本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種安全的、穩(wěn)定的帕拉米韋脂微球注射劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：帕拉米韋是一種新型的抗流感病毒藥物，屬神經(jīng)氨酸酶抑制劑，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)證明對(duì)甲型和乙型流感有效。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的通報(bào)，h7n9屬于甲型流感病毒亞型，初步試驗(yàn)結(jié)果顯示，神經(jīng)氨酸酶抑制劑對(duì)該病毒起作用。帕拉米韋是一種環(huán)戊烷衍生物，與環(huán)連接的基團(tuán)有親水的羧基和胍基,以及疏水的異戊基和乙酰氨基，4個(gè)極性不同的基團(tuán)分別作用于流感病毒na結(jié)構(gòu)中不同的活性位點(diǎn)區(qū)域，強(qiáng)烈抑制na活性。然而，雜質(zhì)限度高，有效期短，制約了本藥品在工業(yè)生產(chǎn)中的生產(chǎn)儲(chǔ)存，如果能降低制劑中的初始雜質(zhì)水平，則在目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)限度要求下，可延長產(chǎn)品效期，更加滿足工業(yè)和臨床的需要。由于帕拉米韋的藥理作用廣泛，其臨床用藥的需求以及給藥途徑也日益擴(kuò)大，因此開發(fā)一種雜質(zhì)少，有效期長、工藝簡單穩(wěn)定和不良反應(yīng)小的制劑十分有必要。本發(fā)明人經(jīng)過長期的研究，出人意料地發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用脂微球技術(shù)通過噴霧干燥分裝制成注射劑，能夠解決氟氯西林鈉質(zhì)量不穩(wěn)定的問題，獲得更好的臨床使用效果，由此完成了本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種帕拉米韋脂微球注射劑，是一種由活性成分加上藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的乳狀液體制劑，在制劑處方中加入金屬離子螯合劑可以有效的提高產(chǎn)品質(zhì)量，減少活性成分和輔料的降解。在于提供提供一種帕拉米韋脂微球注射劑，其通過一定的原輔料組合將帕拉米韋制成脂微球，無菌分裝制得，大大增加了帕拉米韋的穩(wěn)定性，制備工藝簡單，收率高，復(fù)溶良好。本發(fā)明提供的帕拉米韋脂微球注射劑由以下組分組成：由以下組分組成：1份帕拉米韋，17-21份油酸乙酯，5-7.5份聚氧乙烯蓖麻油8-11.2份煙酰胺，4-5份亞硫酸鈉，0.5-0.9份聚山梨酯，注射用水加至1000ml。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述的一種帕拉米韋脂微球注射劑的制備方法，主要涉及其中的ph控制方法和滅菌方法，即將制劑的ph調(diào)節(jié)置于油、水兩項(xiàng)混合之前，通過控制水相ph一步到位控制最終制劑的ph合格；終端滅菌選擇滅菌溫度≥123℃，滅菌時(shí)間≤6min。具體通過以下步驟實(shí)現(xiàn)：（1）取帕拉米韋、聚氧乙烯蓖麻油、煙酰胺加入到油酸乙酯中，于65-73℃攪拌溶解，制成油相；（2）取亞硫酸鈉、聚山梨酯加入注射用水中，用ph值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度65-73℃，作為水相；（3）將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌10-30min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加65-73℃注射用水至1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為250-380nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度≥121℃，滅菌時(shí)長≤5min，整體滅菌過程f0≥8，即得帕拉米韋脂微球注射劑。優(yōu)選滅菌條件為127℃滅菌2分鐘，125℃滅菌3分鐘和124℃滅菌5分鐘，選擇旋轉(zhuǎn)式滅菌或非旋轉(zhuǎn)式滅菌。本發(fā)明方法優(yōu)選的工藝配方用量配比和水相ph為：1份帕拉米韋，20份油酸乙酯，7.3份聚氧乙烯蓖麻油，10份煙酰胺，4.2份亞硫酸鈉，0.75份聚山梨酯，注射用水加至1000ml，進(jìn)行濕熱旋轉(zhuǎn)滅菌溫度為124℃，滅菌時(shí)間3.5min，f0值≥8。ph調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸、磷酸鹽、枸櫞酸或枸櫞酸鈉中的一種或兩種混合物，優(yōu)選氫氧化鈉，ph調(diào)節(jié)劑的加入時(shí)機(jī)處于油水兩相開始混合之前，調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，即可制備出最終制劑ph為4-6的合格、穩(wěn)定的帕拉米韋脂微球注射劑。本發(fā)明制備的帕拉米韋脂微球注射劑，主要在處方中加入依地酸二鈉等金屬離子絡(luò)合劑，ph調(diào)節(jié)步驟前置，采用新穎的高溫短時(shí)滅菌方法，這種方式制備的帕拉米韋脂微球注射劑，活性成分及輔料降解少，粒徑分布窄，制劑的穩(wěn)定性明顯增加。本發(fā)明的脂微球注射劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）具有穩(wěn)定均一的緩釋作用：活性成分緩慢釋放，延緩腎排泄和代謝，從而延長作用時(shí)間，提高質(zhì)量效果；（2）增加藥物的溶解性，提高制劑的生物利用度；（3）具有對(duì)活性藥物成分的保護(hù)作用，銀杏內(nèi)酯b不開環(huán)，提高了穩(wěn)定性，降低毒副作用；（4）良好的包封率和極低的泄漏率，以及顯著的穩(wěn)定性增強(qiáng)。本發(fā)明帕拉米韋脂微球注射劑是一種雜質(zhì)少，有效期長、工藝簡單穩(wěn)定和不良反應(yīng)小的制劑。具體實(shí)施方式本發(fā)明結(jié)合以下實(shí)施例，作進(jìn)一步詳述，但其并非對(duì)本發(fā)明進(jìn)行任何限制。實(shí)施例1（1）稱取300mg帕拉米韋、2.21g聚氧乙烯蓖麻油、3g煙酰胺以及6g油酸乙酯加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至65-73℃?zhèn)溆?；?）取1.26g亞硫酸鈉、0.23g聚山梨酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度65-73℃?zhèn)溆茫唬?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，水相向油相中的滴加速度為5-10ml/min，滴完后攪拌25min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加65-73℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為250-380nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，在127℃滅菌2min即得。實(shí)施例2（1）稱取300mg帕拉米韋、2.25g聚氧乙烯蓖麻油、2.4g煙酰胺以及6.3g油酸乙酯加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至65-73℃?zhèn)溆?；?）取1.5g亞硫酸鈉、0.15g聚山梨酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度65-73℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌25min，水相向油相中的滴加速度為5-10ml/min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加65-73℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為250-380nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，在125℃滅菌3min即得。