本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種安全的、穩(wěn)定的艾普拉唑鈉脂微球注射劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：消化性潰瘍是一種常見的慢性和復(fù)發(fā)性的疾病，它的死亡率很小，卻給患者帶來很大的痛苦和增加國家和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。消化性潰瘍是一種界限分明的粘膜病，可穿透粘膜肌層，發(fā)生在胃腸道與胃液接觸的區(qū)域，可見于胃小彎(胃潰瘍)、幽門管(幽門管潰瘍)、十二指腸球部(十二指腸潰瘍)、十二指腸球后(球后潰瘍)、食管下段(反流性食管炎)以及胃空腸吻合術(shù)引起的邊緣吻合口潰瘍或空腸潰瘍。目前，抑酸劑是消化性潰瘍治療的主要藥物，特別是80年代后期質(zhì)子泵抑制劑的問世，給消化性潰瘍的患者帶來了福音。艾普拉唑鈉(ilaprazole)，化學(xué)名2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲硫?；鵠-5-(1h-吡咯-1-基)-1h-苯并咪唑，又名ty-81149，是由韓國一洋制藥公司研制的一種新型不可逆質(zhì)子泵抑制劑。2007年12月由麗珠集團(tuán)研發(fā)并在中國上市，2008年9月韓國獲準(zhǔn)上市。艾普拉唑經(jīng)口服后選擇性進(jìn)入胃壁細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺活性代謝物，與h+/k+-atp酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價結(jié)合，不可逆抑制h+/k+-atp酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌作用。與第一代質(zhì)子泵抑制劑例如奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑等相比，第二代質(zhì)子泵抑制劑艾普拉唑的優(yōu)勢表現(xiàn)在：1)起效更快，抑酸效果更好，能24h持續(xù)抑酸，艾普拉唑鈉對質(zhì)子泵的抑制活性是奧美拉唑的16倍，是雷貝拉唑的2倍；2)較少依賴肝p450酶系列中的cyp2c19酶代謝，個體差異小，與其它藥物相互作用少；3)藥代動力學(xué)方面優(yōu)勢，如艾普拉唑鈉的解離常數(shù)(pka)值較高，因此在壁細(xì)胞中能更快聚積，更快、更好地發(fā)揮作用；4)艾普拉唑半衰期為3.0～4.0小時，在所有ppis中最長，作用也最持久。由于艾普拉唑鈉的藥理作用廣泛，其臨床用藥的需求以及給藥途徑也日益擴(kuò)大，因此開發(fā)一種雜質(zhì)少，有效期長、工藝簡單穩(wěn)定和不良反應(yīng)小的制劑十分有必要。本發(fā)明人經(jīng)過長期的研究，出人意料地發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用脂微球技術(shù)通過噴霧干燥分裝制成注射劑，能夠解決艾普拉唑鈉質(zhì)量不穩(wěn)定的問題，獲得更好的臨床使用效果，由此完成了本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種艾普拉唑鈉脂微球注射劑，是一種由活性成分加上藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的乳狀液體制劑，在制劑處方中加入金屬離子螯合劑可以有效的提高產(chǎn)品質(zhì)量，減少活性成分和輔料的降解。在于提供提供一種艾普拉唑鈉脂微球注射劑，其通過一定的原輔料組合將艾普拉唑鈉制成脂微球，無菌分裝制得，大大增加了艾普拉唑鈉的穩(wěn)定性，制備工藝簡單，收率高，復(fù)溶良好。本發(fā)明提供的艾普拉唑鈉脂微球注射劑由以下組分組成：由以下組分組成：1份艾普拉唑鈉，48-50份大豆油，22.1-25.4份聚山梨酯，11.4-15.3份甘氨酸，1.4-5.3份抗壞血酸，2.9-4.5份苯甲醇，注射用水加至1000ml。本發(fā)明的另一個目的是提供所述的一種艾普拉唑鈉脂微球注射劑的制備方法，主要涉及其中的ph控制方法和滅菌方法，即將制劑的ph調(diào)節(jié)置于油、水兩項(xiàng)混合之前，通過控制水相ph一步到位控制最終制劑的ph合格；終端滅菌選擇滅菌溫度≥135℃，滅菌時長≤5min。具體通過以下步驟實(shí)現(xiàn)：（1）取艾普拉唑鈉、聚山梨酯、甘氨酸加入到大豆油中，于62-65℃攪拌溶解，制成油相；（2）取抗壞血酸、苯甲醇加入注射用水中，用ph值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)水相ph值為8.5，混勻后加熱至溫度62-65℃，作為水相；（3）將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴加速度為5-10ml/min，滴完后攪拌20-50min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加62-65℃注射用水至1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為150-200nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度≥135℃，滅菌時長≤5min，整體滅菌過程f0≥8，即得艾普拉唑鈉脂微球注射劑。優(yōu)選滅菌條件為140℃滅菌1分鐘，138℃滅菌2分鐘和136℃滅菌5分鐘，選擇旋轉(zhuǎn)式滅菌或非旋轉(zhuǎn)式滅菌。本發(fā)明方法優(yōu)選的工藝配方用量配比和水相ph為：1份艾普拉唑鈉，49.5份大豆油，23份聚山梨酯，13份甘氨酸，3.4份抗壞血酸，3.5份苯甲醇，注射用水加至1000ml，進(jìn)行濕熱旋轉(zhuǎn)滅菌溫度為138℃，滅菌時間2min，f0值≥8。ph調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸、磷酸鹽、枸櫞酸或枸櫞酸鈉中的一種或兩種混合物，優(yōu)選氫氧化鈉，ph調(diào)節(jié)劑的加入時機(jī)處于油水兩相開始混合之前，調(diào)節(jié)水相ph值為8.5，即可制備出最終制劑ph為4-6的合格、穩(wěn)定的艾普拉唑鈉脂微球注射劑。本發(fā)明制備的艾普拉唑鈉脂微球注射劑，主要在ph調(diào)節(jié)步驟前置，采用高溫短時滅菌方法與抗氧化劑和抑菌劑相配合，這種方式制備的艾普拉唑鈉脂微球注射劑，活性成分及輔料降解少，粒徑分布窄，制劑的穩(wěn)定性明顯增加。本發(fā)明的脂微球注射劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）具有穩(wěn)定均一的緩釋作用：活性成分緩慢釋放，延緩腎排泄和代謝，從而延長作用時間，提高質(zhì)量效果；（2）增加藥物的溶解性，提高制劑的生物利用度；（3）具有對活性藥物成分的保護(hù)作用，艾普拉唑鈉不開環(huán)，提高了穩(wěn)定性，降低毒副作用；（4）良好的包封率和極低的泄漏率，以及顯著的穩(wěn)定性增強(qiáng)。本發(fā)明艾普拉唑鈉脂微球注射劑是一種雜質(zhì)少，有效期長、工藝簡單穩(wěn)定和不良反應(yīng)小的制劑。具體實(shí)施方式本發(fā)明結(jié)合以下實(shí)施例，作進(jìn)一步詳述，但其并非對本發(fā)明進(jìn)行任何限制。實(shí)施例1（1）稱取60mg艾普拉唑鈉、1.38g聚氧乙烯蓖麻油、0.78g煙酰胺以及2.97g油酸乙酯加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至62-65℃?zhèn)溆茫唬?）取0.204g亞硫酸鈉、0.21g聚山梨酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度62-65℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌35min，滴加速度為5-10ml/min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加62-65℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為150-200nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，在138℃滅菌2min即得。實(shí)施例2（1）稱取60mg艾普拉唑鈉、1.38g聚氧乙烯蓖麻油、0.78g煙酰胺以及2.97g油酸乙酯加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至62-65℃?zhèn)溆?；?）取0.204g亞硫酸鈉、0.21g聚山梨酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度62-65℃?zhèn)溆茫唬?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴加速度為5-10ml/min，滴完后攪拌35min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加62-65℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為150-200nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，在140℃滅菌1min即得。實(shí)施例3（1）稱取60mg艾普拉唑鈉、1.33g聚氧乙烯蓖麻油、0.68g煙酰胺以及3g油酸乙酯加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至62-65℃?zhèn)溆?；?）取0.084g亞硫酸鈉、0.174g聚山梨酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度62-65℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴加速度為5-10ml/min，滴完后攪拌35min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加62-65℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為150-200nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，136℃滅菌5min。對比實(shí)施例1（1）稱取60mg艾普拉唑鈉、1.52g聚氧乙烯蓖麻油、0.91g煙酰胺以及2.88g油酸乙酯加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至62-65℃?zhèn)溆茫唬?）取0.27g聚山梨酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度62-65℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌35min，滴加速度為5-10ml/min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加62-65℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，在138℃滅菌2min即得。對比實(shí)施例2（1）稱取60mg艾普拉唑鈉、1.38g聚氧乙烯蓖麻油、0.78g煙酰胺以及2.97g油酸乙酯加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至62-65℃?zhèn)溆?；?）取0.204g亞硫酸鈉、0.21g聚山梨酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度62-65℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下倒入油相中，滴完后攪拌35min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加62-65℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，在120℃滅菌10min即得。對比實(shí)施例3（1）稱取60mg艾普拉唑鈉、1.38g聚氧乙烯蓖麻油、0.78g煙酰胺以及2.97g油酸乙酯加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至62-65℃?zhèn)溆?；?）取0.204g亞硫酸鈉、0.21g聚山梨酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度62-65℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在高速剪切機(jī)的作用下將油相緩慢加入水相中，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌35min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加62-65℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，在138℃滅菌2min即得。試驗(yàn)例1脂微球的形態(tài)、粒徑及其分布脂微球的形態(tài)、粒徑及其分布是保證藥物發(fā)揮應(yīng)有作用的重要一環(huán)。采用校正過的帶目鏡測微儀的光學(xué)顯微鏡測定本發(fā)明實(shí)施例1-3和對比例1-3制備的脂微球的粒徑。本發(fā)明實(shí)施例1-3的產(chǎn)品80％的粒徑小于200nm，全部介于150-200nm之間，形態(tài)為圓整球形或橢圓形的球體，分布均勻。對比例1-3的產(chǎn)品90％的粒徑大于400nm，形態(tài)不規(guī)則，分布雜亂無章。試驗(yàn)例2包封率的測定將實(shí)施例1-3和對比例1-3中制備的艾普拉唑鈉脂微球注射劑以5000r/min的轉(zhuǎn)速高速離心，離心20分鐘，取上清液，用甲醇溶解，hplc法測艾普拉唑鈉含量，計(jì)算包封率，結(jié)果示于下表1中。表1包封率測定結(jié)果編號實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3對比實(shí)施例1對比實(shí)施例2對比實(shí)施例3包封率99.2%98.9%97.4%75.3%81.2%78.3%由表3可知，實(shí)施例1-3制備的脂微球制劑的包封率顯著的高于對比例1-3的脂微球制劑的包封率。說明當(dāng)使用本發(fā)明所用成分以外的成分時，或者當(dāng)成分用量在本發(fā)明限定的成分用量范圍外時，所得脂微球的脂微球包封率低于本發(fā)明，進(jìn)一步地，說明本發(fā)明限定的材料最優(yōu)。試驗(yàn)例3穩(wěn)定性考察將本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的樣品分別置于高溫40℃、相對濕度75%的條件下6個月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于下表2中。表2加速試驗(yàn)結(jié)果由表2可知，加速6月時，對比例含量降低，有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明的樣品性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)變化均不明顯，說明本發(fā)明的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，進(jìn)一步地說明了本發(fā)明所限定的材料最優(yōu)，本發(fā)明脂微球制劑所包封的艾普拉唑鈉不會開環(huán)產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)。通過多因素分析上述實(shí)施例以及實(shí)驗(yàn)例的結(jié)果可知，證實(shí)了本發(fā)明的組合具有協(xié)同作用效果，本發(fā)明的艾普拉唑鈉脂微球具有良好的外觀，顆粒小，粒徑均勻，包封率高，穩(wěn)定性高，滲漏率低，具有良好的工業(yè)應(yīng)用價值。以上通過具體實(shí)施方式和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，不過應(yīng)理解，這些說明并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制，在不偏離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案及其實(shí)施方式進(jìn)行多種修飾、改進(jìn)和替換，這些均因落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁12