本公開涉及用于預(yù)防具有持續(xù)性左心室(lv)功能障礙的受試者中的進行性心力衰竭的方法。此類方法也可以用于治療或預(yù)防具有近端左前降支(lad)病變和持續(xù)性左心室功能障礙的受試者中的進行性心力衰竭。
背景技術(shù)：
：心肌梗死(mi)仍然是發(fā)達國家中的死亡率和發(fā)病率的主要原因之一。已經(jīng)公布了美國醫(yī)療保險記錄的最近更新，其評估了牽涉>65歲的患者中350,509例急性mi住院的數(shù)據(jù)，所述患者在其事件后活著出院(schuster等人(2004)physiolheartcircaphysiol.,287(2):525-32)。在指數(shù)事件后的第一年內(nèi)，25.9％的mi患者死亡，50.5％重新住院。在mi后的一個月中，死亡的可能性比普通醫(yī)療保險年齡人群中高21倍，并且住院的可能性高12倍。具有mi后的較大梗死和更多的梗死后lv功能障礙的患者處于經(jīng)歷中長期心臟事件和死亡的顯著升高的風(fēng)險。具體來說，在梗死后期具有前壁梗死、較大的梗死、和更多的lv功能障礙的受試者處于經(jīng)歷中長期心臟事件和死亡的顯著升高的風(fēng)險(eitel等人(2010)jamcollcardiol.,55:2470-9)。由于近端lad阻塞引起的梗死繼續(xù)是進行性lv擴張、重塑和有癥狀進行性心力衰竭的主要危險因素。在血管成形術(shù)后期，mi后的3年死亡率對于近端lad病變?nèi)匀皇亲罡叩?10％相對于遠(yuǎn)端lad的3％)(elsman等人(2006)amjcardiol.,97(8):1137-41)，并且這最可能是由于大40％的與這種解剖病變相關(guān)的梗死面積(elsman等人(2006)amjcardiol.,97(8):1137-41)。由于已經(jīng)前瞻性顯示了梗死大小>18.5％導(dǎo)致2年內(nèi)心臟衰竭相關(guān)主要不良心臟事件(hf-mace，定義為心力衰竭住院或死亡)的30％發(fā)生率(wu等人(2008)heart,94:730-736)，這表明具有近端lad病變、低射血分?jǐn)?shù)和大梗死的mi患者人群處于隨后hf-mace的最高風(fēng)險。顯然，本領(lǐng)域需要治療或預(yù)防進行性心力衰竭。技術(shù)實現(xiàn)要素：本公開基于良好響應(yīng)干細(xì)胞療法的心肌梗死(mi)受試者群體的預(yù)料不到的鑒定。在mi后不久對大量具有升高的肌鈣蛋白或ck-mb(>4x正常上限(uln))、區(qū)域性心臟壁異常和受抑制的全局左心室收縮功能(小于或等于45％且大于或等于20％)(如在mi的約24小時內(nèi)進行的篩選心臟成像上確定)的mi受試者施用干細(xì)胞或安慰劑療法。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了全局左心室收縮功能在mi后約5天在大多數(shù)這些受試者中恢復(fù)到正常水平。施用干細(xì)胞療法在這些受試者中相對于安慰劑療法沒有提供治療改善。令人驚訝地，施用干細(xì)胞療法在具有近端左前降支(lad)動脈病變的受試者中相對于安慰劑療法提供明顯的治療改善。這些結(jié)果指示了干細(xì)胞療法可用于治療或預(yù)防m(xù)i受試者的亞群，特別是具有近端lad病變的mi受試者中的進行性心力衰竭。因而，在一個實例中，本公開提供了治療或預(yù)防心肌梗死受試者中的進行性心力衰竭的方法，所述方法包括向受試者施用間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子，其中受試者具有近端左前降支(lad)病變。在另一個實例中，方法包括以下步驟：i)選擇具有近端左前降支(lad)病變的受試者，并且ii)向受試者施用間充質(zhì)譜系干細(xì)胞或前體細(xì)胞的群體和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。本發(fā)明人還鑒定良好響應(yīng)干細(xì)胞療法的具有近端lad病變的受試者在mi后約5天也具有持續(xù)性低射血分?jǐn)?shù)。這些結(jié)果指示本公開的方法也可以用于治療或預(yù)防具有近端lad病變和持續(xù)性低射血分?jǐn)?shù)的受試者中的進行性心力衰竭。因而，在另一個實例中，本公開提供了治療心肌梗死受試者中的進行性心力衰竭的方法，所述方法包括向受試者施用間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子，其中受試者具有近端左前降支(lad)病變并且具有持續(xù)性左心室功能障礙。在一個實例中，受試者也具有大于70ml的升高的左心室收縮末期容積(lvesv)。在一個實例中，lvesv大于80ml、大于90ml、大于100ml、大于110ml或大于120ml。在另一個實例中，lvesv大于80ml/m2、大于90ml/m2、大于100ml/m2、大于110ml/m2、或大于120ml/m2。在一個實例中，受試者具有小于約55％的左心室射血分?jǐn)?shù)(lvef)。在另一個實例中，受試者具有小于約45％的lvef。在另一個實例中，受試者具有小于約40％的lvef。在一個實例中，通過心血管磁共振成像(cmr)測量lvef。本發(fā)明人還已經(jīng)鑒定mi后的施用時機也可以使受試者受益。因此，在一個實例中，在心肌梗死后約1-7天施用間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。在一個實例中，在心肌梗死后約2-7天施用間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。在另一個實例中，在心肌梗死后約3-5天施用間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。本發(fā)明人還已經(jīng)基于相對于正常上限(ulm)的血清生物標(biāo)志物的水平，表征了可以受益于本公開的方法的受試者群體。在一個實例中，受試者具有大于約2x正常上限的肌酸激酶-mb和/或肌鈣蛋白。在另一個實例中，受試者具有大于約4x正常上限的肌酸激酶-mb和/或肌鈣蛋白和/或肌紅蛋白。本發(fā)明人還已經(jīng)基于梗死大小，表征了可以受益于本公開的方法的受試者群體。在一個實例中，受試者具有約10-25％左心室的梗死大小。在另一個實例中，受試者具有大于約18.5％左心室的梗死大小。在一個實例中，通過cmr測量梗死大小。在另一個實例中，本公開的方法包括施用針對stro-1+細(xì)胞富集的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞群體和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。在另一個實例中，本公開的方法包括施用針對stro-1亮細(xì)胞富集的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體表達組織非特異性堿性磷酸酶(tnap)和/或所述后代細(xì)胞和/或可溶性因子衍生自表達tnap的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體以至少0.1μg/106個細(xì)胞的量表達血管生成素-1(ang1)和/或所述后代細(xì)胞和/或可溶性因子衍生自以至少0.1μg/106個細(xì)胞的量表達ang1的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體以至少0.5μg/106個細(xì)胞的量表達ang1。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體以至少0.7μg/106個細(xì)胞的量表達ang1。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體以至少1μg/106個細(xì)胞的量表達ang1。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體以小于約0.05μg/106個細(xì)胞的量表達血管內(nèi)皮生長因子(vegf)和/或所述后代細(xì)胞和/或可溶性因子衍生自以小于約0.05μg/106個細(xì)胞和/或所述后代細(xì)胞的量表達vegf的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體以小于約0.03μg/106個細(xì)胞的量表達vegf。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體以至少約2:1的比率表達ang1:vegf和/或所述后代細(xì)胞和/或可溶性因子衍生自以至少約2:1的比率表達ang1:vegf的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體以至少約10:1的比率表達ang1:vegf。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體以至少約20:1的比率表達ang1:vegf。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體以至少約30:1的比率表達ang1:vegf。在一個實例中，全身性施用所述間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。在一個實例中，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)施用所述間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。