實(shí)施例3（1）稱取300mg帕拉米韋、1.5g聚氧乙烯蓖麻油、3.4g煙酰胺以及5.1g油酸乙酯加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至65-73℃?zhèn)溆?；?）取1.2g亞硫酸鈉、0.27g聚山梨酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度65-73℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，水相向油相中的滴加速度為5-10ml/min，滴完后攪拌25min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加65-73℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為250-380nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，在124℃滅菌5min即得。對(duì)比實(shí)施例1（1）稱取300mg帕拉米韋、2.21g聚氧乙烯蓖麻油、3g煙酰胺以及6g油酸乙酯加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至65-73℃?zhèn)溆?；?）取1.26g亞硫酸鈉加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度65-73℃?zhèn)溆茫唬?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌25min，水相向油相中的滴加速度為5-10ml/min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加65-73℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為250-380nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，在125℃滅菌2min即得。對(duì)比實(shí)施例2（1）稱取300mg帕拉米韋、2.21g聚氧乙烯蓖麻油、3g煙酰胺以及6g油酸乙酯加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至65-73℃?zhèn)溆?；?）取1.26g亞硫酸鈉、0.23g聚山梨酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度65-73℃?zhèn)溆茫唬?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下倒入油相中，攪拌25min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加65-73℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為250-380nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，在125℃滅菌2min即得。對(duì)比實(shí)施例3（1）稱取300mg帕拉米韋、2.21g聚氧乙烯蓖麻油以及6g油酸乙酯加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至65-73℃?zhèn)溆?；?）取1.26g亞硫酸鈉、0.23g聚山梨酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.5，混勻后加熱至溫度65-73℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌25min，水相向油相中的滴加速度為5-10ml/min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加65-73℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為250-380nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，在110℃滅菌10min即得。試驗(yàn)例1脂微球的形態(tài)、粒徑及其分布脂微球的形態(tài)、粒徑及其分布是保證藥物發(fā)揮應(yīng)有作用的重要一環(huán)。采用校正過的帶目鏡測微儀的光學(xué)顯微鏡測定本發(fā)明實(shí)施例1-3和對(duì)比例1-3制備的脂微球的粒徑。本發(fā)明實(shí)施例1-3的產(chǎn)品80％的粒徑小于300nm，全部介于250-380nm之間，形態(tài)為圓整球形或橢圓形的球體，分布均勻。對(duì)比例1-3的產(chǎn)品90％的粒徑大于500nm，形態(tài)不規(guī)則，分布雜亂無章。試驗(yàn)例2包封率的測定將實(shí)施例1-3和對(duì)比例1-3中制備的銀杏內(nèi)酯b脂微球注射劑以5000r/min的轉(zhuǎn)速高速離心，離心20分鐘，取上清液，用甲醇溶解，hplc法測銀杏內(nèi)酯b含量，計(jì)算包封率，結(jié)果示于下表1中。表1包封率測定結(jié)果編號(hào)實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3對(duì)比實(shí)施例1對(duì)比實(shí)施例2對(duì)比實(shí)施例3包封率98.7%99.1%97.2%87.7%91.2%84.3%由表1可知，實(shí)施例1-3制備的脂微球制劑的包封率顯著的高于對(duì)比例1-3的脂微球制劑的包封率。說明當(dāng)使用本發(fā)明所用成分以外的成分時(shí)，或者當(dāng)成分用量在本發(fā)明限定的成分用量范圍外時(shí)，所得脂微球的脂微球包封率低于本發(fā)明。進(jìn)一步地，就包封率而論，在對(duì)比實(shí)施例1-3中，對(duì)比實(shí)施例3最差，說明本發(fā)明限定的材料最優(yōu)。試驗(yàn)例3穩(wěn)定性考察將本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的樣品分別置于高溫40℃、相對(duì)濕度75%的條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于下表2中。表2加速試驗(yàn)結(jié)果由表2可知，加速6月時(shí)，對(duì)比例含量降低，有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明的樣品性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)變化均不明顯，說明本發(fā)明的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，進(jìn)一步地說明了本發(fā)明所限定的材料最優(yōu)，本發(fā)明脂微球制劑所包封的帕拉米韋不會(huì)開環(huán)產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)。通過多因素分析上述實(shí)施例以及實(shí)驗(yàn)例的結(jié)果可知，證實(shí)了本發(fā)明的組合具有協(xié)同作用效果，本發(fā)明的帕拉米韋脂微球具有良好的外觀，顆粒小，粒徑均勻，包封率高，穩(wěn)定性高，滲漏率低，具有良好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。以上通過具體實(shí)施方式和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，不過應(yīng)理解，這些說明并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制，在不偏離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案及其實(shí)施方式進(jìn)行多種修飾、改進(jìn)和替換，這些均因落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁12