本發(fā)明涉及一種巴洛沙星藥物組合物、制備方法及其應用，屬于制藥
技術領域：
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背景技術：
：第一個用于臨床的喹諾酮類藥物是萘啶酸(nalidixicacid)，其為第一代喹諾酮類藥物，由于這種藥物口服吸收差且副作用多，現(xiàn)已不用。第二代喹諾酮類藥物是吡哌酸(pipemidicacid)，用于敏感菌的尿路感染、腸道感染等。喹諾酮類藥物受到臨床充分注意始于1979年，當時合成了諾氟沙星(norfloxacin)，這是第三代喹諾酮類藥物的開始。由于在其母核上引入了氟原子，使得諾氟沙星的抗菌活性大大提高、同時副作用大大降低，在臨床上得到越來越廣泛的應用。此后合成了一系列含氟的喹諾酮類藥物，即第三代喹諾酮類藥物，如培氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星等。此后又相繼出現(xiàn)了洛美沙星、托氟沙星、加替沙星等新的第三代喹諾酮類藥物，他們的抗菌作用或藥動學性能又有了進一步的改善。近幾年來，又不斷有新的第三代喹諾酮類藥物上市，它們既保留了抗革蘭氏陽性菌的高活性特點，又明顯增強了抗革蘭氏陰性菌的活性，并對厭氧菌、支原體、衣原體等也有作用。巴洛沙星就是這類藥物之一。巴洛沙星為氟喹諾酮類抗菌藥，它的抗菌作用來自于干擾細菌dna合成所必須的dna螺旋酶，其不僅對革蘭氏陰性菌有效，對革蘭氏陽性菌包括mrsa、肺炎鏈球菌也有很強的抗 菌活性，尤其對臨床上難治的由脆弱桿菌(b.fragilis)、尋常型牛皮癬(p.vulgaris)、難辨梭狀芽孢桿菌(c.difficile)、消化鏈球菌(peptostretococcus)等細菌引起的感染有更強的治療效果。巴洛沙星的物理特性顯示為白色或類白色粉末，其無臭，味苦；在冰醋酸中易溶，微溶于醇，在水或乙酸乙酯中不溶，在0.1mol/l鹽酸溶液中溶解，在甲醇或0.1mol/l氫氧化鈉溶液中略溶。常用的巴洛沙星有兩種形態(tài)，一種是帶結(jié)晶水的二水合巴洛沙星，另一種是無結(jié)晶水的巴洛沙星。盆腔炎癥是指女性盆腔生殖器官、子宮周圍的結(jié)締組織及盆腔腹膜的炎癥，其中慢性盆腔炎癥往往是急性期治療不徹底遷延而來，其發(fā)病時間長，病情較頑固。宮頸炎是婦科常見疾病之一，包括子宮頸陰道部炎癥及子宮頸管黏膜炎癥，因子宮頸管陰道部鱗狀上皮與陰道鱗狀相延續(xù)，陰道炎癥均可引起子宮頸陰道部炎癥，且由于子宮頸管黏膜上皮為單層柱狀上皮，抗感染能力較差，易發(fā)生感染；目前臨床多見的子宮頸炎是急性子宮頸管黏膜炎，若急性子宮頸炎未經(jīng)及時診治或病原體持續(xù)存在，可導致慢性子宮頸炎癥。以上兩種疾病并沒有特定的化藥治療，多為中藥治療，如婦科千金片治療宮頸炎，紅花如意丸治療慢性盆腔炎癥等。因此需要一種能夠療效良好能夠治療上述兩種疾病的化藥。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的第一個技術問題是針對技術現(xiàn)狀提供在體內(nèi)溶出迅速、體內(nèi)外相關性好、臨床效果好的巴洛沙星藥物組合物。本發(fā)明所要解決的第二個技術問題是提供一種工藝簡單、得率高，便于生產(chǎn)放大的巴洛沙星藥物組合物的制備方法。本發(fā)明所要解決的第三個技術問題是提供一種巴洛沙星藥物組合物在制備預防和治療由敏感菌引起的單純型尿路感染、盆腔炎癥和宮頸炎癥的藥物制劑中的應用。本發(fā)明解決上述第一個技術問題所采用的技術方案為：一種巴洛沙星藥物組合物，包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：巴洛沙星40～80％，例如42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％；填充劑15～40％，例如16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％；粘合劑0～10％，例如0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％；崩解劑0～10％，例如0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％；潤滑劑0～10％，例如0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％。進一步優(yōu)選的，包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：巴洛沙星50～70％，例如52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％；填充劑20～30％，例如21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％；粘合劑2～8％，例如2.5％、3％、3.5％、4.0％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％；崩解劑2～8％，例如2.5％、3％、3.5％、4.0％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％；潤滑劑0～5％，例如0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％。