例如，可以靜脈內(nèi)施用間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。在一個實例中，施用多劑間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。在一個實例中，本公開的方法包括施用1x106至8x108個細(xì)胞。在一個實例中，本公開的方法包括施用1.2x108至4x108個細(xì)胞。在一個實例中，本公開的方法包括施用至少約1.5x108個細(xì)胞。在一個實例中，細(xì)胞和/或后代細(xì)胞的群體是自體或同種異體的和/或所述可溶性因子衍生自自體或同種異體細(xì)胞。在一個實例中，在施用前和/或在獲得所述可溶性因子前已經(jīng)培養(yǎng)擴增了所述細(xì)胞群體和/或其后代。在一個實例中，以包含所述間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞和/或自其衍生的可溶性因子和載體和/或賦形劑的組合物的形式施用所述間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞和/或自其衍生的可溶性因子。例如，組合物可以包含冷凍保護劑。因此，在一個實例中，本公開涉及間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子，其用于治療或預(yù)防心肌梗死(mi)受試者中的進行性心力衰竭，其中所述受試者具有近端左前降支(lad)動脈病變。在另一個實例中，本公開涉及間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的群體和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子在制造用于治療或預(yù)防心肌梗死(mi)受試者中的進行性心力衰竭的藥物中的用途，其中所述受試者具有近端左前降支(lad)動脈病變。在這些實例中，受試者可以具有持續(xù)性左心室功能障礙。例如，受試者可以具有小于約55％的lvef。在另一個實例中，受試者具有小于約45％的lvef。在另一個實例中，受試者具有小于約40％的lvef。在這些實例中，可以在心肌梗死后約1-7天施用所述間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。例如，在心肌梗死后約3-5天施用所述間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞和/或其后代和/或自其衍生的可溶性因子。在這些實例中，受試者可以具有大于約2x正常上限的肌酸激酶-mb和/或肌鈣蛋白。在另一個實例中，受試者具有大于約4x正常上限的肌酸激酶-mb和/或肌鈣蛋白和/或肌紅蛋白。在這些實例中，受試者可以具有約10-25％左心室的梗死大小。在另一個實例中，受試者可以具有大于約18.5％左心室的梗死大小。在這些實例中，可以通過cmr測量lvef或梗死大小。附圖簡述圖1：安慰劑和remestemcel-l治療組的比較-基線。圖2：安慰劑和remestemcel-l治療組的比較-從基線起的第6月變化。圖3：安慰劑和remestemcel-l治療組的比較-在6個月后具有小于-10ml的左心室舒張末期容積變化的患者％。從基線起測量的變化。圖4：顯示根據(jù)大于70ml的lvesv分層(striated)的安慰劑(對照)和施用mpc的受試者(1.5億個細(xì)胞)中6個月時lvesv值的變化。圖5：顯示根據(jù)大于80ml的lvesv分層的安慰劑(對照)和施用mpc的受試者(1.5億個細(xì)胞)中6個月時lvesv值的變化。圖6：顯示根據(jù)大于90ml的lvesv分層的安慰劑(對照)和施用mpc的受試者(1.5億個細(xì)胞)中6個月時lvesv值的變化。圖7：顯示根據(jù)大于100ml的lvesv分層的安慰劑(對照)和施用mpc的受試者(1.5億個細(xì)胞)中6個月時lvesv值的變化。圖8：顯示根據(jù)大于110ml的lvesv分層的安慰劑(對照)和施用mpc的受試者(1.5億個細(xì)胞)中6個月時lvesv值的變化。圖9：顯示根據(jù)大于120ml的lvesv分層的安慰劑(對照)和施用mpc的受試者(1.5億個細(xì)胞)中6個月時lvesv值的變化。具體實施方式通用技術(shù)和定義除非另有具體定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語應(yīng)被認(rèn)為具有與本領(lǐng)域(例如，在分子遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞培養(yǎng)、干細(xì)胞分化、免疫學(xué)、免疫組織化學(xué)、蛋白質(zhì)化學(xué)和生物化學(xué)中)普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。除非另有說明，否則本公開中使用的干細(xì)胞、細(xì)胞培養(yǎng)和手術(shù)技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)程序。這些技術(shù)在諸如以下的來源中的整個文獻中描述和解釋：j.perbal,apracticalguidetomolecularcloning,johnwileyandsons(1984)；j.sambrook等人,molecularcloning:alaboratorymanual,coldspringharbourlaboratorypress(1989)；t.a.brown(編),essentialmolecularbiology:apracticalapproach,第1和2卷,irlpress(1991)；d.m.glover和b.d.hames(編),以及f.m.ausubel等人(編),currentprotocolsinmolecularbiology,greenepub.associatesandwiley-interscience(1988，包括直到目前的所有更新)；edharlow和davidlane(編)antibodies:alaboratorymanual,coldspringharbourlaboratory,(1988)；以及j.e.coligan等人(編)currentprotocolsinimmunology,johnwiley&sons(包括直到目前的所有更新)。在整個本說明書中，除非另有明確說明或上下文另有要求，否則提及單個步驟、物質(zhì)組成、步驟組或物質(zhì)組成組應(yīng)當(dāng)理解為涵蓋那些步驟、物質(zhì)組成、步驟組或物質(zhì)組成組的一個和多個(即一個或多個)。本公開的范圍不限于本文所述的具體實施方案，所述具體實施方案僅意圖為了舉例的目的。如本文所述，功能上等同的產(chǎn)品、組合物和方法顯然在本公開的范圍內(nèi)。除非另有明確說明，否則本文公開的任何實例應(yīng)當(dāng)視為作必要的修正適用于任何其它實例。術(shù)語“和/或”，例如“x和/或y”應(yīng)理解為“x和y”或“x或y”，并且應(yīng)當(dāng)視為提供對這兩種含義或任一含義的明確支持。如本文所用，除非相反說明，術(shù)語“約”是指指定值的+/-10％，更優(yōu)選+/-5％。在整個說明書中，詞語“包括/包含”或變型將理解為暗示包括所述元素、整數(shù)或步驟，或元素、整數(shù)或步驟的組，但是不排除任何其它元素、整數(shù)或步驟，或元素、整數(shù)或步驟的組。間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞如本文所用，術(shù)語“間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞”是指具有自我更新的能力，同時維持多能性和分化成間充質(zhì)來源(例如成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌腱)，或非中胚層來源(例如肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和上皮細(xì)胞)的多種細(xì)胞類型的能力的未分化的多能細(xì)胞。為了避免疑問，“間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞”是指可以分化成間充質(zhì)細(xì)胞如骨、軟骨、肌肉和脂肪細(xì)胞以及纖維結(jié)締組織的細(xì)胞。術(shù)語“間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞”包括親本細(xì)胞及其未分化后代二者。該術(shù)語還包括間充質(zhì)前體細(xì)胞、多能基質(zhì)細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞(msc)、血管周圍間充質(zhì)前體細(xì)胞及其未分化后代。間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞可以是自體的、異種的、同系的或同基因的。自體細(xì)胞從將接受它們再植入的同一個體分離。從相同物種的供體分離同種異體細(xì)胞。從另一物種的供體分離異種細(xì)胞。從遺傳相同的生物體(如雙胞胎、克隆、或高度近交的研究動物模型)分離同系的或同基因的細(xì)胞。間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞主要駐留于骨髓中，但也顯示存在于不同的宿主組織中，包括例如臍帶血和臍帶、成人外周血、脂肪組織、小梁骨和牙髓。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞是stro-1+間充質(zhì)前體細(xì)胞。如本文所用，短語“stro-1+多能細(xì)胞”應(yīng)當(dāng)視為指能夠形成多能細(xì)胞集落的stro-1+和/或tnap+祖細(xì)胞。stro-1+多能細(xì)胞是在骨髓、血液、牙髓細(xì)胞、脂肪組織、皮膚、脾臟、胰腺、腦、腎、肝臟、心臟、視網(wǎng)膜、腦、毛囊、腸、肺、淋巴結(jié)、胸腺、骨、韌帶、肌腱、骨骼肌、真皮和骨膜中發(fā)現(xiàn)；并且能夠分化成種系，如中胚層和/或內(nèi)胚層和/或外胚層的細(xì)胞。因此，stro-1+多能細(xì)胞能夠分化成大量的細(xì)胞類型，包括但不限于脂肪組織、骨組織、軟骨組織、彈性組織、肌肉組織和纖維結(jié)締組織。這些細(xì)胞進入的具體譜系定向和分化途徑取決于來自機構(gòu)影響和/或內(nèi)源性生物活性因子，如生長因子、細(xì)胞因子和/或由宿主組織建立的局部微環(huán)境條件的各種影響。間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞可以從宿主組織中分離，并通過選擇stro-1+細(xì)胞進行富集。例如，來自受試者的骨髓抽吸物可以用針對stro-1或tnap的抗體進一步處理，以使得能夠選擇間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞可以通過使用(simmons&torok-storb,1991)中描述的stro-1抗體來富集。術(shù)語“富集”或其變型在本文中用于描述當(dāng)與未處理的細(xì)胞群體(例如，其天然環(huán)境中的細(xì)胞)相比，一種特定細(xì)胞類型的比例或多種特定細(xì)胞類型的比例增加的細(xì)胞群體。在一個實例中，針對stro-1+細(xì)胞富集的群體包含至少約0.1％或0.5％或1％或2％或5％或10％或15％或20％或25％或30％或50％或75％stro-1+細(xì)胞。在這方面，術(shù)語“針對stro-1+細(xì)胞富集的細(xì)胞群體”應(yīng)當(dāng)視為提供對術(shù)語“包含x％stro-1+細(xì)胞的細(xì)胞群體”的明確支持，其中x％是如本文所述的百分比。在一些實例中，stro-1+細(xì)胞可以形成克隆形成集落，例如，cfu-f(成纖維細(xì)胞)或其子集(例如50％或60％或70％或70％或90％或95％)可以具有這種活性。在一個實例中，以可選擇形式從包含stro-1+細(xì)胞的細(xì)胞制備物富集細(xì)胞群體。在這方面，術(shù)語“可選擇形式”將理解為意味著細(xì)胞表達允許stro-1+細(xì)胞選擇的標(biāo)志物(例如，細(xì)胞表面標(biāo)志物)。標(biāo)志物可以是stro-1，但不需要如此。例如，表達stro-2和/或stro-3(tnap)和/或stro-4和/或vcam-1和/或cd146和/或3g5的細(xì)胞(例如間充質(zhì)前體細(xì)胞)也表達stro-1(并且可以是stro-1亮)。因此，細(xì)胞是stro-1+的指示并不意味著通過stro-1表達來選擇細(xì)胞。在一個實例中，基于至少stro-3表達來選擇細(xì)胞，例如它們是stro-3+(tnap+)。提及細(xì)胞或其群體的選擇不一定需要從特定組織來源進行選擇。如本文所述，可以從極其多種來源中選擇或分離或富集stro-1+細(xì)胞。也就是說，在一些實例中，這些術(shù)語提供了對從包含stro-1+細(xì)胞(例如間充質(zhì)前體細(xì)胞)的組織或血管化組織或包含周細(xì)胞(例如，stro-1+周細(xì)胞)或任何一種或多種的本文所述的組織選擇的支持。在一個實例中，本公開中使用的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞表達單獨或共同選自由以下組成的組的一種或多種標(biāo)志物：tnap+、vcam-1+、thy-1+、stro-2+、stro-4+(hsp-90β)、cd45+、cd146+、3g5+或其任何組合。使用術(shù)語“單獨地”是指本公開單獨涵蓋所述標(biāo)志物或標(biāo)志物組，并且盡管單獨的標(biāo)志物或標(biāo)志物組可以不在本文中單獨列出，但是所附權(quán)利要求書可以彼此分開且可分地定義此類標(biāo)志物或標(biāo)志物組。使用術(shù)語“共同地”是指本公開涵蓋所述標(biāo)志物或標(biāo)志物組的任何數(shù)量或組合，并且盡管標(biāo)志物或標(biāo)志物組的這種數(shù)目或組合可能在本文中沒有明確列出，但是所附權(quán)利要求書可以與標(biāo)志物或標(biāo)志物組的任何其它組合分開且可分地定義此類組合或亞組合。在一個實例中，stro-1+細(xì)胞是stro-1亮(同義詞stro-1bri)。在另一個實例中，相對于stro-1暗或stro-1中間細(xì)胞優(yōu)先富集stro-1bri細(xì)胞。在另一個實例中，stro-1bri細(xì)胞另外是tnap+、vcam-1+、thy-1+、stro-2+、stro-4+(hsp-90β)和/或cd146+中的一種或多種。例如，細(xì)胞針對一種或多種前述標(biāo)志物被選擇和/或顯示以表達一種或多種前述標(biāo)志物。在這方面，顯示表達標(biāo)志物的細(xì)胞不需要明確測試，而是可以測試先前富集或分離的細(xì)胞，隨后使用，分離或富集的細(xì)胞可以合理地被假定也表達相同的標(biāo)志物。在一個實例中，間充質(zhì)前體細(xì)胞是如wo2004/85630中定義的血管周圍間充質(zhì)前體細(xì)胞，其特征在于存在血管周圍標(biāo)志物3g5。對于給定的標(biāo)志物稱為“陽性”的細(xì)胞可以根據(jù)標(biāo)志物存在于細(xì)胞表面上的程度而表達所述低(lo或暗)或高(亮，bri)水平的所述標(biāo)志物，其中該術(shù)語與細(xì)胞分選過程中使用的熒光強度或其它標(biāo)志物有關(guān)。在被分類的特定細(xì)胞群體上使用的標(biāo)志物的上下文中將理解lo(或暗或暗淡)和bri的區(qū)別。對于給定的標(biāo)志物稱為“陰性”的細(xì)胞不一定完全不存在于該細(xì)胞中。該術(shù)語意味著標(biāo)志物由該細(xì)胞以相對非常低的水平表達，并且它在可檢測標(biāo)記時產(chǎn)生非常低的信號或在背景水平，例如使用同種型對照抗體檢測的水平以上檢測不到。如本文所用，術(shù)語“亮”或“bri”是指在被可檢測地標(biāo)記時產(chǎn)生相對較高信號的細(xì)胞表面上的標(biāo)志物。雖然不希望被理論限制，但是提出“亮”細(xì)胞比樣品中的其它細(xì)胞表達更多的靶標(biāo)志物蛋白(例如由stro-1識別的抗原)。例如，如通過熒光激活細(xì)胞分選(facs)分析確定，當(dāng)用fitc綴合的stro-1抗體標(biāo)記時，與非亮細(xì)胞(stro-1暗淡/暗)相比，stro-1bri細(xì)胞產(chǎn)生更大的熒光信號。在一個實例中，“亮”細(xì)胞構(gòu)成起始樣品中包含的最亮標(biāo)記的骨髓單核細(xì)胞的至少約0.1％。在其它實例中，“亮”細(xì)胞構(gòu)成起始樣品中包含的最明亮標(biāo)記的骨髓單核細(xì)胞的至少約0.5％、至少約1％、至少約1.5％或至少約2％。在一個實例中，stro-1亮細(xì)胞相對于“背景”，即stro-1-的細(xì)胞，具有stro-1表面表達的高2個對數(shù)量級的表達。相比之下，stro-1暗淡和/或stro-1中間細(xì)胞比“背景”具有stro-1表面表達的高小于2個對數(shù)量級的表達，通常為約1個對數(shù)或更小。如本文所用，術(shù)語“tnap”意在涵蓋組織非特異性堿性磷酸酶的所有同種型。例如，該術(shù)語涵蓋肝同種型(lap)、骨同種型(bap)和腎同種型(kap)。在一個實例中，tnap是bap。在一個實例中，如本文所用，tnap是指可以結(jié)合stro-3抗體的分子，所述stro-3抗體由在2005年12月19日根據(jù)布達佩斯條約的規(guī)定在保藏登錄號pta-7282下保藏于atcc的雜交瘤細(xì)胞系產(chǎn)生。此外，在一個實例中，stro-1+細(xì)胞能夠產(chǎn)生克隆形成cfu-f。在一個實例中，相當(dāng)大比例的stro-1+多能細(xì)胞能夠分化為至少兩個不同的種系?？梢远ㄏ蚨嗄芗?xì)胞的譜系的非限制性實例包括骨前體細(xì)胞；肝細(xì)胞祖細(xì)胞，其對于膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞是多能性的；神經(jīng)受限細(xì)胞，其可以產(chǎn)生進展為少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞前體；進展為神經(jīng)元的神經(jīng)元前體；心肌和心肌細(xì)胞的前體、葡萄糖反應(yīng)性胰島素分泌胰腺β細(xì)胞系。其它譜系包括但不限于成牙本質(zhì)細(xì)胞、產(chǎn)生牙本質(zhì)的細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，以及以下的前體細(xì)胞：視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、皮膚細(xì)胞如角質(zhì)形成細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、毛囊細(xì)胞、腎管上皮細(xì)胞、平滑和骨骼肌細(xì)胞、睪丸祖細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腱、韌帶、軟骨、脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨髓基質(zhì)、心肌、平滑肌、骨骼肌、周細(xì)胞、血管、上皮、膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。