本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種安全的、穩(wěn)定的氯維地平脂微球注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：高血壓是我國(guó)最常見(jiàn)的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。血壓升高的主要并發(fā)癥有腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等，不僅致殘、致死率高，而且嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會(huì)資源，給家庭和國(guó)家造成沉重負(fù)擔(dān)。這些年來(lái)國(guó)內(nèi)外的實(shí)踐證明，高血壓是可以預(yù)防和控制的疾病，降低高血壓患者的血壓水平，可明顯減少腦卒中及心臟病事件，顯著改善患者的生存質(zhì)量，有效降低疾病負(fù)擔(dān)。丁酸氯維地平是由medicines公司研制的新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，2008年8月首次在美國(guó)上市，商品名cleviprex。本品為注射乳劑，用于治療不宜口服或口服無(wú)效的高血壓，也可用于治療外科手術(shù)后急性血壓升高。由于氯維地平的藥理作用廣泛，其臨床用藥的需求以及給藥途徑也日益擴(kuò)大，因此開(kāi)發(fā)一種雜質(zhì)少，有效期長(zhǎng)、工藝簡(jiǎn)單穩(wěn)定和不良反應(yīng)小的制劑十分有必要。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的研究，出人意料地發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用脂微球技術(shù)通過(guò)噴霧干燥分裝制成注射劑，能夠解決氟氯西林鈉質(zhì)量不穩(wěn)定的問(wèn)題，獲得更好的臨床使用效果，由此完成了本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種氯維地平脂微球注射劑，是一種由活性成分加上藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的乳狀液體制劑，在制劑處方中加入金屬離子螯合劑可以有效的提高產(chǎn)品質(zhì)量，減少活性成分和輔料的降解。在于提供提供一種氯維地平脂微球注射劑，其通過(guò)一定的原輔料組合將氯維地平制成脂微球，無(wú)菌分裝制得，大大增加了氯維地平的穩(wěn)定性，制備工藝簡(jiǎn)單，收率高，復(fù)溶良好。本發(fā)明提供的氯維地平脂微球注射劑由以下組分組成：由以下組分組成：1份氯維地平，68-90份豆油，23.1-25.7份卵磷脂，8.9-10.2份肌酐，4.5-6.2份焦亞硫酸鈉，2-3.1份羥丙丁酯，注射用水加至1000ml。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述的一種氯維地平脂微球注射劑的制備方法，主要涉及其中的ph控制方法和滅菌方法，即將制劑的ph調(diào)節(jié)置于油、水兩項(xiàng)混合之前，通過(guò)控制水相ph一步到位控制最終制劑的ph合格；終端滅菌選擇滅菌溫度≥140℃，滅菌時(shí)長(zhǎng)≤3min。具體通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)：（1）取氯維地平、卵磷脂、肌酐加入到豆油中，于50-60℃攪拌溶解，制成油相；（2）取焦亞硫酸鈉、羥丙丁酯加入注射用水中，用ph值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)水相ph值為8.7，混勻后加熱至溫度50-60℃，作為水相；（3）將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴加速度為5-10ml/min，滴完后攪拌15-30min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加50-60℃注射用水至1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為150-200nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過(guò)濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度≥110℃，滅菌時(shí)長(zhǎng)≤5min，整體滅菌過(guò)程f0≥8，即得氯維地平脂微球注射劑。優(yōu)選滅菌條件為145℃滅菌1分鐘，143℃滅菌2.4分鐘和142℃滅菌3分鐘，選擇旋轉(zhuǎn)式滅菌或非旋轉(zhuǎn)式滅菌。本發(fā)明方法優(yōu)選的工藝配方用量配比和水相ph為：1份氯維地平，77份豆油，24.5份卵磷脂，9.5份肌酐，5.2份焦亞硫酸鈉2.8份羥丙丁酯，注射用水加至1000ml，進(jìn)行濕熱旋轉(zhuǎn)滅菌溫度為143℃，滅菌時(shí)間2.4min，f0值≥8。ph調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸、磷酸鹽、枸櫞酸或枸櫞酸鈉中的一種或兩種混合物，優(yōu)選氫氧化鈉，ph調(diào)節(jié)劑的加入時(shí)機(jī)處于油水兩相開(kāi)始混合之前，調(diào)節(jié)水相ph值為8.7，即可制備出最終制劑ph為4-6的合格、穩(wěn)定的氯維地平脂微球注射劑。本發(fā)明制備的氯維地平脂微球注射劑，主要在ph調(diào)節(jié)步驟前置，采用高溫短時(shí)滅菌方法與抗氧化劑和抑菌劑相配合，這種方式制備的氯維地平脂微球注射劑，活性成分及輔料降解少，粒徑分布窄，制劑的穩(wěn)定性明顯增加。