最優(yōu)選的，包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：巴洛沙星55～65％，例如56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％；填充劑22～27％，例如22.5％、23％、23.5％、24％、24.5％、25％、25.5％、26％、26.5％；粘合劑3～7％，例如3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％；崩解劑3～7％，例如3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％；潤滑劑1.0～4.0％，例如1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％。通過分析不同輔料對制劑特性的影響和原輔料相容性試驗，結(jié)合巴洛沙星的理化特性，以表觀形狀、混合粉末休止角、片劑脆碎度、溶出度為考察指標，進行配方篩選，確定填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑劑所用的具體化合物。其中：所述填充劑為糖粉、糊精、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、碳酸鈣、葡萄糖、山梨醇、可壓性蔗糖、白陶土、乙基纖維素中的一種或兩種；所述填充劑進一步優(yōu)選為：糖粉、山梨醇、可壓性蔗糖、 糊精、可壓性淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇和乳糖中的一種或兩種；所述填充劑更優(yōu)選為：乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣和甘露醇中的一種或兩種；其中：所述粘合劑為淀粉漿、糊精、糖漿、飴糖、煉蜜、液狀葡萄糖、葡聚糖、阿拉伯膠漿、明膠漿、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、預膠化淀粉、聚維酮、海藻酸鈉、聚乙二醇、硅酸鋁鎂、阿拉伯膠、聚乙二醇和卡波姆中的一種；所述粘合劑進一步優(yōu)選為：羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙二醇8000、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、預膠化淀粉、聚維酮k30、明膠漿和蔗糖中的一種；所述粘合劑更優(yōu)選為：聚乙二醇8000、淀粉漿、預膠化淀粉和聚維酮k30中的一種；其中：所述崩解劑為微晶纖維素、粉狀纖維素、殼聚糖、微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、干淀粉、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、波拉克林鉀、交聯(lián)聚維酮和海藻酸鈉中的一種；所述崩解劑進一步優(yōu)選為：干淀粉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉鈉中的一種；所述崩解劑更優(yōu)選為：交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉中的一種。其中：所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、富馬酸鈉、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鈉、山梨酸甘油酯、微粉硅膠、氫化植物油和滑石粉中的一種或兩種；所述潤滑劑進一步優(yōu)選為：微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂中的一種或兩種。本發(fā)明解決上述第二個技術問題所采用的技術方案為：一種上述巴洛沙星藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：(1)a.按配方用量稱取巴洛沙星和填充劑，并采用50～100目篩網(wǎng)過篩，進一步優(yōu)選60～90目篩網(wǎng)，最優(yōu)選70～80目篩網(wǎng)；b.按配方用量稱取崩解劑，并采用50～100目篩網(wǎng)過篩，進一步優(yōu)選60～90目篩網(wǎng)，最優(yōu)選70～80目篩網(wǎng)；將a和b中過篩后的物料在混合機內(nèi)均勻混合1～20min，進一步優(yōu)選3～18min，最優(yōu)選5～15min，得到原輔料混合物；(2)將配方用量的粘合劑溶于水中并攪拌均勻，得到粘合液，該粘合液中粘合劑占粘合液總重量的百分比為1～10％，進一步優(yōu)選2％～8％，最優(yōu)選3％～7％；在配用中不包括粘合劑時可省略該步驟；(3)將步驟(1)中原輔料混合物和步驟(2)中粘合液放入造粒機中進行造粒1～10min(進一步優(yōu)選1～5min，最優(yōu)選2～3min)制得軟材顆粒，將所得軟材顆粒在40～80℃(進一步優(yōu)選50～70℃，最優(yōu)選為55～65℃)下干燥0.5～4h(進一步優(yōu)選1～3.5h，最優(yōu)選為1.5～2.5h)得到干燥顆粒，將該干燥顆粒采用10～30目(進一步優(yōu)選14～26目篩網(wǎng)，最優(yōu)選16～20目篩網(wǎng))的篩網(wǎng)過篩，得到過篩干燥顆粒；該步驟中所使用的造粒機包括但不限于高速混合造粒機或擠壓造粒機或搖擺造粒機；且在不使用相應組分的情況下可以省略該步驟；(4)將步驟(3)中過篩干燥顆粒與配方用量的潤滑劑置于混合機內(nèi)混合3～20min(進一步優(yōu)選5～15min，最優(yōu)選8～12min)，得到混合顆粒；并采用壓片機將該混合顆粒壓片，得到片芯；(5)采用濃度為2～10wt.