的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例7

將半酒石酸匹莫范色林(1克)、異丙醇(20克)和乙基纖維素(2克)的混合物加熱到30℃，攪拌，混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與乙基纖維素的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例8

將半酒石酸匹莫范色林(1克)、甲醇(20克)和羥丙基纖維素ssl(4克)的混合物加熱到30℃，攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與羥丙基纖維素ssl的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例9

將半酒石酸匹莫范色林(1克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙烯(4克)的混合物加熱到30℃，攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與聚醋酸乙烯的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例10

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和聚丙烯酸樹脂eudragitl100(100毫克)加入到甲醇(750微升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與聚丙烯酸樹脂eudragitl100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖如圖2所示，x-射線粉末衍射圖中扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例11

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和聚丙烯酸樹脂eudragits100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)和乙酸乙酯(1毫升)，-30℃下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與聚丙烯酸樹脂eudragits100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例12

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和聚羧乙烯carbomer940(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和四氫呋喃(1毫升)，-30℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與聚羧乙烯carbomer940的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例13

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和預(yù)膠化淀粉pharma-gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室溫下混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與pharma-gel預(yù)膠化淀粉的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例14

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和高支鏈交聯(lián)淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室溫下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與高支鏈交聯(lián)淀粉的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例15

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和羧甲基纖維素鈉scmc(500毫克)加入到二甲基亞砜(5毫升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例16

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和幾丁聚糖(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室溫下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與幾丁聚糖的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例17

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和羧甲基淀粉鈉explotab(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室溫下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與羧甲基淀粉鈉explotab的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例18

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和藻酸鹽e401(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室溫下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與藻酸鹽e401的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例19

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯agucoatcpd(5克)懸浮于甲醇(30毫升)，加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑，過濾，干燥，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯agucoatcpd的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例20

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和卡拉膠e407(500毫克)懸浮于甲醇(30毫升)，加熱到50℃攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑，過濾，干燥，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與卡拉膠e407的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例21

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和殼聚糖(5克)懸浮于甲醇(50毫升)，加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑，過濾，干燥，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與殼聚糖的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例22

將半酒石酸匹莫范色林(30毫克)和聚丙烯酸樹脂eudragite100(30毫克)溶于異丙醇(600微升)和n,n-二甲基甲酰胺(600微升)中，加熱到50℃攪拌溶清，將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過濾，干燥，得到無定型半酒石酸匹莫范色林與聚丙烯酸樹脂eudragite100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例23

將半酒石酸匹莫范色林(30毫克)和膠原蛋白peptan(300毫克)溶于異丙醇(600微升)和乙腈(600微升)中，加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過濾，干燥，得到無定型半酒石酸匹莫范色林與膠原蛋白peptan的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例24

將半酒石酸匹莫范色林(30毫克)和樹膠galactosol(300毫克)溶于異丙醇(600微升)和甲醇(600微升)中，加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過濾，干燥，得到無定型半酒石酸匹莫范色林與樹膠galactosol的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例25

將半酒石酸匹莫范色林(30毫克)和羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯hpmcp(30毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯hpmcp的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例26

將半酒石酸匹莫范色林(30毫克)和離子交換樹脂amberliteira-400(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與離子交換樹脂amberliteira-400的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例27

將半酒石酸匹莫范色林(30毫克)和羧基乙酸內(nèi)酯(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與羧基乙酸內(nèi)酯的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例28

將半酒石酸匹莫范色林(30毫克)和糊精maltrinm100(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與糊精maltrinm100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例29

將半酒石酸匹莫范色林(30毫克)和羧甲基纖維素鈉scms(3毫克)加入到水(30毫升)，加熱到100℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例30

將半酒石酸匹莫范色林(30毫克)和β-環(huán)糊精(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(300微升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與β-環(huán)糊精的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例31

將半酒石酸匹莫范色林(30毫克)和羧甲基纖維素鈉scmc(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例32

將半酒石酸匹莫范色林(5毫克)和聚環(huán)氧乙烷polyoxwsr301(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與聚環(huán)氧乙烷polyoxwsr301的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例33

將半酒石酸匹莫范色林(30毫克)和聚乙烯醇eg-40(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與聚乙烯醇eg-40的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例34

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(2毫升)，80℃下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例35

將半酒石酸匹莫范色林(50毫克)和羧甲基乙基纖維素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫升)，80℃下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無定型半酒石酸匹莫范色林與羧甲基乙基纖維素的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無半酒石酸匹莫范色林晶型的特征峰。

實(shí)施例36：無定型半酒石酸匹莫范色林與聚維酮k30固體分散體的影響因素試驗(yàn)

材料：實(shí)施例1所得無定型半酒石酸匹莫范色林與聚維酮k30的固體分散體

表1：

表1說明：無定型半酒石酸匹莫范色林與聚維酮k30固體分散體在高溫、高濕條件下，放置10天，有關(guān)物質(zhì)無顯著改變，無半酒石酸匹莫范色林結(jié)晶析出。

實(shí)施例37：無定型半酒石酸匹莫范色林與聚維酮k30固體分散體的影響因素試驗(yàn)

材料：實(shí)施例1所得無定型半酒石酸匹莫范色林與聚維酮k30的固體分散體

實(shí)驗(yàn)條件：溫度40℃±2℃，濕度75％±5％

表2：

表2說明：無定型半酒石酸匹莫范色林與聚維酮k30固體分散體在加速試驗(yàn)條件下，放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)無顯著改變，無半酒石酸匹莫范色林結(jié)晶析出。

本發(fā)明的半酒石酸匹莫范色林與藥用輔料的無定型固體分散體，其溶出度明顯增加，更有利于提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用，該無定型物在加速試驗(yàn)條件下(40±2℃，濕度75％±5％)，能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。