本發(fā)明涉及衍生自哺乳動物初乳的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物，用于治療與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的改變以及其調(diào)節(jié)相關(guān)的失調(diào)和狀況。特別地，本發(fā)明涉及富含脯氨酸的多肽復(fù)合物在預(yù)防和輔助治療響應(yīng)bdnf水平提高的失調(diào)和狀況中的用途。富含脯氨酸的多肽復(fù)合物旨在用于成年人、幼童/嬰孩和嬰兒的營養(yǎng)，來促進免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的適當(dāng)發(fā)育和功能。此外，所述復(fù)合物可以用于補充嬰兒配方乳，從而使其更接近母乳。
背景技術(shù)：
：本領(lǐng)域中熟知哺乳動物初乳是包含免疫系統(tǒng)支持因子的健康增強成分的豐富來源。初乳，一種哺乳動物在生產(chǎn)后最初72小時期間產(chǎn)生的前乳液，含有高濃度的各種成分，例如，營養(yǎng)因子、免疫球蛋白、生長因子、細胞因子和特定的免疫細胞，例如，淋巴細胞t、淋巴細胞b、嗜中性粒細胞和巨噬細胞(borysewicz-sanczykandszczepanski.postejiyneonatologii.15(1),2009,inpolish)。富含脯氨酸的多肽復(fù)合物(prp)最初由janusz等，febslett.49(2),1974從綿羊初乳中分離。初乳衍生的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物已經(jīng)被表征為具有18.000道爾頓的分子量，包括三個非共價連接的亞基。它具有約22％的脯氨酸含量，被稱為初乳素(colostrinin)。后來，在其他類型的哺乳動物初乳中鑒定出prp的類似物。人類外周血單核細胞的研究證明，富含脯氨酸的多肽復(fù)合物刺激血細胞釋放關(guān)鍵的免疫系統(tǒng)細胞因子，例如，inf-γγ、tnf-α、il-6和il-1β，因而強化或抑制了免疫系統(tǒng)(恢復(fù)穩(wěn)態(tài))。此外，prp制品可以促進鼠胸腺細胞的成熟和分化成為活性的淋巴細胞。富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的明確定義的生物學(xué)活性以及關(guān)于阿爾茨海默氏病的病理的長期研究，特別證實了細胞因子和白細胞介素對淀粉樣蛋白-β肽(aβ)聚集的抑制作用(griffinetal。brainpathol.8(1)，1998)，表明prp可能在多種神經(jīng)變性失調(diào)中起到作用。然而，prp在阿爾茨海默病中的所謂神經(jīng)保護作用的機理仍然是未知的。阿爾茨海默病是一種癡呆癥，其特征在于廣泛的病理狀況，導(dǎo)致腦功能的進行性損害，包括記憶喪失癥狀、合理性、常規(guī)性。所有癡呆病例中約50-70％是由于腦中的神經(jīng)系統(tǒng)異常，包括由aβ組成的老年斑的形成，其是涉及分泌酶活性的淀粉樣蛋白β前體(βapp)的蛋白水解裂解以及tau蛋白過磷酸化和隨后的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(nft)形成的結(jié)果。體內(nèi)研究還證明了富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的精神活性。在老年大鼠中施用富含脯氨酸的多肽復(fù)合物強化了認知功能，顯示了與在幼年動物中觀察到的類似的方式，在老年嚙齒動物中促進空間學(xué)習(xí)和改善偶然記憶(popiketal.,pharmacol.biochem.behav.64(1),1999)。由于通過prp介導(dǎo)的基因表達提高，富含脯氨酸的多肽復(fù)合物在刺激神經(jīng)元的生長、增殖和分化方面的關(guān)鍵作用，prp可能在組織再生和皮膚失調(diào)治療方面發(fā)現(xiàn)用途。有一些跡象表明，富含脯氨酸的多肽復(fù)合物促進了中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損神經(jīng)元的生長和再生，這是神經(jīng)變性疾病進展中典型的病理變化的關(guān)鍵過程。還研究了富含脯氨酸的多肽復(fù)合物對改善認知功能的作用。與prp的促認知活性相關(guān)的大多數(shù)信息獲自動物模型、幼年和老年大鼠、雞，以及阿爾茨海默氏病患者的三次臨床試驗。體外研究證明了，通過降低一種抗氧化酶，過氧化物歧化酶1(sod1)的水平，在原代神經(jīng)元細胞培養(yǎng)物中，富含脯氨酸的多肽復(fù)合物在降低淀粉樣蛋白-β肽毒性方面的強活性(froudetal.j.alzheimersdis.20(2),2010)。此外，已經(jīng)顯示了富含脯氨酸的多肽復(fù)合物本身是非過敏原性的，甚至可以預(yù)防由環(huán)境過敏原誘導(dǎo)的炎癥。富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的抗氧化活性有據(jù)可查。幾項研究的結(jié)果表明，prp抑制細胞培養(yǎng)物中的一氧化氮(no)形成，降低細胞內(nèi)活性氧物質(zhì)(ros)的產(chǎn)生和氧化刺激，延緩衰老過程和保護免受神經(jīng)元損失。體外和體內(nèi)研究均表明，prp顯著減緩培養(yǎng)細胞的衰老，并延長從快速衰老小鼠分離的細胞的壽命。有記錄表明，prp可以通過減少人類和中國倉鼠細胞培養(yǎng)物中的dna序列改變來延緩細胞衰老過程。進一步的研究顯示，prp在氧化刺激或暴露于通常用于癌癥治療的兩種化學(xué)有絲分裂劑甲基甲磺酸鹽和絲裂霉素c的細胞中顯示出抗誘變作用。值得注意的是，富含脯氨酸的多肽復(fù)合物降低分別導(dǎo)致惡性黑素瘤和鱗狀細胞癌發(fā)生的uva和uvb誘導(dǎo)突變的頻率。這些數(shù)據(jù)以及患有許多失調(diào)的患者的血液樣品中詳細記載的初乳素的體外高免疫活性可能表明，富含脯氨酸的多肽復(fù)合物作為活性試劑的可能的用途，如波蘭專利pl185442b1中闡述的，用于治療化療和放療之后細菌和病毒病因的慢性疾病以及獲得性免疫缺陷。公開號wo98/14473的國際專利申請公開了初乳素用于cns失調(diào)治療的用途，例如神經(jīng)失調(diào)、精神障礙、癡呆、神經(jīng)變性疾病、精神病、神經(jīng)癥，以及特別是阿爾茨海默氏病。已經(jīng)提出初乳素可以用于改善嬰兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育，以及在嬰孩中對抗免疫缺陷。wo98/14473的說明書公開了作為膳食補充的初乳素的口服藥物組合物，用于治療嬰兒、接受化療的兒童和成年人、和/或患有惡病質(zhì)或慢性失調(diào)引起的過度體重損耗的成年人。公開號wo00/75173的國際專利申請?zhí)峁┝搜苌跞樗氐碾男蛄校貏e地，所述肽在治療免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)方面是有用的。歐洲專利說明書ep1238058b1公開了初乳素的組成肽作為體外的神經(jīng)細胞分化促進因子的用途。在國際專利申請wo02/13851中，初乳素、其成分肽、以及初乳素的富含脯氨酸的活性類似物被描述為體內(nèi)和體外的神經(jīng)細胞分化的促進因子，例如，神經(jīng)系統(tǒng)的多能細胞。利用pc12細胞，已經(jīng)研究了初乳素和它的類似物將受損的神經(jīng)元細胞轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元的影響，這一過程與伴隨神經(jīng)營養(yǎng)因子生產(chǎn)，包括神經(jīng)生長因子(ngf)的神經(jīng)元細胞分化強烈相關(guān)。美國專利申請us2011/0098216公開了初乳素用于預(yù)防和/或治療肥胖癥和肥胖癥相關(guān)的并發(fā)癥，包括ii型糖尿病、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)、炎癥狀況，例如但不限于，腸易激綜合征、炎癥性腸病，包括克羅恩氏病的用途。這些有益的治療效果被指配給細胞中瘦素和抵抗素的基因表達的初乳素依賴性調(diào)節(jié)。借助于波蘭專利pl218693b1中描述的創(chuàng)新技術(shù)，從出生后最初48小時期間產(chǎn)生的牛初乳中分離了富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的另一種組合物。所述技術(shù)包括從初乳中丙酮提取多肽混合物，來獲得稱為colocoprp的獨特的復(fù)合物物質(zhì)。colocoprp復(fù)合物的結(jié)構(gòu)稍微不同于現(xiàn)有技術(shù)的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物組成，是指含有約20％的脯氨酸、重達10kda低分子量的肽混合物，其特征在于存在高比例的酸性氨基酸(～18％)，非生物學(xué)活性的β-乳球蛋白(17kda)部分，以及不發(fā)揮它們自己的生物學(xué)活性的相關(guān)的非肽成分。利用外周血單核細胞的體外研究顯示了colocoprp刺激細胞因子例如il-1β和il-6生產(chǎn)的能力，這種作用類似于根據(jù)janusz等人(febsletters,49,276-279,1974)早先描述的方法從初乳分離的參照初乳素的作用。進一步的體外研究顯示，在外周血單核細胞的模型中，與參照產(chǎn)品(牛和/或羊初乳素)可比較地，colocoprp抑制no產(chǎn)生并減弱氧化刺激。利用trolox當(dāng)量抗氧化劑容量(teac)方法評估了這種作用。我們的研究已經(jīng)證明了在非生物條件下colocoprp減弱aβ聚集的能力。aβ單體與colocoprp孵育以濃度依賴性的方式有效地阻斷了aβ纖維形成，并破壞了預(yù)先聚集的aβ纖維結(jié)構(gòu)，因而使得它在預(yù)防阿爾茨海默氏病典型的早期和晚期神經(jīng)變性改變方面是有效的?？紤]到早先公開的數(shù)據(jù)，初乳衍生的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的能力，具有與它們的神經(jīng)保護性質(zhì)相組合的抗炎和抗氧化活性。然而，這些有益治療效果與prp制劑的純粹醫(yī)療機制之間的相關(guān)性的任何經(jīng)驗研究結(jié)果迄今尚未知曉。發(fā)明公開本發(fā)明基于本發(fā)明人進行的實驗研究的結(jié)果，證明了富含脯氨酸的多肽復(fù)合物治療對于健康個體中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子血清水平的作用。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(bdnf)是神經(jīng)生長因子家族的成員，其在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的成熟和分化方面具有顯著的作用。已經(jīng)充分證明，bdnf表達響應(yīng)于毒性試劑例如aβ而顯著提高，提供了神經(jīng)保護。就其在適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)系統(tǒng)活動方面的作用而言，bdnf似乎是最好被表征的神經(jīng)營養(yǎng)素。因此，bdnf被認為是研究自身免疫性疾病，例如，多發(fā)性硬化癥和許多其他神經(jīng)障礙，包括阿爾茨海默氏病，亨廷頓病和帕金森病的腦部病理學(xué)的合適的生物標(biāo)志物。bdnf水平與免疫缺陷癥，包括人類免疫缺陷病毒(hiv)高度相關(guān)。已經(jīng)表明，近年來被批準(zhǔn)用于阿爾茨海默氏病治療的美金剛胺阻止了腦部認知缺陷的發(fā)作，這種效果與美金剛胺介導(dǎo)的bdnf表達的增量調(diào)節(jié)相關(guān)。此外，腦內(nèi)bdnf的提高表達引起了腦中多巴胺和5-羥基色胺濃度的增加。因而，bdnf合成被認為是一種抗抑郁活動。一些數(shù)據(jù)顯示，伴有前炎癥性細胞因子的擴大生產(chǎn)的炎癥與抑郁樣行為的病理有關(guān)。在這些狀況中，在選定的腦區(qū)域中bdnf水平強烈降低，加速了抑郁樣癥狀。因而，用bdnf治療抑郁患者構(gòu)成了情緒相關(guān)的神經(jīng)精神疾病的有效治療。在幾種非神經(jīng)組織中也觀察到bdnf分泌，主要響應(yīng)于腦部的病理學(xué)的狀況而表達。bdnf作為免疫系統(tǒng)細胞例如淋巴細胞和單核細胞的活動的特異誘導(dǎo)物起作用，刺激巨噬細胞遷移到有病變的腦部區(qū)域來活化再生過程。已經(jīng)顯示了bdnf調(diào)節(jié)攝食行為、葡萄糖和脂質(zhì)代謝以及體重維持。降低的血液bdnf濃度常與進食失調(diào)相關(guān)。一些數(shù)據(jù)表明，海馬中bdnf水平的降低在衰老期間發(fā)生，與認知下降相關(guān)，而運動和飲食看起來都提高了海馬bdnf表達，并阻止年齡相關(guān)的記憶缺陷。如同其他神經(jīng)營養(yǎng)因子一樣，bdnf介導(dǎo)了哺乳動物腦中的許多活動依賴性過程，包括神經(jīng)元分化和生長、突觸形成和塑性，以及髓鞘形成(parkandpoo,nat.rev.neurosci.14(1),2013)。與這些功能一起，bdnf與包括多發(fā)性硬化的各種疾病的發(fā)病高度相關(guān)。早先的發(fā)現(xiàn)表明，bdnf對于病灶性脫髓鞘神經(jīng)是保護性的，多發(fā)性硬化癥中腦bdnf表達的提高與髓鞘再生過程的增強有關(guān)。根據(jù)nassar等人的研究(matern.child.nutr.7(2),2011)，按照嬰兒發(fā)育的bayley量表-第二版(bsid-ii)來評估，血液bdnf水平可能取決于嬰兒喂養(yǎng)模式而變化。這項研究顯示，母乳組具有更高的bsid-ii分值，隨后是混合喂養(yǎng)組，然后是配方喂養(yǎng)組，然而這些結(jié)果僅在總體行為評分量表(tbrs)和運動質(zhì)量百分位數(shù)值上達到了統(tǒng)計顯著性。此外，與接受配方奶的嬰兒相比，母乳喂養(yǎng)的嬰兒具有顯著更高的血清bdnf值，這種正相關(guān)性被認為是由于母乳喂養(yǎng)是可能觸發(fā)bdnf分泌的過程的益處，因為它是嬰兒的最快樂平和的情境。某些證據(jù)表明，bdnf在哺乳女性的乳汁中自然發(fā)生，由某些類型的細胞例如白細胞產(chǎn)生。這項研究報告了哺乳期間bdnf水平的改變，在哺乳的第3到90天是恒定。另外，bdnf水平在母親的乳汁中比在哺乳女性的血清中更高，表明它在嬰兒膳食中的關(guān)鍵作用?？紤]到這些知識，市場上可獲得的常規(guī)嬰兒配方乳似乎不能滿足嬰兒的適當(dāng)發(fā)育?？梢苑e極刺激發(fā)育并維持免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的功能的特殊生物制劑的社會需求日益增長，由于它們的天然來源對于使用和同時標(biāo)準(zhǔn)化將是安全的，因而對成年人和兒童都提供了有益的效果。通過使用根據(jù)本發(fā)明的生物試劑可以滿足該需求，所述生物試劑在以特定的給藥方式施用時可以影響關(guān)鍵的免疫系統(tǒng)支持，并組合了神經(jīng)保護作用。本發(fā)明提供衍生自哺乳動物初乳的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物，用于治療與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的改變以及其調(diào)節(jié)相關(guān)的失調(diào)和狀況。如本文使用的，“治療(treatment)”包括響應(yīng)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平調(diào)節(jié)的狀況和失調(diào)的治療性、預(yù)防性和輔助性治療。如本文使用的，術(shù)語“腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的調(diào)節(jié)”是指將由富含脯氨酸的多肽復(fù)合物誘導(dǎo)的bdnf血清濃度提高到維持免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的適當(dāng)功能所必需的水平，以及防止由環(huán)境因素，例如營養(yǎng)不足、疲倦或慢性刺激所觸發(fā)的臨時性bdnf波動。本發(fā)明人對健康成年個體進行的研究證明，施用富含脯氨酸的多肽復(fù)合物引起人血清中bdnf水平的顯著提高。基于本說明書的實驗部分描述的關(guān)于prp誘導(dǎo)bdnf水平增加的我們的研究結(jié)果，以及確認了耗盡的外周bdnf水平與各種狀況與失調(diào)發(fā)作的強相關(guān)性的一般科學(xué)知識，假定施用富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以防止成年人和兒童的這些病理學(xué)狀況和失調(diào)的發(fā)展。在本發(fā)明的一個方面中，富含脯氨酸的多肽復(fù)合物旨在用于選自下組的失調(diào)的治療，無限制地包括：精神失調(diào)，包括情緒失調(diào)、強迫癥、重性抑郁癥；帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏??；脊髓小腦共濟失調(diào)；由人類免疫缺陷病毒(hiv)誘導(dǎo)的失調(diào)；糖尿?。伙嬍痴系K，包括神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥；肥胖癥和肥胖癥相關(guān)失調(diào)；青光眼；視網(wǎng)膜異常；中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，包括多發(fā)性硬化；周圍神經(jīng)?。荒X血管疾病，包括中風(fēng)；偏頭痛和其他頭痛綜合征，心血管疾病等。本發(fā)明的另一個方面提供了富含脯氨酸的多肽復(fù)合物在治療與神經(jīng)系統(tǒng)的功能失?；蚺R時密集腦力勞動、抑郁情緒、記憶下降、專注和記憶困難以及疲倦相關(guān)的失調(diào)中的用途，來確保神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能和維持bdnf依賴性神經(jīng)元的活動。富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的抗自由基保護活性與它調(diào)節(jié)血液中bdnf水平的能力一起，表明prp可以用作認知和注意力增強因子，特別適合于有輕微認知缺陷的個體。本發(fā)明的另一方面提供了用于預(yù)防用途的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物，來改善認知功能和增強嬰兒和幼童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。bdnf在嬰兒發(fā)育，特別是在生命早期方面的明確作用，以及prp提高bdnf水平的能力表明，富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以充當(dāng)嬰兒和幼童的髓鞘質(zhì)形成的特異性激活物，從而促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。在本發(fā)明的這個方面的特定的實施方式中，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物旨在用作嬰兒和幼童的營養(yǎng)添加物/補充劑，特別是對于從出生開始沒有母乳喂養(yǎng)的配方乳喂養(yǎng)的、缺乏富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的嬰兒。作為單獨的奶源或與母乳喂養(yǎng)組合，用富含prp的改良的配方乳喂養(yǎng)嬰兒，提高了嬰孩血液中bdnf的水平，比得上在僅母乳喂養(yǎng)的嬰兒中檢測到的bdnf水平。本發(fā)明進一步提供了富含衍生自牛初乳的所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的改良的嬰兒配方乳，優(yōu)選地富含包含16％～22％的脯氨酸的所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物。富含牛衍生的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物、使之更接近母乳的改良的嬰兒配方乳的獨特組合物在下文中被稱為colocomathernized配方(colocomathernizedformula，cmf)。cmf的新的組合物顯示了提高嬰兒血液中bdnf水平的獨特性質(zhì)。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，所述改良的嬰兒配方乳旨在以prp在每1公斤體重1～5微克范圍內(nèi)、滿足嬰兒日常需求的數(shù)量施用。本發(fā)明公開的cmf組合物提供了與母乳喂養(yǎng)的嬰孩的血液中檢測到的水平相當(dāng)或甚至更高的循環(huán)bdnf水平，從而支持了神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。嬰兒配方乳中富集富含脯氨酸的多肽復(fù)合物，特別是不含igg的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物，決定了它對嬰孩的免疫系統(tǒng)的額外的有益效果，涉及免疫調(diào)節(jié)、一般性免疫改善、抗過敏作用、以及保護免于自體免疫過盛。根據(jù)本發(fā)明的cmf的營養(yǎng)組合物比市場上可獲得的常規(guī)配方乳對于嬰孩的健康更有益得多，因為嬰兒配方富集prp提高了循環(huán)bdnf濃度，其與僅母乳喂養(yǎng)的嬰孩的血液中檢測到的bdnf水平類似。本發(fā)明的另一方面提供了用作孕婦的營養(yǎng)添加物的所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物，以提高母親和嬰孩的血液中的bdnf水平。富含prp的孕婦膳食促進了免疫調(diào)節(jié)的活化和抗過敏過程，以及引起了一般免疫的改善。本發(fā)明的進一步的方面提供了富含脯氨酸的多肽復(fù)合物用作用于母乳喂養(yǎng)之后和/或配方乳喂養(yǎng)之后較大的嬰孩以及用于成年人的營養(yǎng)添加物，以誘導(dǎo)和/或增強神經(jīng)系統(tǒng)的活動和/或?qū)崿F(xiàn)促認知效果，即，記憶和專注改善。發(fā)明詳細說明根據(jù)本發(fā)明使用的衍生自哺乳動物初乳的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物一般是指包含16％～24％的脯氨酸氨基酸殘基、優(yōu)選地20％的脯氨酸的復(fù)合物。富含脯氨酸的多肽復(fù)合物分離自大的動物的初乳，優(yōu)選的分離自牛初乳。它還可獲自其他哺乳動物，包括綿羊、山羊和其他農(nóng)場動物。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物根據(jù)波蘭專利pl218693b1中描述的方法獲自牛初乳，以下稱為colocoprp。如本文使用的，術(shù)語“colocoprp”是指達10kda的低分子量、含有18％～20％的脯氨酸，優(yōu)選地20％的脯氨酸的多肽混合物，其特征在于存在高比例的酸性氨基酸(～18％)、非生物學(xué)活性的β-乳球蛋白(17kda)部分以及相伴的非蛋白成分。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方式中，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物是沒有β-乳球蛋白部分的多肽混合物，通過基于分子量的分離從所述colocoprp中分離出。在本發(fā)明的又一個優(yōu)選的實施方式中，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物是根據(jù)pl218708b1中描述的方法從牛初乳分離的乳清蛋白復(fù)合物。所述乳清蛋白復(fù)合物含有低于1kda分子量的截斷部分以及7％～12.5％的脯氨酸。使用乳清蛋白復(fù)合物替代colocoprp需要參考本發(fā)明中提供的脯氨酸的標(biāo)準(zhǔn)含量(16％～24％)重新計算脯氨酸殘基的含量，并且需要與相伴的載體一起標(biāo)準(zhǔn)化為正確的蛋白質(zhì)水平。在根據(jù)本發(fā)明的用途中，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物旨在以治療或預(yù)防有效的劑量水平、根據(jù)預(yù)定的劑量方案，施用于響應(yīng)bdnf水平的提高或其調(diào)節(jié)的個體。所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的治療或預(yù)防有效的日劑量可以取決于要治療的特定狀況或失調(diào)、個體的年齡、體重、一般健康狀況以及預(yù)期的治療效果而變化，可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員(健康專家或營養(yǎng)學(xué)家)在臨床研究結(jié)果的基礎(chǔ)上確定。在成年人中所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的治療或預(yù)防有效的日劑量優(yōu)選地在50～1000微克的范圍內(nèi)，更優(yōu)選的在80～160微克的范圍內(nèi)，可以每天一次施用，或可以以分劑量每天幾次地提供。在建議的優(yōu)選的給藥方案中，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以在約2～4周期間內(nèi)施用給成年人，優(yōu)選的持續(xù)4周，隨后是不建議施用所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的時期。無prp的時期可以是1～4周，最優(yōu)選地2周。所述劑量循環(huán)優(yōu)選地重復(fù)至少一次，更優(yōu)選的超過一次。用于補充嬰兒配方乳和嬰兒食品的所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的日劑量優(yōu)選地在每千克體重1～5微克的范圍內(nèi)。用于補充孕婦的膳食的所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的日劑量優(yōu)選地在50～140微克的范圍內(nèi)。所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以以從液體或凍干初乳直接分離的天然形式直接施用，或作為制劑的成分施用，所述制劑包含與生理學(xué)可接受的載體和/或其他賦形劑相關(guān)聯(lián)的治療或預(yù)防有效劑量的prp。根據(jù)本發(fā)明使用的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以取決于一般健康狀況、失調(diào)/疾病的嚴(yán)重度或接受者的目標(biāo)群體以各種形式提供。所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以以藥物產(chǎn)品、營養(yǎng)保健物、營養(yǎng)增補劑、用于專門醫(yī)學(xué)目的的食品、用于專門營養(yǎng)用途的食品、或膳食增補劑的形式施用。根據(jù)本發(fā)明使用的所述藥物產(chǎn)品組合物包含活性試劑，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物，與惰性成分和生理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑相關(guān)聯(lián)，推薦在給定的制劑內(nèi)使用，并且不發(fā)揮它們自己的治療作用也不消極干擾所述活性試劑。根據(jù)本發(fā)明使用的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的藥物產(chǎn)品組合物可以以適合于全身施用的任何形式來配制。例如，對于口服施用，它可以被配制為片劑、膠囊劑、淀粉膠囊劑、薄膜包衣片或腸溶包衣片的形式；作為粉末或顆粒劑；作為溶液、口服懸浮液或乳劑。用口服施用的片劑或膠囊劑包含常規(guī)使用的賦形劑，例如粘合劑、填料、潤濕劑和崩解劑。片劑可以根據(jù)通常使用的方法來包被?？诜后w形式可以作為水性或油性懸浮液、溶液和乳劑；糖漿、酏劑；用水或其他液體載體臨時重構(gòu)的粉末或凍干物來制備?？诜后w制劑可以包括其他成分，例如懸浮試劑、乳化劑、非水性載體(例如可食用的油)或防腐劑。載體/賦形劑的類型和數(shù)量取決于藥物形式及其施用途徑。適合的制劑將利用任何生理學(xué)可接受的載體、稀釋劑、填料和其他賦形劑，使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)來制備。根據(jù)本發(fā)明使用的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物的藥物制劑還可以配制為營養(yǎng)保健物。營養(yǎng)保健物可以用作膳食補充或提供健康效益的任何其他功能食品。營養(yǎng)保健物通常用于為人的食物攝取補充來自天然食物來源、旨在提供額外的健康效益的營養(yǎng)物。盡管營養(yǎng)保健物在食品中以非常少的數(shù)量天然存在，這些物質(zhì)的生物學(xué)重要性對于支持身體的功能是關(guān)鍵的。根據(jù)本發(fā)明使用的藥物制劑還可以用做專門醫(yī)學(xué)目的的食品，即，用于患有某些疾病、失調(diào)或醫(yī)學(xué)狀況，其營養(yǎng)需求不能被正常食物滿足的個體的食物。進一步地，根據(jù)本發(fā)明使用的制劑可以被包括在用于特定營養(yǎng)用途的食物中。術(shù)語“用于特定營養(yǎng)用途的食物”是指一類食物，由于它們特別的組成或制造過程，清楚地區(qū)分于用于正常消費的食物，并旨在用于患有特定疾病、失調(diào)或醫(yī)學(xué)狀況的個體。特別地，營養(yǎng)用途必須滿足消化過程或新陳代謝被干擾的個體、或處于特定生理狀況并將受益于某些物質(zhì)的受控消費的個體、或健康的嬰兒或幼童的特定營養(yǎng)需求。根據(jù)本發(fā)明使用的制劑可以用作營養(yǎng)增補劑，其旨在提供在膳食中不能以足夠數(shù)量消費的營養(yǎng)物。作為普通擴散或通過免疫調(diào)節(jié)物的細胞受體跨越上皮的結(jié)果，富含脯氨酸的多肽復(fù)合物成分，包括colocoprp的體積小，結(jié)構(gòu)簡單容許多肽容易地穿過粘膜，特別是口腔和咽喉的。因而，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以優(yōu)選地被配制用于口服施用，可以以液體或固體形式提供，用于通過口腔/鼻咽腔的粘膜吸收和/或在消化道中吸收。對于根據(jù)本發(fā)明的用途選定的合適的制劑類型將取決于目標(biāo)群體和具體的治療用途。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的劑型可以以片劑、錠劑、舌下片劑、丸劑、膠囊劑、粉末、顆粒劑、蜜汁/飲料或糖漿的形式制備。用于較大兒童的適當(dāng)劑型可以是，例如，咀嚼膠、糖塊、糖果或棒棒糖。用于孕婦的適當(dāng)劑型可以是，例如，片劑、膠囊劑、滴劑、奶飲料、飲料、咀嚼膠、糖塊、糖果或其他。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，根據(jù)本發(fā)明使用的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物是一歲、最優(yōu)選的6～12個月年齡的嬰兒配方乳中的添加物。根據(jù)我們在健康成年受試者中的臨床研究結(jié)果，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物預(yù)計在嬰兒群體中發(fā)揮相似的活性，包括調(diào)節(jié)血液bdnf水平。假定的是，向嬰兒配方乳中添加富含脯氨酸的多肽復(fù)合物以bdnf依賴性的方式提供了嬰兒和幼童的神經(jīng)系統(tǒng)的適當(dāng)發(fā)育和功能。動物毒性研究顯示了prp的低毒性(ld50>1.25kg/kg體重)，從而確認了向嬰兒配方乳添加prp是完全安全的。根據(jù)波蘭共和國衛(wèi)生部長關(guān)于特定營養(yǎng)用途的食品的法令，衍生自牛源性初乳的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物被包括在推薦用于嬰兒和幼童營養(yǎng)的乳清蛋白的組中，另外表明了富含prp的制劑的高安全性。在本發(fā)明中公開的colocomathernized配方(cmf)奶的組成富含一定數(shù)量的所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物，其滿足了1到5微克每1公斤體重的范圍內(nèi)對prp的嬰兒每日需求。這一劑量水平預(yù)計有效提高嬰兒的血液bdnf水平到與母乳喂養(yǎng)的嬰孩血液中檢測到的水平相當(dāng)或更高的水平。所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以用做單獨的治療或預(yù)防活性試劑，或可以與任何治療試劑或膳食補充劑組合施用。在本發(fā)明的一個方面中，適合的藥物組合物中含有的所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以以每天0.9mg～1.5mg，優(yōu)選地1.1mg的劑量與b族維生素，特別是與維生素b1共同施用。在本發(fā)明的另一個方面中，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以以250mg～2000mg，優(yōu)選地1000mg的劑量與抗氧化試劑，包括線粒體抗氧化劑，例如n-乙?；?l-肉堿組合施用。在本發(fā)明的另一個方面中，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以與α硫辛酸組合使用。進一步地，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以與二十二碳六烯酸(dha)組合施用。作為嬰兒食品中最常用的成分之一，dha被包括在omega-3脂肪酸組中，具有一系列健康效益，例如，支持神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和促進髓鞘形成過程。dha缺乏可能與兒童的神經(jīng)失調(diào)發(fā)作和發(fā)展例如adhd相關(guān)。prp與dha的組合可以有益地用于嬰兒配方乳中，為神經(jīng)元提供髓鞘質(zhì)形成和細胞膜修復(fù)的建筑材料(dha)，以及提供髓鞘形成過程的特異性啟動因子。在本發(fā)明的另一方面中，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以與顯示了溶解預(yù)先存在的tau聚集物(神經(jīng)纖絲纏結(jié)，nft)的能力的試劑，或與tau蛋白聚集的抑制物例如次甲基藍組合施用。健康志愿者中進行的研究的結(jié)果證明了，分離自哺乳動物初乳的所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物在健康成年人群體中是安全的，并強化了血液bdnf水平。因而，根據(jù)本發(fā)明，所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物可以有益地用于與bdnf水平波動或其調(diào)節(jié)相關(guān)的失調(diào)和狀況的預(yù)防性和輔助性治療。特別地，由于使用所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物作為成年人和兒童的膳食成分，以及用于嬰兒的食品增補劑和改善的配方乳，獲得了有益的治療效果。由于其對嬰兒血液中bdnf水平提高的作用，用所述富含脯氨酸的多肽復(fù)合物補充嬰兒配方乳使其配方更接近母乳，從而對于兒童健康實現(xiàn)比市場上可獲得的沒有prp的常規(guī)配方更有益的營養(yǎng)效果。對于不能母乳喂養(yǎng)的嬰孩的健康和發(fā)育，colocomathernized配方(cmf)營養(yǎng)組合物將是最有價值的。通過以下實施例說明本發(fā)明。實施例生物學(xué)研究在該生物學(xué)研究中，測試的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物是通過pl218693b1中描述的方法從牛初乳中分離的colocoprp。通過pl218693b1中描述的方法從牛初乳分離的富含脯氨酸的多肽復(fù)合物colocoprp，與m.janusz等人(febsletters1974,49,276-279)的羊初乳素的組成比較在表1中示出。colocoprp的氨基酸分布通過反相hplc測定。表1氨基酸殘基janusz等人的羊初乳素(％)colocoprp復(fù)合物(％)asp/asn2,564,81ser5,276,57glu/gln14.9014.01gly2.323.76his1.942.78arg1.802.96thr6.554.28ala1.383.27pro22.9020.68tyr1.622.18val12.859.85met3.933.24lys7.164.47he2.486.36leu9.608.24phe4.724.31trp--cys1.05-人類證據(jù)對根據(jù)年齡分配到3個組(范圍18～75歲)的361個個體進行了colocoprp對認知功能的作用評估的雙盲隨機的研究。在治療組中，colocoprp按照以下日程以120μg/天的單次劑量施用：colocoprp治療(4周)；2周間斷；colocoprp治療(4周)；2周間斷；colocoprp治療(4周)，產(chǎn)生16周的研究時間。相同模式的施用也用于對照(安慰劑)組。神經(jīng)心理學(xué)評估使用選定的神經(jīng)心理學(xué)測試評估colocoprp影響健康受試者的認知技能的能力。在3個亞群的受試者中評估colocoprp治療的作用，預(yù)計他們在colocoprp治療之后獲得最大的健康益處。《多任務(wù)(mt)組》，被定義為青年成年人，男性和女性，年齡18-25歲的群體。在這個組中，根據(jù)以下參數(shù)評估了完成研究的122名受試者：治療組或?qū)φ?安慰劑)組；研究的中心：波茲南或華沙。在第1次就診期間，研究中包括的所有受試者完成了多任務(wù)介質(zhì)問卷(mmq)。根據(jù)mmq，產(chǎn)生經(jīng)驗性的指數(shù)mmi。《注意力缺陷性狀(adt)組》，被定義為成年人，男性和女性，年齡25-55歲的群體。在這個組中，根據(jù)以下參數(shù)評估了完成研究的116名受試者：治療組或?qū)φ?安慰劑)組；研究的中心：波茲南或華沙。為了包括在該研究中，在第1次就診期間，所有的受邀受試者完成了成年人adhd自我報告量表(asrs-v1.1)癥狀清單。《年齡相關(guān)的記憶損傷組》，被定義為年齡>55歲、男性和女性的群體。在這個組中，根據(jù)以下參數(shù)評估了完成研究的123名受試者：治療組或?qū)φ?安慰劑)組；研究的中心：波茲南或華沙。在第1次和第3次就診期間，所有受試者完成了moca(蒙特利爾認知評估)。在第1次就診期間，所有受試者被評估為患有輕微的認知損傷(mci)。根據(jù)moca測試，分值低于26點的受試者未被包括在該研究中。還考慮了在第1次和第3次就診時記錄的moca測試的值之間的差異，來評估aami組中colocoprp方案的效力。為了評估認知表現(xiàn)，特別是記憶和注意力技能，在所有三次就診期間，將來自cantab神經(jīng)心理學(xué)小組的4個認知測試應(yīng)用于所有參加研究的受試者。為了比較研究受試者的平均分值，使用了混合效應(yīng)模型中重復(fù)測量的多因素方差分析。如果結(jié)果不符合變量分布的正態(tài)性假說，并且由于對照組數(shù)量較少，則用非參數(shù)檢驗確認manova結(jié)果。圖1說明了dms(對樣本的延遲匹配)的變化的差異。對于aami組，在就診之間組內(nèi)測量的系統(tǒng)中的正確百分比。在安慰劑組中，第1次就診的平均值是82.5，標(biāo)準(zhǔn)偏差1,483，而在治療組中是78.333，標(biāo)準(zhǔn)偏差1.508。在第3次就診時，這些值是：84；安慰劑組194，標(biāo)準(zhǔn)偏差1.359；治療組84.083，標(biāo)準(zhǔn)偏差1.381(第1次就診vs第3次就診，f＝3.005；p＝0.086，eta2＝0.24)。圖2顯示了pal(配對相關(guān)學(xué)習(xí))方面的差異。對于mt組的就診之間的組內(nèi)測量的系統(tǒng)中的總誤差(調(diào)節(jié)的)(充分測量的影響f＝5.072；p＝0.007，eta2＝0.43)。圖3說明了adt組的就診之間組內(nèi)測量的系統(tǒng)中rvp.a(快速視覺信息處理)值的變化中的差異。在安慰劑組中，第1次就診的平均值是0.888，標(biāo)準(zhǔn)偏差0.006，而在治療組中是0.892，標(biāo)準(zhǔn)偏差0.006。在第3次就診時，這些值是：安慰劑組0.918，標(biāo)準(zhǔn)偏差0.007；治療組0.936，標(biāo)準(zhǔn)偏差0.007(第1次就診vs第3次就診，f＝3.039；p＝0.084，eta2＝0.26)。在華沙中心的年齡>55歲的9人中(aami/old組)在募集就診期間發(fā)現(xiàn)低比例的moca(小于20點)，表明顯著的認知缺陷，其可能意味著癡呆—所謂的mci(輕微認知損傷)的早期階段。服用colocoprp4個月之后，重新檢查了這些人。與分配到aami/old組并服用colocoprp產(chǎn)品的其他研究參與者相比，上述9名參與者展現(xiàn)了最高程度的認知改善。在該組中，改善的平均值是5點(對于某些人，其多達9點)，相比較其他測試為3.5點。這個組中的少數(shù)參與者沒有容許全面的解釋，但這可能表明，在強缺陷的情況下，colocoprp的有益性質(zhì)最有效地自我顯示。確認了這一推理的是與mt組(最年輕的組)相關(guān)的觀察。使用介質(zhì)多任務(wù)問卷(mmq)并計算介質(zhì)多任務(wù)指數(shù)(mmi)，有可能將這個組區(qū)分為所謂的重多任務(wù)者和輕多任務(wù)者(它們的差異為一個標(biāo)準(zhǔn)偏差)。再一次，在華沙，來自治療組的重多任務(wù)者中，，第1次和第3次就診之間的改善的平均值高于輕多任務(wù)者(lightmultitaskers)的情況。這適用于認知表現(xiàn)指數(shù)(cpi)，其在cantab測試組中包括的四項測試(pal、rti、dms、rvp)的基礎(chǔ)上計算。觀察集中于4個人。圖4顯示了cpi值的變化，其用于評估m(xù)t組中的認知功能。神經(jīng)心理學(xué)測試的結(jié)論：研究的神經(jīng)心理學(xué)(認知)部分表明，在相對短的觀察期(16周)內(nèi)，colocoprp可以：·在最老年的組即aami(“old”)中提高短期視覺記憶的效率，如dms測試結(jié)果(變量：正確百分比，第1次就診vs第3次就診，f＝3.005；p＝0.086，eta2＝0.24)所指示的?！ぴ谧钅贻p的組-mt中改善學(xué)習(xí)能力和空間記憶，通過pal測試結(jié)果證明(變量：調(diào)節(jié)的總誤差，組內(nèi)效應(yīng)的分析；f＝5.072；p＝0.007，eta2＝0.43)?！ぴ谄骄M即adt中提高響應(yīng)刺激的反應(yīng)速度，組間分析的系統(tǒng)中rti測試結(jié)果所指示的(變量：單一反應(yīng)時間，可重復(fù)的組內(nèi)分析安慰劑vs.治療，f＝2.793；p＝0.097，eta2＝0.24)?！しe極影響集中(關(guān)注)能力，rvp測試結(jié)果所指示的(變量：rvp.a；第1次就診vs第3次就診，f＝3.039；p＝0.084，eta2＝0.26)。生物化學(xué)分析：為了闡明colocoprp的促認知性質(zhì)，測量了大腦活動的特異性生物標(biāo)記物bdnf的濃度。bdnf在突觸可塑性、誘導(dǎo)長期增強作用(ltp)和神經(jīng)元分化和存活(神經(jīng)保護)方面具有顯著作用。評估基線時(第1次就診)和研究末尾(第3次就診)采集的血液樣品中的bdnf水平。圖5顯示了研究結(jié)果的圖形，顯示為相應(yīng)的年齡組中95％置信區(qū)間內(nèi)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，以及顯著性的水平?？紤]年齡組，在用colocoprp治療的mt、adt和old組中，分別78％、44％和62.5％的受試者有血清bdnf水平的提高。在對照(安慰劑)組中，在18％的mt受試者、23.5％的adt受試者和30％的old個體中發(fā)現(xiàn)bdnf水平更高。另外，生物化學(xué)分析顯示某些參與者中bdnf濃度的顯著降低。在用colocoprp治療的36.9％的受試者中血清bdnf水平降低，在對照組的75.8％的受試者中血清bdnf水平降低。在表2中，實驗組的值顯示為治療組和安慰劑組的百分比的平均值。研究結(jié)果顯示了，與安慰劑組相比，在用colocoprp治療的所有參與者的血清中統(tǒng)計學(xué)上顯著更高的bdnf水平(f(l,125)＝27.2；p<0.001,eta2＝0.55)。表2.相對于對照(安慰劑)組，colocoprp治療的受試者的血清bdnf濃度。(1)改善/惡化/相同的bdnf水平的參與者的數(shù)量；(2)改善/惡化/相同的bdnf水平的參與者相對于所有參與者(n＝125)的百分比。在表3中呈現(xiàn)了形態(tài)學(xué)的測試結(jié)果。在兩個實驗組之間，對于所有白細胞的水平，淋巴細胞的百分比稍微不同。表3.在colocoprp治療的組中和在安慰劑組中，對于白細胞的總水平，淋巴細胞的百分比的改變。(1)改善/惡化/相同的淋巴細胞水平的參與者的數(shù)量；(2)改善/惡化/相同的淋巴細胞水平的參與者相對于所有參與者(n＝125)的百分比。生物化學(xué)分析的結(jié)論：生物化學(xué)分析顯示用colocoprp治療的63.1％的受試者中bdnf水平提高(chi2(l)＝19.46；p<0.001；or＝0.1868，95％ci＝0.0866-0.4031)。在colocoprp治療組中，在13％的受試者中淋巴細胞的水平回到了被認為是生理學(xué)水平的濃度范圍(chi2(2)＝9.977；p＝0.006814)，表明colocoprp調(diào)節(jié)和恢復(fù)免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的能力。在研究末尾的最后就診期間，詢問所有參與者來給出在治療期間可能發(fā)生的出乎意料和不舒服的癥狀。接受colocoprp的患者都沒有報告副作用，表明colocoprp可以被人類安全地使用。實施例1藥物組合物(片劑)：含有以下成分的片劑的總重量是530mg。富含colocoprp的階段1嬰兒配方乳(gm-1c)階段1配方乳是用于0-5個月嬰孩的嬰兒配方，商業(yè)上可獲得的mamilac1，補充數(shù)量為每100mg配方乳粉中20μg的colocoprp，提供每100ml即飲產(chǎn)品中2.7μg的colocoprp劑量。富含colocoprp的階段2第二代配方乳(gm-2c)階段2配方乳是用于6-12個月嬰孩的第二代配方，商業(yè)上可獲得的mamilac2，補充數(shù)量為每100mg配方乳粉中40μg的colocoprp，提供每100ml即飲產(chǎn)品中5.6μg的colocoprp劑量。當(dāng)前第1頁12