％(進一步優(yōu)選4％～8％，最優(yōu)選5％～7％)的包衣液由包衣設備對步驟(4)中片芯進行包衣，得到片劑藥物，其中包衣設備包括但不限于高效包衣機或糖衣機或流化床；且包衣液中包衣制劑采用藥學上可接受的輔料，包衣溶劑優(yōu)選水或乙醇?；诎吐迳承堑男再|(zhì)，通過對各種藥學上可接受的輔料對制劑特性的影響分析和原輔料相容性試驗，選用乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮k30與微粉硅膠、硬脂酸鎂作為配方篩選的輔料，以硬度、脆碎度和溶出度為考察指標，進行配方篩選。通過對乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮k30與微粉硅膠、硬脂酸鎂的比例和用量進行考察，確定了配方組成和配方量。經(jīng)小試和實驗室重現(xiàn)性試驗，通過對樣品進行檢驗，對本品的配方組成和配方量進行了驗證。本發(fā)明解決上述第三個技術問題所采用的技術方案為：上述巴洛沙星藥物組合物在制備預防和治療由敏感菌引起的單純型尿路感染、盆腔炎癥和宮頸炎癥的藥物制劑中應用。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于：本巴洛沙星藥物組合物優(yōu)化了各組分所占的配比，工藝簡單，得率高，達到99％，便于生產(chǎn)放大，已完成100萬片放大；5分鐘內(nèi)體外崩解達到85％，在體內(nèi)溶出迅速，臨床起效快、效果好。具體實施方式下面以現(xiàn)有技術作為對比例并結(jié)合本發(fā)明具體實施例對本 發(fā)明進行詳細說明。對比實施例現(xiàn)有技術中提出的一種巴洛沙星藥物組合物為：其制備方法為：(1)將原輔料分別過100目篩，取重量為25％處方量的淀粉，再加入水，淀粉與水的重量比為7:100，加熱至溫度為75℃打漿，制成黏合劑；(2)取處方量的巴洛沙星、微晶纖維素及余量的淀粉混合均勻，加入步驟(1)得到的黏合劑制成軟材，過20目篩制濕顆粒，濕顆粒在溫度為55℃干燥至含水量為4％為止；(3)顆粒干燥后，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，中間品檢測巴洛沙星含量，然后壓片得到巴洛沙星片。按照上述制備步驟，在同樣的工藝條件下制備了三批巴洛沙星藥物組合物，這三批巴洛沙星藥物組合物的性能如表1所示。表1同一工藝條件下制備的三批藥物組合物的性能第一批第二批第三批硬度/kn9.18.99.2脆碎度/％0.550.450.48溶出度/％97.496.097.0具體實施例1：其中，填充劑為乳糖、可壓性淀粉，粘合劑為聚乙二醇8000，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，潤滑劑為微粉硅膠、滑石粉。本實施例的巴洛沙星藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、崩解劑、潤滑劑過篩100目備用；(2)配制粘合液，按配比將粘合劑溶于水中，制得粘合液，在粘合液中，粘合劑所占的重量百分比為5.0％；(3)配料，按配比稱取巴洛沙星、填充劑和崩解劑，并放進快速混合造粒機內(nèi)混合10min，獲得原輔料混合物；(4)制粒、干燥及整粒，在原輔料混合物中加入粘合劑，采用高速混合造粒機造粒3min制成軟材，采用65℃干燥2h，干燥完成后用20目篩網(wǎng)整粒后獲得混合顆粒；(5)混合，將干顆粒與潤滑劑放入混合機混合12min，得到混合顆粒；(6)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(7)包衣，用水配制好6％的包衣液經(jīng)高效包衣機包衣，得到巴洛沙星完成片。按照上述制備步驟，在同樣的工藝條件下制備了三批巴洛沙星藥物組合物，這三批巴洛沙星藥物組合物的性能如表2所示。表2同一工藝條件下制備的三批藥物組合物的性能驗證項目第一批第二批第三批硬度/kn10.2210.3110.19脆碎度/％0.190.210.23溶出度/％99.599.599.6表3巴洛沙星片加速試驗數(shù)據(jù)時間/月性狀30min溶出度/％有關物質(zhì)/％含量/％0除去薄膜衣后顯類白色100.060.1899.631除去薄膜衣后顯類白色100.020.1999.542除去薄膜衣后顯類白色99.760.21101.153除去薄膜衣后顯類白色99.000.2399.656除去薄膜衣后顯類白色99.520.26101.04將本發(fā)明具體實施例與現(xiàn)有技術對比實施例制備所得的巴洛沙星藥物組合物的溶出度進行對比，結(jié)果參見表4所述。