本發(fā)明涉及一種華法林鈉口腔崩解片，尤其涉及一種采用3d打印制備的可個(gè)體化給藥的華法林鈉口腔崩解片。本發(fā)明還涉及該華法林鈉口腔崩解片的制備方法。
背景技術(shù)：
：三維打印技術(shù)(threedimensionprinting，3dp)是一種快速成形技術(shù)，它以數(shù)字化模型為基礎(chǔ)，運(yùn)用粉末狀金屬或塑料等可黏合材料通過(guò)逐層打印的方式構(gòu)造物體。最早由美國(guó)麻省理工學(xué)院sachs等提出，依據(jù)“逐層打印，層層疊加”的概念，在計(jì)算機(jī)的控制下，根據(jù)物體的cad模型或ct等數(shù)據(jù)，通過(guò)材料的堆積，快速而精確地制造具有特殊外型或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體。近幾年來(lái)，許多科學(xué)家在該領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行了一系列的研究，主要集中在打印設(shè)備的開發(fā)、藥物合成和藥物制劑打印方面。2015年7月31日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了aprecia制藥公司的首款采用3d打印技術(shù)制備的spritam(左乙拉西坦，levetiracetam)速溶片上市，標(biāo)志著3d打印成為一種新的制劑加工技術(shù)。華法林鈉是目前臨床上重要的口服抗凝血藥物，廣泛應(yīng)用于深靜脈血栓形成、肺栓塞、房顫等治療，其處方量可達(dá)人口數(shù)的0.5％～1.5％，患者使用華法林療效個(gè)體差異大，臨床用藥劑量可以相差20倍左右，又易受其他因素影響血藥濃度，治療窗很窄，即使很小的劑量一反應(yīng)變化也可能導(dǎo)致血栓或出血，且患者多為老人，服藥困難，順應(yīng)性差。市場(chǎng)上現(xiàn)有的普通片劑規(guī)格僅有2.5mg、3.0mg和5.0mg，大多數(shù)患者服藥前需將藥片切割成更小劑量才能服用，且崩解時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3min，已經(jīng)不能滿足患者的需求。采用3d打印技術(shù)制備可以個(gè)體化給藥的華法林鈉口腔崩解片具有重大意義。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的之一在于克服目前華法林鈉現(xiàn)有劑型的不足，提供了一種采用3d打印制備的可個(gè)體化給藥的華法林鈉口腔崩解片。本發(fā)明的目的之二在于提供上述華法林鈉口腔崩解片的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一個(gè)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種采用3d打印制備的可個(gè)體化給藥的華法林鈉口腔崩解片，主要由以下質(zhì)量百分比的組分采用3d打印技術(shù)制備而成：華法林鈉1-10％、填充劑90-99％、微粉硅膠0.1-1.0％、矯味劑0-2％，各組分的質(zhì)量百分比之和等于100％。優(yōu)選地，所述各組分質(zhì)量百分比為：華法林鈉1-5％、填充劑90-99％、微粉硅膠0.1-1.0％、矯味劑0-2％，各組分的質(zhì)量百分比之和等于100％。更優(yōu)選地，所述各組分質(zhì)量百分比為：華法林鈉1.3％、填充劑97.7％、微粉硅膠1.0％。所述的填充劑包括但不限于蔗糖、糊精、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇或木糖醇。所述的矯味劑包括但不限于三氯蔗糖、甜菊糖、阿斯巴甜、麥力甜或香精。本發(fā)明第二個(gè)發(fā)明目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：上述可個(gè)體化給藥的華法林鈉口腔崩解片的制備方法，包括以下步驟：(1)根據(jù)預(yù)先設(shè)好的參數(shù)，利用軟件建模，并轉(zhuǎn)換成stl格式文件導(dǎo)入3d打印機(jī)的lty軟件控制系統(tǒng)中；(2)按質(zhì)量百分比計(jì)算，取華法林鈉、填充劑、微粉硅膠和矯味劑混合均勻，作為藥粉裝入3d打印快速成型機(jī)的粉末盒中；(3)將黏合劑裝入墨盒中；(4)控制系統(tǒng)輸出指令，控制3d打印快速成型機(jī)打印華法林鈉口腔崩解片：鋪粉裝置先在粉床上鋪一層藥粉，然后打印噴頭在x-y軸方向的選定區(qū)域移動(dòng)并噴涂黏合劑，為口腔崩解片的第一層；隨后在z軸方向上，通過(guò)軸體運(yùn)動(dòng)將粉床整體下降所述噴涂層高，鋪粉裝置在粉床上鋪第二層粉末，重復(fù)以上操作，如此逐層打印，直至達(dá)到噴涂層數(shù)，完成口腔崩解片的打?。?5)待口腔崩解片黏結(jié)后取出，去除周圍多余的粉末，干燥后即可。所述步驟(1)的參數(shù)中，口腔崩解片三維參數(shù)為：半徑3-6mm、厚度2.00-6.00mm、每層粉末厚度0.15-0.25mm、層數(shù)10-30層，黏合劑參數(shù)為：噴涂速率4nl*12kz、噴涂次數(shù)1-3次。所述的黏合劑為0-50％乙醇溶液、聚維酮的水或乙醇溶液。本發(fā)明的有益效果：1.采用3d打印技術(shù)打印的華法林鈉口腔崩解片具有藥物釋放速度快，可提高患者服用藥物的依從性等特點(diǎn)，尤其方便老人、小孩、吞咽困難者。2.相對(duì)現(xiàn)有的技術(shù)，本發(fā)明在處方、工藝參數(shù)相同的情況下，以打印層數(shù)為變量，確定藥片的含量，即可以通過(guò)改變打印層數(shù)個(gè)體化設(shè)計(jì)藥片劑量(參見表1)，因此可以根據(jù)患者的個(gè)體差異量身定制適合于患者的劑量，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥和精準(zhǔn)治療，從而減少患者服用片數(shù)或減少藥師切割藥片的步驟，使藥物制劑發(fā)揮最大療效，并使藥物毒副作用降到最低。表1：目標(biāo)劑量(mg)打印層數(shù)實(shí)際含量(mg/片)實(shí)施例12.5015層2.32±0.09實(shí)施例23.0018層2.85±0.08實(shí)施例35.0030層5.37±0.343.本發(fā)明同樣適用于劑量小、需快速崩解的藥物。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但不作為限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1(目標(biāo)劑量:2.50mg)配方如下：3d打印參數(shù)如下：制備方法如下：(1)根據(jù)預(yù)先設(shè)好的參數(shù)，利用cad等軟件建模，并轉(zhuǎn)換成stl格式文件導(dǎo)入3d打印機(jī)的lty軟件控制系統(tǒng)中。(2)將華法林鈉、蔗糖和微粉硅膠混合均勻，作為藥粉裝入3d打印快速成型機(jī)的粉末盒中。(3)將50％乙醇溶液裝入墨盒中。(4)控制系統(tǒng)輸出指令，控制3d打印快速成型機(jī)打印華法林鈉口腔崩解片：鋪粉裝置先在粉床上鋪一層厚度為0.20mm的藥粉，然后打印噴頭在x-y軸方向的選定區(qū)域移動(dòng)并噴涂黏合劑，為口腔崩解片的第一層；隨后在z軸方向上，通過(guò)軸體運(yùn)動(dòng)將粉床整體下降0.20mm，鋪粉裝置在粉床上鋪第二層粉末，重復(fù)以上操作，如此逐層打印，直至達(dá)到噴涂層數(shù)，完成口腔崩解片的打印。(5)待口腔崩解片黏結(jié)取出，去除周圍多余的粉末，干燥后即可。華法林鈉口腔崩解片的質(zhì)量檢查如下：采用高效液相色譜法(hplc)測(cè)定華法林鈉口腔崩解片中華法林鈉的含量為2.32±0.09mg/片。華法林鈉口腔崩解片的崩解時(shí)限試驗(yàn)：根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版崩解時(shí)限測(cè)定法，測(cè)定華法林鈉口腔崩解片的崩解時(shí)限。崩解時(shí)間為6±1s，符合《中國(guó)藥典》2015年版的要求。實(shí)施例2(目標(biāo)劑量:3.00mg)制備方法和原料配比同實(shí)施例1，不同的是打印層數(shù)為18層，厚度為3.60mm。華法林鈉口腔崩解片的質(zhì)量檢查如下：采用高效液相色譜法(hplc)測(cè)定華法林鈉口腔崩解片中華法林鈉的含量為2.85±0.08mg/片。華法林鈉口腔崩解片的崩解時(shí)限試驗(yàn)：根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版崩解時(shí)限測(cè)定法，測(cè)定華法林鈉口腔崩解片的崩解時(shí)限。崩解時(shí)間為8±2s，符合《中國(guó)藥典》2015年版的要求。實(shí)施例3(目標(biāo)劑量:5.00mg)制備方法和原料配比同實(shí)施例1，不同的是打印層數(shù)為30層，厚度為6.00mm。華法林鈉口腔崩解片的質(zhì)量檢查如下：采用高效液相色譜法(hplc)測(cè)定華法林鈉口腔崩解片中華法林鈉的含量為5.37±0.34mg/片。華法林鈉口腔崩解片的崩解時(shí)限試驗(yàn)：根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版崩解時(shí)限測(cè)定法，測(cè)定華法林鈉口腔崩解片的崩解時(shí)限。崩解時(shí)間為10±2s，符合《中國(guó)藥典》2015年版的要求。實(shí)施例4配方如下：3d打印參數(shù)如下：制備方法如下：(1)根據(jù)預(yù)先設(shè)好的參數(shù)，利用cad等軟件建模，并轉(zhuǎn)換成stl格式文件導(dǎo)入3d打印機(jī)的lty軟件控制系統(tǒng)中；(2)將華法林鈉、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠和三氯蔗糖按比例混合均勻，作為藥粉裝入3d打印快速成型機(jī)的粉末盒中。(3)將30％乙醇溶液裝入墨盒中。(4)控制系統(tǒng)輸出指令，控制3d打印快速成型機(jī)打印華法林鈉口腔崩解片：鋪粉裝置先在粉床上鋪一層厚度為0.15mm的藥粉，然后打印噴頭在x-y軸方向的選定區(qū)域移動(dòng)并噴涂黏合劑，為口腔崩解片的第一層；隨后在z軸方向上，通過(guò)軸體運(yùn)動(dòng)將粉床整體下降0.15mm，鋪粉裝置在粉床上鋪第二層粉末，重復(fù)以上操作，如此逐層打印，直至達(dá)到噴涂層數(shù)，完成口腔崩解片的打印。(5)待口腔崩解片黏結(jié)取出，去除周圍多余的粉末，干燥后即可。華法林鈉口腔崩解片的質(zhì)量檢查如下：采用高效液相色譜法(hplc)測(cè)定華法林鈉口腔崩解片中華法林鈉的含量為3.06±0.16mg/片。華法林鈉口腔崩解片的崩解時(shí)限試驗(yàn)：根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版崩解時(shí)限測(cè)定法，測(cè)定華法林鈉口腔崩解片的崩解時(shí)限。崩解時(shí)間為14±1s，符合《中國(guó)藥典》2015年版的要求。實(shí)施例5配方如下：3d打印參數(shù)如下：制備方法如下：(1)根據(jù)預(yù)先設(shè)好的參數(shù)，利用cad等軟件建模，并轉(zhuǎn)換成stl格式文件導(dǎo)入3d打印機(jī)的lty軟件控制系統(tǒng)中。(2)將華法林鈉、蔗糖、糊精、微粉硅膠和甜菊糖按比例混合均勻，作為藥粉裝入3d打印快速成型機(jī)的粉末盒中。(3)將含1％聚維酮的50％乙醇溶液裝入墨盒中。(4)控制系統(tǒng)輸出指令，控制3d打印快速成型機(jī)打印華法林鈉口腔崩解片：鋪粉裝置先在粉床上鋪一層厚度為0.25mm的藥粉，然后打印噴頭在x-y軸方向的選定區(qū)域移動(dòng)并噴涂黏合劑，為口腔崩解片的第一層；隨后在z軸方向上，通過(guò)軸體運(yùn)動(dòng)將粉床整體下降0.25mm，鋪粉裝置在粉床上鋪第二層粉末，重復(fù)以上操作，如此逐層打印，直至達(dá)到噴涂層數(shù)，完成口腔崩解片的打印。(5)待口腔崩解片黏結(jié)取出，去除周圍多余的粉末，干燥后即可。華法林鈉口腔崩解片的質(zhì)量檢查如下：采用高效液相色譜法(hplc)測(cè)定華法林鈉口腔崩解片中華法林鈉的含量為4.36±0.07mg/片。華法林鈉口腔崩解片的崩解時(shí)限試驗(yàn)：根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版崩解時(shí)限測(cè)定法，測(cè)定華法林鈉口腔崩解片的崩解時(shí)限。崩解時(shí)間為13±1s，符合《中國(guó)藥典》2015年版的要求。當(dāng)前第1頁(yè)12