在本公開的一方面，目前描述的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞是msc。msc可以是同質(zhì)的組合物，或者可以是富含msc的混合細(xì)胞群體?？梢酝ㄟ^培養(yǎng)貼壁的骨髓或骨膜細(xì)胞獲得同質(zhì)msc細(xì)胞組合物，并且可以通過用獨特的單克隆抗體鑒定的特異性細(xì)胞表面標(biāo)志物鑒定msc。用于獲得富集msc的細(xì)胞群的方法描述于例如美國專利no.5,486,359中。msc的替代來源包括但不限于血液、皮膚、臍帶血、肌肉、脂肪、骨骼和軟骨膜。在另一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞是cd29+、cd54+、cd73+、cd90+、cd102+、cd105+、cd106+、cd166+、mhc1+msc(例如remestemcel-l)。分離或富集的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞可以通過培養(yǎng)進行體外擴增。分離或富集的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞可以冷凍保存，解凍，并且隨后通過培養(yǎng)進行體外擴增。在一個實例中，將分離或富集的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞以50,000個活細(xì)胞/cm2接種在培養(yǎng)基(無血清或血清補充)，例如補充有5％胎牛血清(fbs)和谷氨酰胺的α最小必需培養(yǎng)基(αmem)中，并使其在37℃，20％o2下貼壁到培養(yǎng)容器過夜。隨后根據(jù)需要更換和/或改變培養(yǎng)基，并將細(xì)胞在37℃，5％o2下再培養(yǎng)68至72小時。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，培養(yǎng)的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞與體內(nèi)細(xì)胞表型不同。例如，在一個實施方案中，它們表達一種或多種以下標(biāo)志物：cd44、ng2、dc146和cd140b。培養(yǎng)的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞與體內(nèi)細(xì)胞在生物學(xué)上不同，與體內(nèi)大部分非循環(huán)(靜止)細(xì)胞相比，具有較高的增殖速率。也可以在向受試者施用前冷凍保存間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞。ang1和/或vegf的表達本公開的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞可經(jīng)遺傳修飾或遺傳未修飾，并表達高水平的ang1。例如，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞可以至少0.1μg/106細(xì)胞的量表達ang1。在其它實例中，細(xì)胞可以至少0.2μg/106個細(xì)胞、0.3μg/106個細(xì)胞、0.4μg/106個細(xì)胞、0.5μg/106個細(xì)胞、0.6μg/106個細(xì)胞、0.7μg/106個細(xì)胞、0.8μg/106個細(xì)胞、0.9μg/106個細(xì)胞、1μg/106個細(xì)胞、1.1μg/106個細(xì)胞、1.2μg/106個細(xì)胞、1.3μg/106個細(xì)胞、1.4μg/106個細(xì)胞、1.5μg/106個細(xì)胞的量表達ang1。在另一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞以小于約0.05μg/106個細(xì)胞的量表達vegf。在其它實例中，細(xì)胞以小于約0.05μg/106個細(xì)胞、0.04μg/106個細(xì)胞、0.03μg/106個細(xì)胞、0.02μg/106個細(xì)胞、0.01μg/106個細(xì)胞、0.009μg/106個細(xì)胞、0.008μg/106個細(xì)胞、0.007μg/106個細(xì)胞、0.006μg/106個細(xì)胞、0.005μg/106個細(xì)胞、0.004μg/106個細(xì)胞、0.003μg/106個細(xì)胞、0.002μg/106個細(xì)胞、0.001μg/106個細(xì)胞的量表達vegf。在另一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞以至少約2:1的比率表達ang1:vegf。在其它實例中，細(xì)胞以至少約10:1、15:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1的比率表達ang1:vegf。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞在遺傳上未修飾并表達上述參考水平的ang-1或vegf或上文提及的ang-1:vegf比率。如本文所用，術(shù)語“遺傳上未修飾”是指尚未通過用核酸轉(zhuǎn)染而修飾的細(xì)胞。為了避免疑問，在本公開的上下文中，用編碼ang1的核酸轉(zhuǎn)染的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞將被認(rèn)為是經(jīng)遺傳修飾的。在培養(yǎng)物中表達的或間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的組合物中存在的細(xì)胞ang1和/或vegf的量可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法測定。此類方法包括但不限于蛋白質(zhì)印跡、酶聯(lián)免疫吸附測定(elisa)、熒光連接免疫吸附測定(flisa)、競爭測定、放射免疫測定、側(cè)流免疫測定、穿流免疫測定、電化學(xué)發(fā)光測定、基于濁度的測定(nephelometric-basedassay)、基于濁度的測定(turbidometric-basedassay)、基于熒光激活細(xì)胞分選(facs)的測定(用于檢測用于培養(yǎng)間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的培養(yǎng)基中的ang-1或vegf)、和表面等離振子共振(spr或biacore)。在一個實例中，通過elisa測定來確定由培養(yǎng)物表達的或存在于間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的組合物中的ang1和/或vegf的水平。例如，將來自間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的培養(yǎng)物的細(xì)胞裂解物添加到elisa板的孔中。該孔可以用針對ang1或vegf的一抗(單克隆抗體或多克隆抗體)包被。將孔洗滌，然后與針對一抗的二抗(單克隆抗體或多克隆抗體)接觸。例如，將二抗與適當(dāng)?shù)拿?如辣根過氧化物酶)綴合。在適當(dāng)?shù)姆跤诤?，洗滌孔，然后與合適的與二抗綴合的酶的底物接觸，所述底物如一種或多種色原體?？梢允褂玫纳w包括但不限于過氧化氫和四甲基聯(lián)苯胺。在添加底物之后，將孔孵育適當(dāng)?shù)臅r間段。孵育完成后，向孔中添加“停止”溶液，以便停止酶與底物的反應(yīng)。然后測量樣品的光密度(od)。樣品的光密度與含有已知量的ang1或vegf的樣品的光密度相關(guān)，以確定由正在測試的間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的培養(yǎng)物表達的ang1或vegf的量。確定ang1:vegf表達比率的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言也是顯而易見的。例如，在定量ang1和vegf的水平之后，基于ang1和vegf的定量水平的比率可以表示為：(ang1的水平/vegf的水平)＝ang1:vegf比率。治療進行性心力衰竭的方法當(dāng)心臟不能充分泵送以維持血液流動來滿足身體的需要時，心力衰竭發(fā)生。心臟梗死(mi)后的心力衰竭的一個原因是收縮功能障礙。當(dāng)血液停止正常流動到心臟的一部分時，發(fā)生mi。缺乏供血導(dǎo)致稱為梗死或梗死形成的局部心肌壞死區(qū)域。梗死的心臟不能充分泵送以維持血液流動來滿足身體的需要，從而導(dǎo)致多種病理生理反應(yīng)并最終導(dǎo)致心力衰竭。在mi后，啟動一系列補償機制，用于緩解心輸出量的下降，并協(xié)助維持足夠的血壓來灌注重要的器官。因此，心力衰竭患者可能長時間不進展。然而，補償機制最終無法補償受損心臟，導(dǎo)致心輸出量逐漸下降，稱為“進行性心力衰竭”。