表4本發(fā)明具體實施例巴洛沙星與現(xiàn)有技術對比例的溶出度對比由表1與表2對比可推斷出，由本實施例的方法制備的巴洛沙星藥物組合物各項性質(zhì)穩(wěn)定，溶出迅速完全且穩(wěn)定，從而 說明本制備方法具有較優(yōu)的重現(xiàn)性；同時一般大生產(chǎn)產(chǎn)品得率在93％左右，而本方法的得率能夠達到99％，更適用于大生產(chǎn)；另外由表3可證明本品經(jīng)過穩(wěn)定性考察與臨床試驗的證明，產(chǎn)品質(zhì)量良好、穩(wěn)定，臨床優(yōu)勢明顯，不良反應少；上述現(xiàn)有技術中的巴洛沙星片為韓國公司生產(chǎn)的q-roxintab，規(guī)格為100mg/片，通過表4可證明本制備方法溶出速度比進口原研更快，5min溶出度均為85％以上；具體實施例2本實施例的巴洛沙星藥物組合物包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：其中，填充劑為乳糖、可壓性淀粉，粘合劑為聚乙二醇8000，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，潤滑劑為微粉硅膠、滑石粉。制備方法：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、崩解劑、潤滑劑過篩90目備用；(2)配制2％粘合液，按配比將粘合劑溶于水中制得粘合液；(3)配料，按配比稱取巴洛沙星、填充劑和崩解劑，并放進搖擺造粒機內(nèi)混合1min，獲得原輔料混合物；(4)制粒、干燥及整粒，在原輔料混合物中加入粘合劑，采用搖擺造粒機造粒1min制成軟材，采用40℃干燥1h，干燥完成后用26目篩網(wǎng)整粒后獲得混合顆粒；(5)混合，將干顆粒與潤滑劑放入混合機混合10min，得到混合顆粒；(6)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(7)包衣，用乙醇配制好的7％包衣液經(jīng)高效包衣機包衣，得到巴洛沙星完成片。性能檢測結(jié)果如表5所示。表5檢測項目檢測結(jié)果儀器型號硬度/kn8.80天大天發(fā)yd-20硬度儀脆碎度％0.83天大天發(fā)ft-2000脆碎度儀溶出度/％90.2sotaxat7smart溶出儀；peuv具體實施例3本實施例的巴洛沙星藥物組合物包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：其中，填充劑為乳糖，粘合劑為淀粉，崩解劑為羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為微粉硅膠。制備方法：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、崩解劑、潤滑劑過篩80目備用；(2)配制3％粘合液，按配比將粘合劑溶于水中制得粘合液；(3)配料，按配比稱取巴洛沙星、填充劑和崩解劑，并放進快速混合造粒機內(nèi)混合3min，獲得原輔料混合物；(4)制粒、干燥及整粒，在原輔料混合物中加入粘合劑，采用高速混合造粒機造粒2min制成軟材，采用50℃干燥2h，干燥完成后用14目篩網(wǎng)整粒后獲得混合顆粒；(5)混合，將干顆粒與潤滑劑放入混合機混合12min，得到混合顆粒；(6)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(7)包衣，用水配制好5％的包衣液經(jīng)糖衣鍋包衣，得到巴洛沙星完成片。性能檢測結(jié)果如表6如下。表6檢測項目檢測結(jié)果儀器型號硬度/kn9.12天大天發(fā)yd-20硬度儀脆碎度％0.34天大天發(fā)ft-2000脆碎度儀溶出度/％90.3sotaxat7smart溶出儀；peuv具體實施例4本實施例的巴洛沙星藥物組合物包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：其中，填充劑為乳糖、磷酸氫鈣，粘合劑為預膠化淀粉，崩解劑為羧甲基淀粉鈉，潤滑劑為微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉。制備方法：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、崩解劑、潤滑劑過篩100目備用；(2)配制5％粘合液，按配比將粘合劑溶于水中制得粘合液；(3)配料，按配比稱取巴洛沙星、填充劑和崩解劑，并放進快速混合造粒機內(nèi)混合5min，獲得原輔料混合物；(4)制粒、干燥及整粒，在原輔料混合物中加入粘合劑，采用高速混合造粒機造粒2.5min制成軟材，采用55℃干燥2.5h，干燥完成后用18目篩網(wǎng)整粒后獲得混合顆粒；(5)混合，將干顆粒與潤滑劑放入混合機混合8min，得到混合顆粒；(6)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(7)包衣，用乙醇配制好8％的包衣液經(jīng)流化床包衣，得到巴洛沙星完成片。性能檢測結(jié)果如表7所示。表7檢測項目檢測結(jié)果儀器型號硬度/kn9.85天大天發(fā)yd-20硬度儀脆碎度％0.28天大天發(fā)ft-2000脆碎度儀溶出度/％95.6sotaxat7smart溶出儀；peuv具體實施例5本實施例的巴洛沙星藥物組合物包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：其中，填充劑為甘露醇，粘合劑為聚維酮，崩解劑為低取代羥丙基纖維素，潤滑劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂。制備方法：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、崩解劑、潤滑劑過篩70目備用；(2)配制7％粘合液，按配比將粘合劑溶于水中制得粘合液；(3)配料，按配比稱取巴洛沙星、填充劑和崩解劑，并放進快速混合造粒機內(nèi)混合10min，獲得原輔料混合物；(4)制粒、干燥及整粒，在原輔料混合物中加入粘合劑，采用高速混合造粒機造粒3min制成軟材，采用60℃干燥0.5h，干燥完成后用30目篩網(wǎng)整粒后獲得混合顆粒；(5)混合，將干顆粒與潤滑劑放入混合機混合20min，得到混合顆粒；(6)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(7)包衣，用乙醇配制好4％的包衣液經(jīng)高效包衣機包衣，得到巴洛沙星完成片。性能檢測結(jié)果如表8所示。表8檢測項目檢測結(jié)果儀器型號硬度/kn9.67天大天發(fā)yd-20硬度儀脆碎度％0.11天大天發(fā)ft-2000脆碎度儀溶出度/％94.5sotaxat7smart溶出儀；peuv具體實施例6本實施例的巴洛沙星藥物組合物包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：其中，填充劑為可壓性淀粉、微晶纖維素，粘合劑為聚乙二醇8000，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，潤滑劑為滑石粉、氫化植物油。制備方法：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、崩解劑、潤滑劑過篩50目備用；(2)配制8％粘合液，按配比將粘合劑溶于水中，制得粘合液；(3)配料，按配比稱取巴洛沙星、填充劑和崩解劑，并放進快速混合造粒機內(nèi)混合15min，獲得原輔料混合物；(4)制粒、干燥及整粒，在原輔料混合物中加入粘合劑，采用高速混合造粒機造粒5min制成軟材，采用65℃干燥0.5h，干燥完成后用30目篩網(wǎng)整粒后獲得混合顆粒；(5)混合，將干顆粒與潤滑劑放入混合機混合3min，得到混合顆粒；(6)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(7)包衣，用水配制好10％的包衣液經(jīng)高效包衣機包衣，得到巴洛沙星完成片。性能檢測結(jié)果如表9所示：表9檢測項目檢測結(jié)果儀器型號硬度/kn8.26天大天發(fā)yd-20硬度儀脆碎度％0.74天大天發(fā)ft-2000脆碎度儀溶出度/％89.5sotaxat7smart溶出儀；peuv具體實施例7本實施例的巴洛沙星藥物組合物包括如下重量百分比的組分：其中，填充劑為可壓性淀粉、磷酸氫鈣，粘合劑為淀粉，崩解劑為羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為滑石粉、十二烷基硫酸鈉。制備方法：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、崩解劑、潤滑劑過篩100目備用；(2)配制10％粘合液，按配比將粘合劑溶于水中，制得粘合液；(3)配料，按配比稱取巴洛沙星、填充劑和崩解劑，并放進快速混合造粒機內(nèi)混合18min，獲得原輔料混合物；(4)制粒、干燥及整粒，在原輔料混合物中加入粘合劑，采用高速混合造粒機造粒10min制成軟材，采用70℃干燥3.5h，干燥完成后用16目篩網(wǎng)整粒后獲得混合顆粒；(5)混合，將干顆粒與潤滑劑放入混合機混合5min，得到混合顆粒；(6)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(7)包衣，用乙醇配制好2％的包衣液經(jīng)高效包衣機包衣，得到巴洛沙星完成片。性能檢測結(jié)果如表10所示。表10檢測項目檢測結(jié)果儀器型號硬度/kn7.89天大天發(fā)yd-20硬度儀脆碎度％0.88天大天發(fā)ft-2000脆碎度儀溶出度/％91.9sotaxat7smart溶出儀；peuv具體實施例8本實施例的巴洛沙星藥物組合物包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：其中，填充劑為可壓性淀粉、甘露醇，潤滑劑為硬脂酸鎂。制備方法：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、潤滑劑過篩60目備用；(2)配料，按配比稱取巴洛沙星和填充劑，并放進快速混合造粒機內(nèi)混合20min，獲得原輔料混合物；(3)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(4)包衣，用乙醇配制好的2％包衣液經(jīng)高效包衣機包衣，得到巴洛沙星完成片。性能檢測結(jié)果如表11所示。表11檢測項目檢測結(jié)果儀器型號硬度/kn8.09天大天發(fā)yd-20硬度儀脆碎度％0.80天大天發(fā)ft-2000脆碎度儀溶出度/％90.2sotaxat7smart溶出儀；peuv具體實施例9本實施例的巴洛沙星藥物組合物包括包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：其中，填充劑為微晶纖維素，粘合劑為聚維酮，崩解劑為低取代羥丙基纖維素，潤滑劑為十二烷基硫酸鈉。制備方法：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、崩解劑、潤滑劑過篩75目備用；(2)配料，按配比稱取巴洛沙星、填充劑和崩解劑，并放進快速擠壓造粒機內(nèi)混合1min，獲得原輔料混合物；(3)制粒、干燥及整粒，在原輔料混合物中加入粘合劑，采用擠壓造粒機造粒1min，獲得混合顆粒；(4)混合，將干顆粒與潤滑劑放入混合機混合10min，得到混合顆粒；(5)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(6)包衣，用水配制好7％的包衣液經(jīng)高效包衣機包衣，得到巴洛沙星完成片。性能檢測結(jié)果如表12所示。表12檢測項目檢測結(jié)果儀器型號硬度/kn9.98天大天發(fā)yd-20硬度儀脆碎度％0.34天大天發(fā)ft-2000脆碎度儀溶出度/％90.5sotaxat7smart溶出儀；peuv具體實施例10本實施例的巴洛沙星藥物組合物包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：其中，填充劑為微晶纖維素、甘露醇，粘合劑為聚乙二醇8000，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，潤滑劑為氫化植物油、硬脂酸鎂。制備方法：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、崩解劑、潤滑劑過篩90目備用；(2)配制5％粘合液，按配比將粘合劑溶于水中制得粘合液；(3)配料，按配比稱取巴洛沙星、填充劑和崩解劑，并放進快速混合造粒機內(nèi)混合3min，獲得原輔料混合物；(4)制粒、干燥及整粒，在原輔料混合物中加入粘合劑，采用高速混合造粒機造粒2.5min制成軟材，采用50℃干燥4h，干燥完成后用10目篩網(wǎng)整粒后獲得混合顆粒；(5)混合，將干顆粒與潤滑劑放入混合機混合15min得到混合顆粒；(6)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(7)包衣，用配制好的包衣液經(jīng)高效包衣機包衣，得到巴洛沙星完成片。性能檢測結(jié)果如表13所示。表13檢測項目檢測結(jié)果儀器型號硬度/kn10.03天大天發(fā)yd-20硬度儀脆碎度％0.26天大天發(fā)ft-2000脆碎度儀溶出度/％90.5sotaxat7smart溶出儀；peuv具體實施例11本實施例的巴洛沙星藥物組合物包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：其中，填充劑為甘露醇，粘合劑為淀粉，崩解劑為羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂。制備方法：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、崩解劑、潤滑劑過篩80目備用；(2)配制7％粘合液，按配比將粘合劑溶于水中，制得粘合液；(3)配料，按配比稱取巴洛沙星、填充劑和崩解劑，并放進快速混合造粒機內(nèi)混合5min，獲得原輔料混合物；(4)制粒、干燥及整粒，在原輔料混合物中加入粘合劑，采用高速混合造粒機造粒3min制成軟材，采用80℃干燥1.5h，干燥完成后用20目篩網(wǎng)整粒后獲得混合顆粒；(5)混合，將干顆粒與潤滑劑放入混合機混合1min，得到混合顆粒；(6)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(7)包衣，用乙醇配制好6％的包衣液經(jīng)高效包衣機包衣，得到巴洛沙星完成片。性能檢測結(jié)果如表14所示。表14檢測項目檢測結(jié)果儀器型號硬度/kn10.01天大天發(fā)yd-20硬度儀脆碎度％0.25天大天發(fā)ft-2000脆碎度儀溶出度/％89.3sotaxat7smart溶出儀；peuv具體實施例12本實施例的巴洛沙星藥物組合物包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：其中，填充劑為微晶纖維素，粘合劑為預膠化淀粉，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，潤滑劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂。制備方法：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、潤滑劑過篩80目備用；(2)配制8％粘合液，按配比將粘合劑溶于水中制得粘合液；(3)配料，按配比稱取巴洛沙星和填充劑，并放進快速混合造粒機內(nèi)混合18min，獲得原輔料混合物；(4)制粒、干燥及整粒，在原輔料混合物中加入粘合劑，采用高速混合造粒機造粒10min制成軟材，采用40℃干燥3.5h，干燥完成后用10目篩網(wǎng)整粒后獲得混合顆粒；(5)混合，將干顆粒與潤滑劑放入混合機混合5min，得到混合顆粒；(6)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(7)包衣，用乙醇配制好的5％包衣液經(jīng)高效包衣機包衣，得到巴洛沙星完成片。