本發(fā)明的脂微球注射劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）具有穩(wěn)定均一的緩釋作用：活性成分緩慢釋放，延緩腎排泄和代謝，從而延長(zhǎng)作用時(shí)間，提高質(zhì)量效果；（2）增加藥物的溶解性，提高制劑的生物利用度；（3）具有對(duì)活性藥物成分的保護(hù)作用，氯維地平不開(kāi)環(huán)，提高了穩(wěn)定性，降低毒副作用；（4）良好的包封率和極低的泄漏率，以及顯著的穩(wěn)定性增強(qiáng)。本發(fā)明氯維地平脂微球注射劑是一種雜質(zhì)少，有效期長(zhǎng)、工藝簡(jiǎn)單穩(wěn)定和不良反應(yīng)小的制劑。具體實(shí)施方式本發(fā)明結(jié)合以下實(shí)施例，作進(jìn)一步詳述，但其并非對(duì)本發(fā)明進(jìn)行任何限制。實(shí)施例1（1）稱取500mg氯維地平，12.3g卵磷脂，4.8g肌酐及38.5g豆油，加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至50-60℃?zhèn)溆茫唬?）取2.6g焦亞硫酸鈉、1.4g羥丙丁酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.2，混勻后加熱至溫度50-60℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴加速度為5-10ml/min，滴完后攪拌25min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加50-60℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為150-200nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過(guò)濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度為143℃，滅菌時(shí)間2.4min。實(shí)施例2（1）稱取500mg氯維地平，11.6g卵磷脂，4.5g肌酐及45g豆油，加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至50-60℃?zhèn)溆茫唬?）取2.3g焦亞硫酸鈉、1g羥丙丁酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.2，混勻后加熱至溫度50-60℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴加速度為5-10ml/min，滴完后攪拌25min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加50-60℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為150-200nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過(guò)濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度為145℃，滅菌時(shí)間1min。實(shí)施例3（1）稱取500mg氯維地平，12.9g卵磷脂，5.1g肌酐及34g豆油，加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至50-60℃?zhèn)溆?；?）取3.1g焦亞硫酸鈉、1.5g羥丙丁酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.2，混勻后加熱至溫度50-60℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴加速度為5-10ml/min，滴完后攪拌25min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加50-60℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得平均粒徑為150-200nm的乳劑；（5）將制得的乳劑過(guò)濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度為142℃，滅菌時(shí)間3min。對(duì)比實(shí)施例1（1）稱取500mg氯維地平，12.3g卵磷脂，4.8g肌酐及34g豆油，加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至50-60℃?zhèn)溆茫唬?）取1.4g羥丙丁酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.2，混勻后加熱至溫度50-60℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴加速度為5-10ml/min，滴完后攪拌25min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加50-60℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得乳劑；（5）將制得的乳劑過(guò)濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度為143℃，滅菌時(shí)間2.4min。對(duì)比實(shí)施例2（1）稱取500mg氯維地平，12.3g卵磷脂，4.8g肌酐及34g豆油，加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至50-60℃?zhèn)溆?；?）取12.1g焦亞硫酸鈉、0.65g羥丙丁酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.2，混勻后加熱至溫度50-60℃?zhèn)溆茫唬?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴加速度為5-10ml/min，滴完后攪拌25min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加50-60℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得乳劑；（5）將制得的乳劑過(guò)濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度為120℃，滅菌時(shí)間5min。對(duì)比實(shí)施例3（1）稱取500mg氯維地平，12.3g卵磷脂，4.8g肌酐及34g豆油，加入容器中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行分散至溶解，形成油相，并加熱至50-60℃?zhèn)溆?；?）取2.6g焦亞硫酸鈉、1.4g羥丙丁酯加入注射用水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相ph值為9.2，混勻后加熱至溫度50-60℃?zhèn)溆?；?）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的水相在攪拌條件下倒入油相中，攪拌25min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；（4）將（3）得到的白色乳狀液，補(bǔ)加50-60℃注射用水1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質(zhì)，制得乳劑；（5）將制得的乳劑過(guò)濾，充氮，灌封，在旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度為143℃，滅菌時(shí)間2.4min。試驗(yàn)例1脂微球的形態(tài)、粒徑及其分布脂微球的形態(tài)、粒徑及其分布是保證藥物發(fā)揮應(yīng)有作用的重要一環(huán)。采用校正過(guò)的帶目鏡測(cè)微儀的光學(xué)顯微鏡測(cè)定本發(fā)明實(shí)施例1-3和對(duì)比例1-3制備的脂微球的粒徑。本發(fā)明實(shí)施例1-5的產(chǎn)品80％的粒徑小于200nm，全部介于150-200nm之間，形態(tài)為圓整球形或橢圓形的球體，分布均勻。對(duì)比例1-3的產(chǎn)品90％的粒徑大于300nm，形態(tài)不規(guī)則，分布雜亂無(wú)章。試驗(yàn)例2包封率的測(cè)定將實(shí)施例1-3和對(duì)比例1-3中制備的氯維地平脂微球注射劑以5000r/min的轉(zhuǎn)速高速離心，離心20分鐘，取上清液，用甲醇溶解，hplc法測(cè)氯維地平含量，計(jì)算包封率，結(jié)果示于下表1中。表1包封率測(cè)定結(jié)果編號(hào)實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3對(duì)比實(shí)施例1對(duì)比實(shí)施例2對(duì)比實(shí)施例3包封率99.8%99.3%99.6%76.2%79.3%72.1%由表3可知，實(shí)施例1-3制備的脂微球制劑的包封率顯著的高于對(duì)比例1-3的脂微球制劑的包封率。說(shuō)明當(dāng)使用本發(fā)明所用成分以外的成分時(shí)，或者當(dāng)成分用量在本發(fā)明限定的成分用量范圍外時(shí)，所得脂微球的脂微球包封率低于本發(fā)明，進(jìn)一步地，說(shuō)明本發(fā)明限定的材料最優(yōu)。試驗(yàn)例3穩(wěn)定性考察將本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的樣品分別置于高溫40℃、相對(duì)濕度75%的條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于下表2中。表2加速試驗(yàn)結(jié)果由表2可知，加速6月時(shí)，對(duì)比例含量降低，有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明的樣品性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)變化均不明顯，說(shuō)明本發(fā)明的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，進(jìn)一步地說(shuō)明了本發(fā)明所限定的材料最優(yōu)，本發(fā)明脂微球制劑所包封的氯維地平不會(huì)開(kāi)環(huán)產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)。通過(guò)多因素分析上述實(shí)施例以及實(shí)驗(yàn)例的結(jié)果可知，證實(shí)了本發(fā)明的組合具有協(xié)同作用效果，本發(fā)明的氯維地平脂微球具有良好的外觀，顆粒小，粒徑均勻，包封率高，穩(wěn)定性高，滲漏率低，具有良好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。以上通過(guò)具體實(shí)施方式和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，不過(guò)應(yīng)理解，這些說(shuō)明并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制，在不偏離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案及其實(shí)施方式進(jìn)行多種修飾、改進(jìn)和替換，這些均因落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)12