在本公開的上下文中，術(shù)語慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、充血性心臟衰竭、收縮功能障礙和晚期心力衰竭可以與“進行性心力衰竭”互換使用。本公開的方法涉及進行性心力衰竭的心輸出量特征的逐漸下降的治療。因此，在本公開的上下文中，“治療(treat和treatment)”是指治療性治療和預(yù)防性或防范性措施。在一個實例中，治療減少心臟衰竭相關(guān)主要不良心臟事件(hf-mace)的機率或風(fēng)險，所述hf-mace被定義為心臟相關(guān)死亡或復(fù)蘇的心臟死亡或非致命失代償性心力衰竭事件的復(fù)合。在一個實例中，hf-mace的機率或風(fēng)險在至少6個月、至少12個月、至少24個月、至少36個月內(nèi)減少。例如，治療減少了全因死亡的機率或風(fēng)險。心肌梗死受試者術(shù)語“心肌梗死(mi)受試者”用于定義已經(jīng)具有心肌梗死的受試者。本公開的方法可以用于治療mi受試者的特定群體中的進行性心力衰竭。需要治療的受試者包括已經(jīng)具有進行性心力衰竭的那些受試者以及將要防止、延遲或停止進行性心力衰竭的那些受試者。用本公開的方法治療的mi受試者具有近端左前降支(lad)動脈病變。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，lad動脈在心臟前方分開右心房和左心室的前心室間溝內(nèi)行進。對角線(dx)分支從lad上脫離，并穿過前壁朝向其外部或外側(cè)部分以對角線運行。因此，dx將血液供應(yīng)到左心室的前外側(cè)部分。受試者可以有一個或幾個dx分支。第一個dx分支充當(dāng)lad的近端和中間部分之間的邊界。因此，在dx起源之前的動脈部分被稱為“近端lad”，而該區(qū)段在分支的第一主要側(cè)近端。lad的遠(yuǎn)端區(qū)段是動脈的末端三分之一。在本公開的上下文中，術(shù)語“動脈病變”涵蓋阻塞性病變，其阻塞心臟的lad；或先前阻塞已經(jīng)例如通過經(jīng)皮冠狀動脈介入(pci)，也稱為血管成形術(shù)治療的lad的動脈病變。在一個實例中，用本公開的方法治療的受試者在缺血癥狀的約1小時內(nèi)接受pci。在其它實例中，受試者在缺血癥狀的約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時內(nèi)接受了pci。在一個實例中，受試者在缺血性癥狀的約12小時內(nèi)接受了pci。在其它實例中，受試者在約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時或更長時間內(nèi)接收了pci。具有復(fù)發(fā)性胸痛和/或ecg變化的用溶栓療法治療的受試者可以不被轉(zhuǎn)移進行pci，直至發(fā)生缺血性癥狀后至少24小時。因此，在其它實例中，受試者在缺血癥狀的約24小時、約25小時、約26小時、約27小時、約28小時、約29小時、約30小時、約35小時、約40小時、約48小時內(nèi)接受了pci。mi受試者可以具有升高的左心室收縮末期容積(lvesv)。在一個實例中，使用本公開的方法治療的mi受試者具有大于70ml的升高的lvesv。在一個實例中，受試者具有大于80ml、大于90ml、大于100ml、大于110ml或大于120ml的升高的lvesv。在另一個實例中，受試者具有大于80ml/m2、大于90ml/m2、大于100ml/m2、大于110ml/m2、或大于120ml/m2的升高的lvesv。mi可以引起持續(xù)性左心室功能障礙。因此，在另一個實例中，mi受試者具有近端lad動脈病變和持續(xù)性左心室功能障礙。左心室功能障礙的特征在于心肌收縮力的降低。當(dāng)心肌收縮力在左心室內(nèi)降低時導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)(lvef)的降低。因此，lvef提供了一種確定左心室功能障礙的方式?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的多種方法，如超聲心動圖、單光子發(fā)射計算機斷層掃描(spect)或心臟磁共振成像(cmri)來測量lvef和lvesv。在一個實例中，lvef小于約60％的受試者具有左心室功能障礙。在其它實例中，lvef低于約55％、54％、53％、52％、51％、50％、49％、48％、47％、46％的受試者具有左心室功能障礙。在另一個實例中，lvef小于約45％的受試者具有左心室功能障礙。在其它實例中，lvef小于約44％、43％、42％、41％的受試者具有左心室功能障礙。在另一個實例中，lvef小于約40％的受試者具有左心室功能障礙。在其它實例中，lvef小于約39％、38％、37％、36％、35％、34％、33％、32％、31％、30％的受試者具有左心室功能障礙。在本公開的上下文中，術(shù)語“持續(xù)性左心室功能障礙”用于定義在一段時間或一系列測量中持續(xù)的左心室功能障礙。例如，“持續(xù)性左心室功能障礙”可以包括mi后持續(xù)約1至約14天之間或更長的左心室功能障礙。例如，持續(xù)性左心室功能障礙可以包括mi后持續(xù)約1至約10天之間、約1至約9天之間、約2至約8天、約2至約7天之間的左心室功能障礙。在另一個實例中，“持續(xù)性左心室功能障礙”可以包括在約1至10次或更多次測量中持續(xù)的左心室功能障礙。mi后心肌壞死的大小或量臨床上稱為梗死大小。本公開的方法涉及治療具有大梗死大小的mi受試者。例如，使用本公開的方法治療的受試者可以具有大于約10-35％左心室的梗死大小。在其它實例中，受試者具有大于約11-34％、約12-33％、約13-32％、約14-31％、約15-30％、約16-29％、約17-28％左心室的梗死大小。在另一個實例中，受試者具有大于約18.5％左心室的梗死大小。在其它實例中，受試者具有大于約19-27％、約20-26％、約21-25％、約22-24％、約23％左心室的梗死大小。可以通過本領(lǐng)域已知的多種方法來測量梗死大小。這些方法的實例包括使用血清標(biāo)志物如肌酸激酶(ck)、ck-mb、肌鈣蛋白i和腦利鈉肽肌鈣蛋白。在一個實例中，用本公開的方法治療的受試者具有至少約2x正常上限(ulm)2x的肌鈣蛋白水平。在另一個實例中，受試者具有至少約3x、約4x、約5x、約6xulm的肌鈣蛋白水平。在一個實例中，用本公開的方法治療的受試者具有至少約2xulm的肌酸激酶-mb水平。在另一個實例中，受試者具有至少約3x、約4x、約5x、約6xulm的肌酸激酶-mb水平。測量梗死大小的其它實例包括sestamibi單光子發(fā)射計算機斷層掃描(spect)心肌灌注成像、磁共振成像。在一個實例中，使用cmri測量梗死大小。幾種cmri技術(shù)可用于診斷梗死大小。最準(zhǔn)確和最有效的技術(shù)之一是延遲增強心臟磁共振成像(de-cmr)。因此，在一個實例中，cmri包括de-cmr。當(dāng)使用de-cmr的適當(dāng)設(shè)置時，正常的心肌顯示為黑色或無效，而非活區(qū)域表現(xiàn)為明亮或過度增強。因此，在一個實例中，梗死大小可以通過明亮和超增強區(qū)域的視覺評估來確定。確定梗死大小的其它實例是本領(lǐng)域已知的(sievers等人(2007),circulation,115,236-244；kim等人(2000),nengljmed,343,1445-1453)。簡而言之，在17段模型上用每個區(qū)段的5點量表對超增強進行評分(0＝無過度增強，1＝1％至25％，2＝26％至50％，3＝51％至75％，4＝76％至100％)。完全包含在超增強的心肌內(nèi)的黑色區(qū)域被解釋為微血管損傷(無回流)的區(qū)域，并被包括作為梗死的一部分。通過對區(qū)域評分進行求和將梗死大小計算為lv心肌的百分比，每個通過超增強范圍中點加權(quán)(即1＝13％，2＝38％，3＝63％，4＝88％)，并除以17。在另一個實例中，梗死大小可以通過在短軸圖像堆棧上的超增強區(qū)域的測面積法來量化。在一個實例中，在mi后約1天和40天之間測量梗死大小。在其它實例中，在mi后約1至40天之間、約2至35天之間、約3至30天之間、約4至25天之間、約5至20天之間、約6至15天之間測量梗死大小。例如，可以在mi后約30天測量梗死大小。在本公開的上下文中，“梗死大小”是指左心室梗死大小。換句話說，左心室梗死大小是指梗死的左心室的量。本公開的方法可以用于治療具有心臟衰竭的各種階段或分類的mi受試者的進行性心力衰竭。例如，受試者可具有a、b、c或d期心力衰竭。在一個實例中，受試者患有b期或c期心力衰竭。在這些實例中，心力衰竭分期是基于美國心臟病學(xué)會(acc)和美國心臟協(xié)會(aha)分期標(biāo)準(zhǔn)。在另一個實例中，受試者可以具有i、ii、iii或iv類心力衰竭。在一個實例中，受試者具有ii或iii類心力衰竭。在這些實例中，心力衰竭分類是基于紐約心臟協(xié)會(nyha)分類量表。細(xì)胞組合物在進行本公開的方法時，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞可以以組合物的形式施用。在一個實例中，這種組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。術(shù)語“載體”和“賦形劑”是指本領(lǐng)域常規(guī)用于促進活性化合物的儲存、施用和/或生物活性的物質(zhì)的組合物(參見例如remington'spharmaceuticalsciences,第16版，macpublishingcompany(1980)。載體也可以減少活性化合物的任何不期望的副作用。合適的載體例如是穩(wěn)定的，例如不能與載體中的其它成分反應(yīng)。在一個實例中，載體在用于治療的劑量和濃度下不會在接受者中產(chǎn)生顯著的局部或全身不利反應(yīng)。用于本公開的合適的載體包括常規(guī)使用的那些，例如水、鹽水、右旋糖水溶液、乳糖、林格氏溶液、緩沖溶液、透明質(zhì)酸和二醇是示例性液體載體，特別是(當(dāng)?shù)葟垥r)用于溶液。合適的藥物載體和賦形劑包括淀粉、纖維素、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。在另一個實例中，載體是培養(yǎng)基組合物，例如其中生長或懸浮細(xì)胞。此類培養(yǎng)基組合物不誘導(dǎo)其施用的受試者中的任何不利影響。示例性載體和賦形劑不會不利地影響細(xì)胞的存活力和/或細(xì)胞減少、預(yù)防或延遲進行性心力衰竭的能力。在一個實例中，載體或賦形劑提供緩沖活性以將細(xì)胞和/或可溶性因子維持在合適的ph，從而發(fā)揮生物活性，例如載體或賦形劑是磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)。pbs代表有吸引力的載體或賦形劑，因為它與細(xì)胞和因子最小程度地相互作用并允許細(xì)胞和因子的快速釋放，在這種情況下，本公開的組合物可以作為液體生產(chǎn)以供例如通過注射直接應(yīng)用于血流或應(yīng)用入組織或組織周圍或附近的區(qū)域。也可以將干細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞摻入或嵌入受體相容并且降解成對接受者無害的產(chǎn)物的支架內(nèi)。這些支架為要移植到接受者受試者的細(xì)胞提供支持和保護。天然和/或合成的可生物降解的支架是這種支架的實例。在本公開的實踐中可以成功使用多種不同的支架。示例性支架包括但不限于生物的、可降解的支架。天然可生物降解支架包括膠原、纖連蛋白和層粘連蛋白支架。用于細(xì)胞移植支架的合適的合成材料應(yīng)該能夠支持廣泛的細(xì)胞生長和細(xì)胞功能。這種支架也可以是可再吸收的。合適的支架包括聚乙醇酸支架(例如，如vacanti等人j.ped.surg.23:3-91988；cima等人biotechnol.bioeng.38:1451991；vacanti等人plast.reconstr.surg.88:753-91991所述)；或合成聚合物如聚酐、聚原酸酯和聚乳酸。在另一個實例中，細(xì)胞可以在凝膠支架(如來自upjohncompany的gelfoam)中施用。本文所述的細(xì)胞組合物可以單獨施用或作為與其它細(xì)胞的混合物施用。不同類型的細(xì)胞可以在施用前立即或不久與本公開的組合物混合，或者它們可以在施用前一起共培養(yǎng)一段時間。在一個實例中，組合物包含有效量或治療或預(yù)防有效量的細(xì)胞。例如，組合物包含約1x105個細(xì)胞至約1x109個細(xì)胞或約1.25x103個細(xì)胞至約1.25x107個細(xì)胞。要施用的細(xì)胞的確切量取決于多種因素，包括受試者的年齡、體重和性別以及所治療的病癥的程度和嚴(yán)重程度。示例性的劑量包括至少約1.2x108至約8x1010個細(xì)胞，如約1.3x108至約8x109個細(xì)胞、約1.4x108至約8x108個細(xì)胞、約1.5x108至約7.2x108個細(xì)胞、約1.6x108至約6.4x108個細(xì)胞、約1.7x108至約5.6x108個細(xì)胞、約1.8x108至約4.8x108個細(xì)胞、約1.9x108至約4.0x108個細(xì)胞、約2.0x108至約3.2x108個細(xì)胞、約2.1x108至約2.4x108個細(xì)胞。例如，劑量可以包括至少約1.5x108個細(xì)胞。例如，劑量可以包括至少約2.0x108個細(xì)胞。換言之，示例性的劑量包括至少約1.5x106個細(xì)胞/kg(80kg受試者)。在一個實例中，劑量可以包括至少約2.5x106個細(xì)胞/kg。在其它實例中，劑量可以包括約1.5x106至約1x109個細(xì)胞/kg、約1.6x106至約1x108個細(xì)胞/kg、約1.8x106至約1x107個細(xì)胞/kg、約1.9x106至約9x106個細(xì)胞/kg、約2.0x106至約8x106個細(xì)胞/kg、約2.1x106至約7x106個細(xì)胞/kg、約2.3x106至約6x106個細(xì)胞/kg、約2.4x106至約5x106個細(xì)胞/kg、約2.5x106至約4x106個細(xì)胞/kg、約2.6x106至約3x106個細(xì)胞/kg。在一個實例中，間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞組成組合物的細(xì)胞群體的至少約5％、至少約10％、至少約15％、至少約20％、至少約25％、至少約30％、至少約35％、至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約55％、至少約60％、至少約65％、至少約70％、至少約75％、至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約95％、至少約99％?？梢岳鋬霰４姹竟_的組合物。間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞的冷凍保存可以使用本領(lǐng)域已知的慢速冷卻方法或“快速”冷凍方案進行。優(yōu)選地，與未冷凍的細(xì)胞相比，冷凍保存的方法維持類似的表型、細(xì)胞表面標(biāo)志物和冷凍保存的細(xì)胞的生長速率。冷凍保存的組合物可以包括冷凍保存溶液。冷凍保存溶液的ph通常為6.5至8，優(yōu)選7.4。冷凍保存溶液可以包括無菌、非致熱原性等張溶液，例如plasmalyteatm。100ml的plasmalyteatm含有526mg氯化鈉，usp(nacl)；502mg葡萄糖酸鈉(c6h11nao7)；368mg三水合乙酸鈉，usp(c2h3nao2·3h2o)；37mg氯化鉀，usp(kcl)；和30mg氯化鎂，usp(mgcl2·6h2o)。它不含抗菌劑。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph。ph為7.4(6.5至8.0)。冷凍保存溶液可以包括profreezetm。冷凍保存溶液可以另外或可選地包括培養(yǎng)基，例如αmem。為了便于冷凍，通常將冷凍保護劑，如例如二甲基亞砜(dmso)添加到冷凍保存溶液。理想地，冷凍保護劑應(yīng)對細(xì)胞和患者無毒、無抗原性、化學(xué)惰性，解凍后提供高存活率，并且允許在不清洗的情況下移植。然而，最常用的冷凍保護劑dmso表現(xiàn)出一些細(xì)胞毒性。羥乙基淀粉(hes)可用作替代物或與dmso組合以降低冷凍保存溶液的細(xì)胞毒性。冷凍保存溶液可以包含dmso、羥乙基淀粉、人血清組分和其它蛋白質(zhì)填充劑中的一種或多種。在一個實例中，冷凍保存的溶液包含約5％人血清白蛋白(hsa)和約10％dmso。冷凍保存溶液還可以包含甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和海藻糖中的一種或多種。在一個實施方案中，將細(xì)胞懸浮于42.5％profreezetm/50％αmem/7.5％dmso中，并在可控速率冷凍機中冷卻。可以解凍冷凍保存的組合物并直接施用于受試者，或添加到另一種溶液(例如包含ha)中?；蛘?，可以解凍冷凍保存的組合物，并且在施用前將間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞重懸于替代載體中。在一個實例中，可以在mi后約1至約10天施用本文所述的細(xì)胞組合物。在其它實例中，可以在mi后約1至9天、約1至8天、約2至7天、約2至6天、約3至5天施用本文所述的細(xì)胞組合物。例如，可以在mi后約5天施用本文所述的細(xì)胞組合物。在一個實例中，可以在pci后約1至約10天施用本文所述的細(xì)胞組合物。在其它實例中，可以在pci后約1至9天、約1至8天、約2至7天、約2至6天、約3至5天施用本文所述的細(xì)胞組合物。例如，可以在pci后約5天施用本文所述的細(xì)胞組合物。在一個實例中，本文所述的細(xì)胞組合物可以以單次劑量施用。在一個實例中，以多次劑量施用細(xì)胞組合物。例如，至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10劑。在一個實例中，可以在施用前培養(yǎng)擴增間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞。間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞培養(yǎng)的各種方法是本領(lǐng)域已知的。在一個實例中，在施用前在無血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)擴增間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞。可以全身，如例如通過靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞。也可以通過鼻內(nèi)，肌肉內(nèi)或心內(nèi)施用來施用間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞。在一個實例中，將間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞直接施用至心肌。例如，可以將間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞直接施用至左心室的心肌中。在一個實例中，通過心臟內(nèi)膜導(dǎo)管如j&jmyostartm注射導(dǎo)管施用間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞。在一個實例中，將間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞施用至有活力的心肌。在一個實例中，將間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞施用至冬眠心肌。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠使用本領(lǐng)域已知的方法鑒定有活力的心肌和/或冬眠心肌。例如，可以使用諸如nogastartm映射導(dǎo)管系統(tǒng)的映射導(dǎo)管系統(tǒng)來鑒定有活力的心肌和/或冬眠心肌。在另一個實例中，通過冠狀動脈內(nèi)輸注施用間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞。例如，可以將間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞施用至左前降支(lad)動脈。在一個實例中，通過pci在lad血運重建后立即將間充質(zhì)譜系前體細(xì)胞或干細(xì)胞施用至lad動脈中。在一個實例中，細(xì)胞被包含在室內(nèi)，所述室不允許細(xì)胞離開受試者的循環(huán)，然而，允許細(xì)胞分泌的因子進入循環(huán)。以這種方式，可以通過允許細(xì)胞將因子分泌到受試者的循環(huán)中而將可溶性因子施用于受試者。這樣的室可以同樣植入受試者的部位，以增加可溶性因子的局部水平，例如植入在心臟中或附近。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在不脫離如廣泛描述的本發(fā)明的精神或范圍的情況下，可以對如具體實施方案中所示的本發(fā)明進行多種變型和/或修改。因此，本實施方案在所有方面都被認(rèn)為是說明性的而不是限制性的。本文所討論的和/或引用的所有出版物以全文并入本文。已經(jīng)包括在本說明書中的文件、動作、材料、裝置、物品等的任何討論僅僅是為了提供本發(fā)明的上下文。它不應(yīng)視為承認(rèn)任何或所有這些事項構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分或者是本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域中的常規(guī)一般知識，如同它在本申請的每項權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日之前存在一樣。本申請要求2014年12月23日提交的au2014905240的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用并入本文。實施例實施例1ami中的臨床階段2a/2bivmsc開始隨機化安慰劑對照的2a/2b期試驗，以評估在具有st升高mi(stemi)或非st升高心肌梗死(nstemi)和降低的心臟射血分?jǐn)?shù)的患者中2-7天時施用的單一靜脈內(nèi)(iv)劑量的2億個間充質(zhì)干細(xì)胞(msc)。設(shè)計了iia/iib期、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究，以評估急性心肌梗死后remestemcel-l(離體培養(yǎng)的成年人間充質(zhì)干細(xì)胞)靜脈輸注的安全性和有效性。研究是對最近經(jīng)歷過急性心肌梗死(mi)的220名受試者進行的ii期、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究。符合本研究資格的急性mi患者包括患有任何急性冠狀動脈綜合征的那些患者，所述急性冠狀動脈綜合征導(dǎo)致：1)陽性生物標(biāo)志物(肌鈣蛋白或ck-mb>4xuln)；2)區(qū)域性壁運動異常；3)受抑制的全局左心室收縮功能低于≤45％且≥20％，如在急性事件初次發(fā)作后約24小時內(nèi)進行的篩選心臟成像確定。評估受試者的安全性和有效性，直到死亡、撤藥或研究藥劑(ia)輸注后60個月，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。治療窗口是急性mi的初次發(fā)作后2至7天。將受試者隨機化到安慰劑或治療組(每次輸注為remestemcel-l200x106個細(xì)胞)。將每個群組中大致相等數(shù)目的受試者分配到2組中的每組(1:1隨機化)。在24個月的整體研究數(shù)據(jù)總體而言，靜脈內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞(msc)療法耐受性良好，并且研究表明，在急性心肌梗死時使用ivmsc是安全的。在急性mi受試者中，remestemcel-l和安慰劑之間在總體不利事件(90.9％對90.9％)和嚴(yán)重不利事件(32.7％對33.6％)之間沒有明顯差異。研究中有5例死亡：在remestemcel-l組中為2例，安慰劑組為3例。認(rèn)為只有1例受試者死亡可能與研究治療有關(guān)，并且該受試者接受安慰劑。盡管在原始研究設(shè)計中，研究進入的主要納入標(biāo)準(zhǔn)是在急性事件后約24小時由心臟成像確定的lvef<45％，實際發(fā)現(xiàn)超過70％的篩選時合格的受試者在靜脈內(nèi)注射研究產(chǎn)品之前不久具有通過cmr得到的lvef>45％，所述研究產(chǎn)品在mi后5.4天的平均時間點施用。這最可能是由于mi和血管成形術(shù)程序后心肌恢復(fù)的自然過程。因此，小于30％登記患者在remestemcel-l輸注時實際上滿足持續(xù)性左心室(lv)功能障礙的研究設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，并且因此本研究中大多數(shù)患者到他們接受治療的時間實際上具有正常的lv功能。66名患者在篩選時具有左前降支(lad)病變及低射血分?jǐn)?shù)。對于3個月時左心室收縮末期容積的cmr衍生變化的主要功效變量，remestemcel-l組中的受試者表現(xiàn)出數(shù)值，但無統(tǒng)計學(xué)意義的顯著性變化(+3.31ml對-0.35,p＝0.17)。在esv的6個月以及平均梗死大小和射血分?jǐn)?shù)中，類似的非顯著性數(shù)字變化也是明顯的。然后，在具有持續(xù)性lv功能障礙和近端lad病變的患者的子集中評估remestemcel-l療法的效果，如在輸注前通過cmr測量的。事后功效分析這項研究的中心理由是，remestemcel-l對那些具有持續(xù)性lv功能障礙的mi后患者有效。然而，在總體患者人群中，超過70％已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化在mi后24小時時試驗納入和第2-7天的治療輸注的選擇之間的其射血分?jǐn)?shù)(第5.4天時的均值治療施用)。這可以反映在pci再灌注后數(shù)天內(nèi)挫抑心肌的早期恢復(fù)，導(dǎo)致治療施用前的lv收縮功能改善。研究進入和治療施用之間的lvef數(shù)據(jù)的差異明顯否定了原始試驗充分測試研究的根本性假設(shè)的能力。因此，設(shè)計了事后分析，并且旨在進一步調(diào)查remestemcel-l對預(yù)期患有最廣泛mi后疾病的患者子集的潛在影響，特別是治療施用時具有近端lad元兇病變和cmrlvef≤45％的受試者。事后分析設(shè)計為回答在具有最高風(fēng)險的進行性心力衰竭的患者中，單劑(200x106個細(xì)胞)靜脈內(nèi)施用的msc是否將比安慰劑更有效用于逆轉(zhuǎn)左心室心力衰竭和預(yù)防指數(shù)ami后6個月時進行性不利lv重塑。如下選擇最高風(fēng)險的患者進行研究進入：·由于近端lad元兇病變所致的第一次前壁急性心肌梗死；·在缺血性癥狀發(fā)作12小時內(nèi)用pci程序成功治療元兇冠狀動脈病變；·指數(shù)ami后2-7天存在的持續(xù)性lv收縮功能障礙(即通過cmr得到的pci后lvef<45％)。隨機分入總體試驗的220名患者中，共有25名受試者滿足由局限于近端lad的mi、缺血時間<12小時、成功的經(jīng)皮冠狀動脈干預(yù)(pci)、基線cmrlvef<45％、和在指數(shù)ami后2至7天內(nèi)用研究產(chǎn)品治療組成的標(biāo)準(zhǔn)。這25名受試者構(gòu)成了事后分析的評估人群，并分配為remestemcel-l組中的10名受試者和安慰劑組中的15名受試者。在對2期remestemcel-lami試驗進行的事后分析中，使用響應(yīng)者指數(shù)方法來評估細(xì)胞療法對不利lv重塑的影響。該方法用于評估事后研究的主要端點，其中進行l(wèi)vesv從基線起的變化的評估，以確定在與安慰劑相比，用remestemcel-l治療的患者之間ami后6個月是否存在臨床意義上的差異。以前已經(jīng)顯示了在通常評估的lv收縮功能的測量值中，lvesv是從急性心肌梗死恢復(fù)后長期存活的強烈預(yù)測(white等人(1987)circulation,76:44-51)。實際上，現(xiàn)在公認(rèn)lvesv是生物學(xué)和臨床意義上的變化的有用替代效力端點，因為它與有l(wèi)v收縮功能相關(guān)心力衰竭的形成/進展風(fēng)險的患者中不利lv重塑和相關(guān)mace的形成相關(guān)。已經(jīng)顯示該分析模型與2期基因治療試驗中的mace結(jié)果良好相關(guān)(hajjar等人(2008)jcardfail.,14(5):355-67；jaski等人(2009)cardfail.,15(3):171-81；jessup等人(2011)circulation,124:304-313)。在目前對主要和次要端點的分析中，使用成功的預(yù)先規(guī)定的閾值邊界定義治療響應(yīng)者。利用計算為6個月減去基線數(shù)據(jù)的這些值來確保間隔變化均在常規(guī)測量誤差的范圍外，并且具有潛在臨床意義。參數(shù)響應(yīng)者邊界lvesv≤-10mllvedv<+10mllvef≥+5lvef單位lv梗死體積≤-10g事后群體的效力結(jié)果在基線時，治療組之間沒有l(wèi)vesv、lvedv、lvef或lv梗死體積的顯著差異。然而，感興趣的趨勢在對于6個月隨訪從基線數(shù)據(jù)起的變化內(nèi)是明顯的。lv梗死體積：在基線時，安慰劑組和remestemcel-l組之間的平均梗死體積相似且非常高，分別為40.9+13.75g(平均值+sd)和40.76+17.82g(平均值+sd)。假設(shè)這些患者中的總平均心肌質(zhì)量約為130g(stone等人(2012)jama.,307:17,1817-26)，這些值代表在治療干預(yù)時具有約30％的梗死大小的非常高的風(fēng)險群體。由于已經(jīng)前瞻性顯示了梗死大小>18.5％導(dǎo)致2年內(nèi)心力衰竭相關(guān)主要不利心臟事件(hf-mace，定義為心力衰竭住院或死亡)的30％發(fā)生率，這證實了在該事后分析中評估的ami患者群體對于隨后的hf-mace具有最高風(fēng)險。在6個月結(jié)束時，remestemcel-l組中的受試者表現(xiàn)出從基線數(shù)值40.76+17.82g至26.6+12.94g(平均值+sd)的lv梗死體積的減少。這代表了-14.14+13.94g變化。比較之下，安慰劑受試者顯示了從基線數(shù)值40.9+13.75g(平均值+sd)至31.59+12.70g的lv梗死體積的名義上更小的降低。這代表了-7.74+10.84g變化。安慰劑校正差異是-6.40g(p＝0.187)。這些結(jié)果表明，相對于安慰劑，remestemcel-l在6個月內(nèi)將梗死體積降低的天然內(nèi)源愈合過程增強2倍，從基線時約30％梗死大小至6個月時約20％梗死大小(假設(shè)平均lv質(zhì)量130g)。lvesv：在6個月結(jié)束時，remestemcel-l組中的受試者表現(xiàn)出從基線值85.0+15.89ml至73.0+24.24ml(平均值+sd)的lvesv降低。這代表-12.0+16.57ml變化。比較之下，安慰劑受試者顯示了從基線值90.5+23.54ml(平均值+sd)至92.8+35.40ml的lvesv增加。這代表了2.2+28.53ml變化。安慰劑校正差異是-14.2ml(p＝0.174)?；€和治療后6個月的lv收縮末期容積的總結(jié)(locf分析)*使用anova進行基線治療比較。其它治療比較使用ancova，其中用治療作為固定效應(yīng)和基線作為協(xié)變量來源：表14.2.17.s.1值得注意的是，如在remestemcel-l組中所見，梗死大小從基線時約30％變化到6個月時約20％(假設(shè)平均lv質(zhì)量為130g)將預(yù)期會在該時段內(nèi)降低lvesv至少10ml(wu等人(2007)stemcells,25:26,48-59)；我們的結(jié)果是一致的，并確認(rèn)我們的數(shù)據(jù)集的一致性。lvedv：在6個月結(jié)束時，remestemcel-l組中的受試者表現(xiàn)為從基線數(shù)值142.9+24.01ml至154.4+37.52ml(平均值+sd)的lvedv增加。這代表了11.5+27.91ml變化。比較之下，安慰劑受試者顯示從基線數(shù)值151.2+35.98ml(平均值+sd)至167.8+41.66ml的lvedv增加。這代表了16.6+27.30ml變化。安慰劑校正差異是-5.1ml(p＝0.618)。lvef：在6個月結(jié)束時，remestemcel-l組中的受試者表現(xiàn)為從基線值40.6+4.23％至53.1+8.71％(平均值+sd)的lvef增加。這代表了12.5+8.88lvef單位變化。比較之下，安慰劑受試者顯示從基線值40.3+3.47％(平均值+sd)至45.8+9.08％的lvef的名義上較小的增加。這代表了5.6+9.48lvef單位變化。安慰劑校正差異是6.9lvef單位(p＝0.066)(見圖1和圖2)?；€時和治療后6個月的lv射血分?jǐn)?shù)的總結(jié)(locf分析)*使用anova進行基線治療比較。其它治療比較使用ancova，其中用治療作為固定效應(yīng)和基線作為協(xié)變量來源：表14.2.19.s.1響應(yīng)者分析在指數(shù)ami后6個月時作為治療響應(yīng)者的remestemcel-l對安慰劑患者的百分比之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(p＝0.095)的重要趨勢。具體來說，與27％的安慰劑患者相比，60％的remestemcel-l治療患者是治療響應(yīng)者。這代表與安慰劑組相比，remestemcel-l組的響應(yīng)者比率增加了2.2倍(圖3)?！绊憫?yīng)者”對“非響應(yīng)者”亞組的群組分析盡管lvesv降低的響應(yīng)者比率在remestemcel-l組中比在安慰劑組中高2.2倍，但lv重塑和總體lv收縮功能參數(shù)在6個月時的平均變化與remestemcel-l和安慰劑非響應(yīng)者(lvesv名義增加、lvedv大幅增加、和lvef最小升高)相比對于remestemcel-l和安慰劑響應(yīng)者(lvesv降低、lvedv無變化、lvef升高)是相似的。相比之下，remestemcel-l治療響應(yīng)者受試者表明與對任何其它亞組的觀察(remestemcel-l非響應(yīng)者＝-7.1g，安慰劑響應(yīng)者＝-4.8g，和安慰劑非響應(yīng)者＝-9.1g)相比從基線到第6月的lv梗死體積的更大的降低(-18.8g)。后三組中包括的17名患者的lv梗死體積的平均變化為-7.6g。對于remestemcel-l治療響應(yīng)者的lv梗死體積的這種差異與對lvesv、lvedv和lvef分析產(chǎn)生的數(shù)據(jù)形成鮮明對比，其中治療響應(yīng)者數(shù)據(jù)對于remestemcel-l和安慰劑受試者一般相似。假設(shè)具有近端lad閉塞后大梗死的患者的平均左心室質(zhì)量為130g(stone等人(2012)jama.,307:17,1817-26)，這表示在remestemcel-l響應(yīng)者中梗死大小從基線時約30％變化到6個月時約17％。梗死體積的這種減少可能對該組的2年內(nèi)hf-mace事件率有重大的影響(wu等人(2007)stemcells,25:26,48-59)。因此，remestemcel-l響應(yīng)者表明：1)與lvesv相關(guān)的主要功效端點的高2.2倍的實現(xiàn)率(p＝0.095)；2)lv重塑改善、總體lv收縮功能改善和lv梗死體積減少之間的較高的一致性水平。3)已經(jīng)改善lvesv和不利lv重建，即梗死體積減少的獨特機制。對于總體remestemcel-l組(n＝10)相對于安慰劑組(n＝15)，基線人口統(tǒng)計學(xué)、缺血性mi癥狀發(fā)作到pci時的時間、或pci后timi灌注流3級的發(fā)生沒有顯著差異。與安慰劑組相比，對于remestemcel-l組，具有更短的從pci到調(diào)查產(chǎn)品的輸注的時間和從第一次缺血性mi癥狀到調(diào)查產(chǎn)品的輸注的時間的趨勢。總之，ami后2-7天靜脈內(nèi)施用remestemcel-l有助于在指數(shù)事件后6個月時降低lv梗死大小，減輕不利lv重塑，并改善總體lv收縮功能。似乎與安慰劑相比，remestemcel-l的有益效果在梗死區(qū)域(梗死體積減少)和遠(yuǎn)端心肌區(qū)域(lvesv降低，導(dǎo)致lvef增加)都是明顯的。預(yù)計這些發(fā)現(xiàn)將最終等同于處于該病況的高風(fēng)險下的ami后患者的心力衰竭發(fā)展率的降低。實施例2疾病嚴(yán)重程度和mpc對lvesv的治療益處之間的相關(guān)性圖4至圖9顯示了在施用安慰劑(對照)或mpc(1.5x108個間充質(zhì)前體細(xì)胞)后6個月評估的受試者中l(wèi)vesv的變化。lvesv的降低與心力衰竭的水平(如通過基線lvesv的測量確定)相關(guān)。將受試者根據(jù)lvesv分層，如下所示。這些數(shù)據(jù)表明，由于左心室收縮功能障礙引起的慢性心力衰竭受試者的基線左心室收縮異常的量級越大，在6個月隨訪期內(nèi)觀察到的mpc相關(guān)心臟保護效果越有益。數(shù)據(jù)進一步表明，通過用mpc治療可以有益地改變與晚期慢性心力衰竭有關(guān)的進行性不利天然病史。不希望受理論束縛，發(fā)現(xiàn)支持旁分泌串?dāng)_假設(shè)，其中組織水平的生物化學(xué)/生理紊亂產(chǎn)生促進mpc釋放有益的旁分泌介質(zhì)的局部環(huán)境。因此，在具有最高疾病進展風(fēng)險的受試者，即基線lvesv>70ml的受試者中觀察到通過在心力衰竭受試者中施用mpc所獲得的最佳效果。當(dāng)前第1頁12