性能檢測結(jié)果如表15所示。表15檢測項目檢測結(jié)果儀器型號硬度/kn10.11天大天發(fā)yd-20硬度儀脆碎度％0.19天大天發(fā)ft-2000脆碎度儀溶出度/％94.8sotaxat7smart溶出儀；peuv具體實施例13本實施例的巴洛沙星藥物組合物包括下述按巴洛沙星藥物組合物重量百分比計的各組分：其中，填充劑為乳糖、磷酸氫鈣，粘合劑為聚乙二醇8000，崩解劑為低取代羥丙基纖維素，潤滑劑為滑石粉。制備方法：(1)原輔料的預處理，將處方中的巴洛沙星、填充劑、崩解劑、潤滑劑過篩100目備用；(2)配制3％粘合液，按配比將粘合劑溶于水中制得粘合液；(3)配料，按配比稱取巴洛沙星、填充劑和崩解劑，并放進快速混合造粒機內(nèi)混合18min，獲得原輔料混合物；(4)制粒、干燥及整粒，在原輔料混合物中加入粘合劑，采用高速混合造粒機造粒3min制成軟材，采用70℃干燥2h，干燥完成后用26目篩網(wǎng)整粒后獲得混合顆粒；(5)混合，將干顆粒與潤滑劑放入混合機混合10min，得到 混合顆粒；(6)壓片，將混合顆粒壓片，制得巴洛沙星片芯；(7)包衣，用配制好的包衣液經(jīng)高效包衣機包衣，得到巴洛沙星完成片。性能檢測結(jié)果如表16所示。表16檢測項目檢測結(jié)果儀器型號硬度/kn10.16天大天發(fā)yd-20硬度儀脆碎度％0.15天大天發(fā)ft-2000脆碎度儀溶出度/％86.4sotaxat7smart溶出儀；peuv具體實施例14本實施例為實施例1的巴洛沙星片對苯酚膠漿所致的陰道宮頸炎模型大鼠的效果的實驗。材料：(1)動物：sd大鼠，雌性，未孕，spf級，體重200-220g。(2)藥品及試劑：巴洛沙星片，昆山永信藥品，規(guī)格100mg，臨床人用量：一天兩次，一次一片；婦科千金片，株洲千金藥業(yè)股份有限公司；苯甲酸雌二醇注射液；氫化可的松注射液；苯酚膠漿。方法：(1)造模：取雌性大鼠70只，隨機選10只用于假手術組，剩余60只用于造模。適應性喂養(yǎng)一周后，大鼠術前禁食，腹腔注射10％水合氯醛(300mg/kg)麻醉，仰臥固定，下腹部手術部位去毛，常規(guī)消毒。在腹部中線的下部，剪開1cm縱開口，找到卵巢，摘除雙側(cè)卵巢。術后肌肉注射青霉素防止感染。第2天起做陰道涂片檢查，連續(xù)3天，顯微鏡下未見陰道上皮角化細胞，表明大鼠處于動情間期，表明卵巢已摘除完全。術后第4天開始皮下注射苯甲酸雌二醇注射液2mg/kg和氫化可的注射 液松60mg/kg，目的是造成假動情期和全身免疫功能低下，1天1次，連續(xù)3天，術后第7天，用滅菌注射器接小鼠灌胃針頭，抽取苯酚膠漿0.1ml，大鼠取頭朝下位，將苯酚膠漿注入陰道宮頸內(nèi)，原位停留1～2min，防止液體溢出。1天1次，共3次。(造模期間死亡3只，存活57只)(2)分組及給藥：隨機選取造模的大鼠50只，并隨機分為5組，每組10只，即模型對照組、婦科千金片組(1.48g/kg)、巴洛沙星片大、中、小劑量組(0.007g/kg、0.0035g/kg、0.0017g/kg)，將巴洛沙星片研磨成粉末后溶入去離子水中給藥，給藥頻率1天1次，給藥體積10ml/kg，假手術組和模型對照組灌胃等體積去離子水，連續(xù)給藥8天。(3)指標檢測：白細胞數(shù)：末次給藥的第2天，各組大鼠禁食不禁水12h，稱重，10％水合氯醛300mg/kg腹腔注射麻醉，腹主動脈取血，以顯微鏡計數(shù)法測定白細胞數(shù)。陰道宮頸臟器指數(shù)：取陰道至子宮分角處組織稱重，計算陰道和宮頸臟器指數(shù)，臟器指數(shù)＝臟器重量/體重×100。結(jié)果：巴洛沙星片對陰道宮頸炎模型大鼠白細胞影響參見表17。表17巴洛沙星片對陰道宮頸炎模型大鼠陰道和宮頸臟器指數(shù)的影響參見表18。表18白細胞數(shù)：與假手術組比較，模型組白細胞升高，巴洛沙星片大、中、小劑量組和婦科千金片組可顯著降低白細胞總數(shù)，巴洛沙星片尤勝；陰道和宮頸臟器指數(shù)：與假手術組相比，模型組陰道宮頸臟器指數(shù)增高，巴洛沙星片大、中、小劑量組和婦科千金片組可使大鼠陰道宮頸臟器指數(shù)降低，巴洛沙星片尤勝?？偨Y(jié)：巴洛沙星片大、中、小劑量均可對陰道宮頸炎產(chǎn)生療效，且療效比婦科千金片好。具體實施例15本實施例為實施例1的巴洛沙星片對苯酚膠漿所致的慢性盆腔炎模型大鼠的效果的實驗。材料：(1)動物：sd大鼠，雌性，未孕，spf級，體重200-220g。(2)藥品和試劑：巴洛沙星片，昆山永信藥品，規(guī)格100mg，臨床人用量：一天兩次，一次一片；桂枝茯苓膠囊，江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司；苯酚膠漿。方法：(1)造模：取雌性大鼠60只用于造模。造模方法參考《醫(yī) 藥實驗動物模型-制作與應用》，動物麻醉，腹部常規(guī)消毒，下腹正中切口約2cm，暴露子宮，用4號針頭分別在子宮分叉處小心進針，向卵巢方向緩慢注入苯酚膠漿0.05ml，注射完畢，分層關腹，消毒手術區(qū)。造模過程中及造模后10天無大鼠死亡，造模10天后，所有大鼠腹部傷口己全部愈合，隨機抽取2只大鼠，麻醉后解剖，大體觀察見子宮組織與盆腔其他組織粘連，子宮腫脹、充血明顯，其中1只大鼠子宮腔上端積液。摘取子宮組織做病理切片，光鏡下觀察子宮內(nèi)膜上皮及腺上皮細胞增生，大量淋巴細胞浸潤，漿膜層充血水腫，結(jié)果提示模型制備成功。(2)分組及給藥：將剩余48只造模大鼠隨機分為:正常組，模型組，巴洛沙星片大、中、小劑量組(0.007g/kg、0.0035g/kg、0.0017g/kg)、陽性對照組桂枝茯苓膠囊(0.326g/kg)。將巴洛沙星片研磨成粉末后溶入去離子水中給藥，給藥頻率1天1次，給藥體積10ml/kg，正常組和模型對照組灌胃等體積去離子水，連續(xù)給藥20天。(3)取材：末次給藥1h后，10％水合氯醛麻醉，心臟取血5ml置于不加抗凝劑的試管內(nèi)，分離血清備用；取血后的大鼠腹部皮膚常規(guī)消毒，暴露子宮。各組大鼠左側(cè)子宮放入10％中性福爾馬林溶液中固定，石蠟包埋，切片，蘇木素-伊紅(he)染色，進行病理觀察；右側(cè)子宮，稱重，按質(zhì)量體積比加生理鹽水制備成20％的組織勻漿，進行酶聯(lián)免疫檢測。(4)指標檢測：子宮內(nèi)膜病理形態(tài)學評分：以子宮內(nèi)膜病變?yōu)橛^察重點，病變程度評分標準為:0分，子宮內(nèi)膜無明顯炎細胞浸潤，可有輕度上皮細胞增生，無明顯上皮細胞退變，無內(nèi)膜充血水腫；3分，子宮內(nèi)膜輕度炎細胞浸潤，輕、中度上皮細胞增生，少數(shù) 上皮細胞退變，內(nèi)膜輕微充血水腫；6分，子宮內(nèi)膜中度炎細胞浸潤，輕、中度上皮細胞增生，中度上皮細胞退變，內(nèi)膜輕微充血水腫；9分，子宮內(nèi)膜重度炎細胞浸潤，輕、中度上皮細胞增生，中度上皮細胞退變，內(nèi)膜中度充血水腫；12分，子宮內(nèi)膜重度炎細胞浸潤，重度上皮細胞增生，重度上皮細胞退變，內(nèi)膜重度充血水腫。血清細胞因子tnf-α，il-2測定：將待測血清100μl加入到預先已用抗大鼠tnf-α，il-2單克隆抗體包被的酶標板上；將反應板充分混勻后置37℃溫箱120min，使對照品、待測樣品中的抗原與單抗充分結(jié)合；用洗滌液將反應板充分洗滌4～6次，向濾紙上印干；每孔中加入生物素化的一抗(tnf-α/il-2)工作液50μl，置37℃溫箱60min；洗板；每孔加辣根過氧化物酶標記的streptavidin抗體工作液100μl，將反應板置37℃溫箱60min，使酶標抗體工作液與生物素化一抗結(jié)合成復合物；洗板；每孔加入opd(鄰苯二胺)底物工作液100μl，置37℃暗處反應5min；每孔加入100μl終止液(2mol/l硫酸)；在酶標儀上492nm處測各孔吸光度(a)。用curveexpert1.3軟件，以對照品1000，500，250，125，62，31，16，0pg·ml/l之a(chǎn)做出標準曲線，根據(jù)樣品a在該曲線圖上求出tnf-α，il-2的含量。子宮icam-1含量測定：將待測子宮勻漿100μl加入到預先已用抗大鼠icam-1單克隆抗體包被的酶標板上；將反應板充分混勻后置37℃溫箱120min，使對照品、待測樣品中的抗原與單抗充分結(jié)合；用洗滌液將反應板充分洗滌4～6次，向濾紙上印干；每孔中加入生物素化的一抗icam-1工作液50μl，置37℃溫箱60min；洗板；每孔加辣根過氧化物酶標記的streptavidin抗體工作液100μl，將反應板置37℃溫箱60min； 洗板；每孔加入opd(鄰苯二胺)底物工作液100μl，置37℃暗處反應10min；每孔加入100μl終止液(2mol/l硫酸)；在酶標儀上492nm處測各孔吸光值。用curveexpert1.3軟件，以對照品1000，500，250，125，62，31，16，0ng/l之a(chǎn)值做出標準曲線，根據(jù)樣品a在該曲線圖上求出icam-1的含量。結(jié)果：各組大鼠子宮內(nèi)膜病變病理評分比較結(jié)果參見表19所示。表19各組大鼠血清細胞因子tnf-α，il-2的比較結(jié)果參見表20所示。表20各組大鼠子宮icam-1的比較結(jié)果參見表21所示。表21病理學評分：各組病變程度分級、評分結(jié)果顯示巴洛沙星片、桂枝茯苓膠囊能有效改善慢性盆腔炎大鼠子宮內(nèi)膜組織形態(tài)學的病理狀態(tài)，巴洛沙星片尤勝；血清細胞因子tnf-α和il-2：與正常組大鼠相比，模型組大鼠血清il-2含量明顯降低，tnf-α明顯增高；經(jīng)巴洛沙星片、桂枝茯苓膠囊治療后，大鼠血清il-2較模型組明顯增高，tnf-α明顯降低，使用巴洛沙星片的效果更好；慢性盆腔炎大鼠子宮icam-1含量：模型組大鼠子宮的icam-1含量明顯高于正常組；和模型組相比，巴洛沙星片及桂枝茯苓膠囊大鼠子宮icam-1含量明顯降低?？偨Y(jié)：巴洛沙星片大、中、小劑量均可對慢性盆腔炎產(chǎn)生療效，且療效比桂枝茯苓膠囊好。以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)先實施方式。應當指出的是，在不脫離本發(fā)明原理的情況下，還可作出若干改進和變型，均視為本發(fā)明的保護范圍。當前第1頁12