相關(guān)專利申請

本專利申請要求2014年12月16日提交的美國專利申請no.14/572,378和2015年3月27日提交的美國專利申請no.14/670,641的優(yōu)先權(quán)，所述專利申請中的每一個據(jù)此全文以引用方式并入。

本發(fā)明在多個實施例中涉及次氯酸(hocl)的制劑以及用于治療皮膚(例如用于預(yù)防、治療或維持炎性或免疫病癥)和/或用于改善皮膚屏障功能的方法。

背景技術(shù)：

皮膚作為脊椎動物的屏障結(jié)構(gòu)，用于防護物理、化學(xué)和生物侵害。例如，表皮破壞使存在于皮膚中的抗原呈遞細胞(例如，拉克斯細胞和真皮細胞)暴露于環(huán)境抗原，并且進一步刺激角質(zhì)細胞(作為屏障侵害的第一應(yīng)答)，以釋放導(dǎo)致駐留的免疫細胞活化和熟化的生物信號。由角質(zhì)細胞釋放的特定的免疫佐劑可引導(dǎo)所得的免疫應(yīng)答的特性，包括誘導(dǎo)th2型應(yīng)答、th17型應(yīng)答或th1型應(yīng)答。參見例如，debennedetto等人，skinbarrierdisruption-arequirementforallergensensitization，j.invest.dermatol.132(3)：949-963(2012)。

改善皮膚屏障功能和調(diào)節(jié)基礎(chǔ)免疫學(xué)的重要性在于預(yù)防、治療和管理皮膚病癥，包括：由急性或慢性的化學(xué)、環(huán)境和/或生物侵害引起的炎性病癥；皮膚屏障功能的遺傳缺陷；與老化或受損皮膚相關(guān)的病癥；涉及皮膚的增殖性障礙；以及皮膚的免疫障礙或影響皮膚的癥狀中表現(xiàn)出的障礙，以及其他病癥。

本發(fā)明滿足這些和其他目標(biāo)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明在多個方面和實施例中提供了治療皮膚的炎性病癥和/或涉及受損傷的皮膚屏障功能的病癥的方法。此類疾病包括水皰性皮膚疾病、皮膚屏障功能的遺傳缺陷、涉及皮膚的增殖性病癥、與老化或受損皮膚相關(guān)的病癥、涉及皮膚的免疫障礙等等。例如，在多個實施例中，本發(fā)明提供了治療或管理諸如大皰性類天皰瘡(bullouspemphigoid)、大皰性表皮松解癥(epidermolysisbullosa)、內(nèi)瑟頓氏綜合征(nethertonsyndrome)、魚鱗癬、光化性角化癥、瘙癢癥和皮膚癌的病癥的方法。在其他實施例中，病癥包括具有基礎(chǔ)免疫障礙或過敏癥的那些，諸如皮炎(例如，特應(yīng)性皮炎或接觸性皮炎)、牛皮癬、皰疹樣皮炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等等。在多個實施例中，本發(fā)明包括對受影響的區(qū)域施加次氯酸制劑，從而改善疾病癥狀和/或抑制或改變炎性反應(yīng)(包括全身性免疫介體)。在一些實施例中，hocl制劑抑制或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，從而使皮膚達到更健康的免疫狀態(tài)，包括全身性免疫介體的平衡。如本文所示，次氯酸可根據(jù)典型的劑量響應(yīng)抑制炎性過程。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，炎性病癥可存在于人類或動物患者中。在一些實施例中，患者是兒科或老年患者，或者是免疫受損傷的患者。在一些實施例中，患者難以用皮質(zhì)類固醇治療或用其他常規(guī)藥劑治療，諸如抗組胺劑、免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑、類視色素、抗生素(例如環(huán)孢霉素)等等。

在一些實施例中，患者患有水皰性疾病，諸如但不限于大皰性類天皰瘡、天皰瘡和大皰性表皮松解癥，以及由自身免疫病癥導(dǎo)致的水皰性疾病，諸如皰疹樣皮炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)。這些病癥涉及受損的皮膚屏障功能以及進一步使病癥惡化的炎性和免疫過程的持續(xù)活化。

在一些實施例中，病癥是皮膚屏障功能的遺傳缺陷，諸如內(nèi)瑟頓氏綜合征、魚鱗癬和掌跖過度角化癥。這些病癥可導(dǎo)致皮膚的炎性和免疫過程的持續(xù)活化，從而導(dǎo)致相當(dāng)大的痛苦和發(fā)病率。

在一些實施例中，病癥是涉及皮膚的增殖性病癥，諸如鱗狀細胞癌、基底細胞癌或皮膚t細胞淋巴瘤。皮膚的腫瘤發(fā)展伴隨有免疫應(yīng)答，其通過炎性細胞導(dǎo)致腫瘤浸潤，并因此導(dǎo)致細胞因子、趨化因子和其他介體的局部和全身產(chǎn)生。這些炎性介體與癌癥發(fā)展相關(guān)。

在一些實施例中，病癥是由老化或受損皮膚引起或與它們相關(guān)，諸如光化性角化癥、或uv損傷或?qū)е鲁舴磻?yīng)的對皮膚屏障的其他物理損傷。

在一些實施例中，病癥的實質(zhì)是免疫學(xué)病癥，諸如特應(yīng)性皮炎或接觸性皮炎、牛皮癬、皰疹樣皮炎、肉樣瘤病、sle、舍格倫綜合征(sjogren’ssyndrome)或過敏反應(yīng)。在這些實施例中，次氯酸制劑有助于治愈和預(yù)防病灶，同時抑制或改變基礎(chǔ)皮膚和/或全身免疫學(xué)。

在多個實施例中，施加次氯酸，作為采用例如皮質(zhì)類固醇、維生素d膏劑(或維生素d類似物)、類視色素、止痛劑、免疫抑制劑、光線療法、抗組胺劑和抗感染劑(例如，抗生素或抗真菌劑)的常規(guī)治療的替代或輔助療法。

在其他方面，本發(fā)明提供了用于治療涉及皮膚的炎性障礙的次氯酸制劑。次氯酸制劑具有約100ppm至約3000ppm范圍內(nèi)的有效游離氯(afc)。在一些實施例中，制劑的afc在約500至約2000ppm范圍內(nèi)、或在約500至約1500ppm范圍內(nèi)、或在約500ppm至約1000ppm范圍內(nèi)。制劑的ph可為約4.0至約7.5，但在某些實施例中，ph為約4.4至約7.0，或者ph為約5至約7，或者ph為約5.4至約6.4，或者ph為約5.0至約6.4。ph確保次氯酸為主要的氧化劑物質(zhì)，并且制劑將有助于維持有利于愈合過程和/或健康的皮膚微生物學(xué)的“對皮膚友好的”ph。

制劑還包含使制劑架藏穩(wěn)定并且提供局部治療皮膚所需的物理特性的組分。例如，可使用次氯酸溶液作為具有硅酸鹽載體的分散介質(zhì)，以制備hocl水凝膠。例如，制劑可為電導(dǎo)率為約0.5ms/cm至約12ms/cm(諸如在一些實施例中約1ms/cm至約10ms/cm)的水凝膠。hocl水凝膠可由基于硅酸鹽的載體(諸如約0.5％至約5％的基于氟硅酸鹽的載體)制備，并且可以采用靶向和維持ph的另外的試劑，諸如磷酸和碳酸氫鈉。

在一些實施例中，制劑是采用基于氟硅酸鹽的載體的水凝膠，包含使hocl穩(wěn)定的碳酸氫鈉(例如500至2000mg/l)，并且包含靶向酸性ph(例如5至6.5)的磷酸。制劑的粘度可為約500至約150,000cp，諸如約1000至約80,000cp、或約1000至約40,000cp。在一些實施例中，制劑的電導(dǎo)率小于10ms/cm，諸如約0.5至約5ms/cm，或約0.5至約3ms/cm，或在一些實施例中約1或約2ms/cm。

根據(jù)以下具體實施方式，本發(fā)明的實施例的其他方面將對技術(shù)人員顯而易見。

附圖說明

圖1示出了hocl制劑根據(jù)典型的劑量響應(yīng)減輕動物模型的充血的能力。用類固醇(潑尼松龍)和抗組胺劑(奧洛他定)治療被示為對比。(a)劑量充血后1小時；(b)cac(結(jié)膜過敏原挑戰(zhàn))充血后18分鐘。

具體實施方式

本發(fā)明在多個方面和實施例中提供了治療皮膚的炎性病癥和/或涉及受損傷的皮膚屏障功能的病癥的方法。此類疾病包括水皰性皮膚疾病、皮膚屏障功能的遺傳缺陷、涉及皮膚的過度增殖病癥、與老化或受損皮膚相關(guān)的病癥、涉及皮膚的免疫障礙等等。例如，如下文更充分地描述，在多個實施例中，本發(fā)明提供了治療或管理諸如大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解癥、內(nèi)瑟頓氏綜合征、魚鱗癬、光化性角化癥、瘙癢癥和皮膚癌的病癥的方法。在其他實施例中，病癥包括具有基礎(chǔ)免疫障礙或過敏癥的那些，諸如皮炎(例如，特應(yīng)性皮炎或接觸性皮炎)、牛皮癬、皰疹樣皮炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等等。

在多個實施例中，本發(fā)明包括對受影響的區(qū)域施加如本文更充分描述的次氯酸制劑，從而減輕疾病癥狀和/或抑制或改變炎性反應(yīng)。引導(dǎo)免疫應(yīng)答的細胞包括位于皮膚屏障侵害位點處的角質(zhì)細胞，其分泌細胞因子和其他可溶因子，這些因子可以包括例如tnf、ifnγ、il-1β、il-2、il-4、il-6、il-8、il-10、il-18以及其他中的一者或多者。細胞因子釋放模式在細胞因子以及細胞類型之間變化。例如，許多免疫介體通過典型的分泌途徑分泌，包括調(diào)節(jié)型胞吐或組成型胞吐或通過脫粒。在典型的分泌途徑中，細胞因子是用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(er)中的信號肽翻譯，在載體中轉(zhuǎn)運到高爾基氏復(fù)合體，隨后轉(zhuǎn)運到細胞表面以供釋放。就脫粒而言，細胞因子和/或其他物質(zhì)存儲在顆粒中以供稍后釋放。另一方面，由炎性體活化并且在引發(fā)炎性反應(yīng)中發(fā)揮基礎(chǔ)作用的某些細胞因子(諸如il-1β和il-18)是通過非典型的分泌途徑分泌的。具體地講，這些分子被合成為失活前體，并且一旦通過半胱天冬酶-1裂解活化，就可能通過外來體或微泡中的膜轉(zhuǎn)運蛋白分泌，或者甚至可能通過細胞溶解分泌。參見例如lacy和stow，cytokinereleasefrominnateimmunecells：associationwithdiversemembranetraffickingpathways，blood118(1)(2011年7月)。

雖然內(nèi)源性反應(yīng)性氧物質(zhì)(ros)在炎性過程中的作用在一定程度上被沖突的數(shù)據(jù)掩蓋，但ros通常被視為炎性體的活化劑。參見hatijitha等人，reactiveoxygenspeciesatthecrossroadsofinflammasomeandinflammation，front.physiol.5：352(2014)。例如，內(nèi)源性生成的次氯酸通常被視為促炎性分子。參見schievengl等人，hypochlorousacidactivatestyrosinephosphorylationsignalpathwaysleadingtocalciumsignalingandtnfalphaproduction，antioxid.redoxsignal4(3)：501-7(2002)；pullarjl等人，livingwithakiller：theeffectsofhypochlorousacidonmammaliancells，iubmblife，50(4-5)：259-66(2000)。假設(shè)體內(nèi)的hocl生成介導(dǎo)慢性炎性疾病中的炎癥。halliwell等人，oxidants，inflammation，andanti-inflammatorydrugs，faseb2：2867-2873(1988)。相比之下，本公開顯示，hocl可根據(jù)典型的劑量響應(yīng)抑制炎性過程。另外，hocl可減輕或改變基礎(chǔ)免疫應(yīng)答，包括減輕或改變系統(tǒng)免疫應(yīng)答。

根據(jù)本發(fā)明，配制用于施加至皮膚的次氯酸(強氧化劑)，以治療急性和慢性炎性病癥和疾病。雖然局部和全身性類固醇是用于治療炎性皮膚疾病的最常見的處方藥物，但存在可能由長期應(yīng)用類固醇引起的副作用和損傷，包括食欲增強、體重增長、突然情緒波動、肌無力、視力模糊、體毛生長增加、易挫傷、抗感染力降低、浮腫、面部浮腫、痤瘡、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病惡化、高血壓、胃部刺激、神經(jīng)過敏、坐立不安、輾轉(zhuǎn)難眠、白內(nèi)障或青光眼以及水潴留、腫脹等等。局部用類視色素、局部用維生素d(及其類似物)、抗組胺劑和免疫抑制劑用于一些皮膚病癥，但這些藥劑可與大量毒性相關(guān)。另外，一些患者和病癥難以有效治療。因此，期望更有效和/或安全的替代品。本文所述的次氯酸制劑可用作這些藥劑的替代或輔助治療。

在本發(fā)明的多個實施例中，次氯酸制劑包含有效減輕或抑制炎性和/或免疫過程的量的次氯酸。在一些實施例中，制劑具有約100ppm至約3000ppm范圍內(nèi)的有效游離氯(afc)。例如，制劑的afc可為至少約150ppm、至少約200ppm、至少約250ppm、至少約300ppm、至少約400ppm、至少約500ppm、至少約700ppm、至少約800ppm、至少約900ppm、或至少約1000ppm、或至少約1200ppm、或至少約1500ppm。在一些實施例中，制劑的afc在約500至約2000ppm范圍內(nèi)、或在約500至1200ppm范圍內(nèi)、或在約500至約1500ppm范圍內(nèi)、或在約500ppm至約1000ppm范圍內(nèi)。在其它實施例中，制劑的afc可為約100至1000ppm、或約100至500ppm。在本文所述的一些實施例中，hocl制劑的afc在400至1000ppm范圍內(nèi)。

制劑可以包含諸如主要為次氯酸和次氯酸鈉的氧化物質(zhì)的混合物。次氯酸和次氯酸鹽處于平衡狀態(tài)并且平衡位置主要由ph決定(即，ph影響每個組分的濃度)。ph為5.1至6.0的制劑具有約≥95％次氯酸的純度。因此，制劑的ph可為約4.0至約7.5，但在某些實施例中，ph為約4.4至約7.0，或者ph為約5至約7，或者ph為約5.4至約6.4，或者ph為約5.0至約6.4。在約5.4的ph下，相對于次氯酸鹽，制劑將主要(接近100％)包含次氯酸。

在某些實施例中，相對于次氯酸、次氯酸鹽和分子氯(cl2)的總濃度(作為100％)，制劑包含至少80％次氯酸。然而，相對于次氯酸、次氯酸鹽和分子氯(cl2)的總濃度(作為100％)，次氯酸可以具有至少90％、至少95％或至少98％的次氯酸。此類實施例可允許施用更高水平的活性氯，同時避免由制劑引起的任何刺激。在很長一段時間內(nèi)已知次氯酸鹽由于高ph以及所需的有效氯濃度而對哺乳動物細胞具有毒性特性，因此可能不需要長期應(yīng)用或者對于許多抗炎應(yīng)用可能不具有足夠的治療窗。因此在一些實施例中，組合物中次氯酸鹽的水平是有限的(例如，相對于次氯酸、次氯酸鹽和cl2的總濃度(作為100％)，約10％或更低、約5％或更低、或約3％或更低)。雖然制劑可以包含作為活性劑的次氯酸或基本上由作為活性劑的次氯酸組成，但在一些實施例中，制劑包含微量的其他氧化物質(zhì)或自由基生成物質(zhì)，諸如次氯酸鹽、氫氧化物、h2o2和o3等等。

根據(jù)本發(fā)明，可對患者施用次氯酸制劑，用于治療多種炎性病癥。如本文所用，術(shù)語“治療”是指對患者提供治療，以(通過預(yù)防性治療)預(yù)防、減輕、抑制、改善或管理疾病的癥狀(例如，炎性癥狀)，或減緩或停止疾病進展，以及在一些實施例中預(yù)防病癥或癥狀發(fā)作或再次出現(xiàn)。例如，在多個實施例中，本發(fā)明提供了治療皮膚的方法，以抑制、減輕、預(yù)防或改變炎性過程(包括急性、慢性和延遲反應(yīng))，從而允許組織再生和/或愈合，和/或預(yù)防組織損傷或組織完整性損失。

在一些實施例中，本發(fā)明提供了用于治療慢性炎癥的方法。慢性炎癥可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，也可能數(shù)年，其中旨在修復(fù)損傷的組織毀壞和生物過程同時進行。慢性炎癥可涉及淋巴細胞、巨噬細胞和角質(zhì)細胞，并且還可以包括血管增生、纖維變性和/或壞死。慢性炎癥可能由多個因素引起，包括持續(xù)感染、長期暴露于毒性劑、遺傳疾病和自身免疫反應(yīng)。慢性炎癥通常通過持續(xù)侵害位點處的細胞因子的產(chǎn)生維持。

在一些實施例中，患者患有水皰性疾病，諸如但不限于大皰性類天皰瘡、天皰瘡和大皰性表皮松解癥，以及由自身免疫病癥導(dǎo)致的水皰性疾病，諸如皰疹樣皮炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)。這些病癥涉及受損的皮膚屏障功能以及進一步使病癥惡化的炎性和免疫過程的持續(xù)活化。

大皰性類天皰瘡是急性或慢性自身免疫皮膚病，涉及表皮和真皮之間的空間的水皰(或大皰)形成。其被歸類為ii型超敏反應(yīng)。初期病灶可能表現(xiàn)為蕁麻疹，但急性大皰最終爆發(fā)。大皰是由免疫反應(yīng)形成的，由igg自身抗體靶向肌張力異常蛋白(大皰性類天皰瘡抗原)和/或為半橋粒的組分的xvii型膠原(大皰性類天皰瘡抗原2)的形成引發(fā)。在抗體靶向后，免疫調(diào)節(jié)劑級聯(lián)導(dǎo)致到達受影響區(qū)域的免疫細胞(包括中性粒細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞)激增，最終導(dǎo)致沿著真皮表皮連接分離并且最終拉伸大皰。大皰性類天皰瘡的常規(guī)治療包括局部或全身性類固醇，或用于更困難的情況的免疫抑制劑。

大皰性表皮松解癥(eb)是指一類導(dǎo)致皮膚和粘膜中起水皰的遺傳性結(jié)締組織疾病。eb是由表皮和真皮之間的錨固性缺陷引起的，從而導(dǎo)致摩擦和皮膚脆性。單純性大皰性表皮松解癥是eb的一種形式，其在摩擦位點處表現(xiàn)出水皰，通常影響手和腳。結(jié)合部大皰性表皮松解癥是影響層粘連蛋白和膠原的遺傳性疾病，并且其特征在于基底膜區(qū)域的透明板內(nèi)的水皰形成。其還伴有摩擦位點處的水皰，尤其是在手和腳上。營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥是影響皮膚和其他器官的遺傳變異，并且由編碼vii型膠原的人col7a1基因中的突變導(dǎo)致。作為慢性皮膚損傷和基礎(chǔ)免疫異常情況的并發(fā)癥，患有eb的人罹患皮膚惡性腫瘤和持續(xù)感染的風(fēng)險增大。治療通常涉及糖皮質(zhì)素和局部用抗生素，其目的是輔助創(chuàng)傷和病灶愈合。這些患者的愈合過程可能是遺傳上受損的。

皰疹樣皮炎(dh)是以充滿水流體的水皰為特征的慢性水皰性皮膚病癥。dh是乳糜瀉的具體表現(xiàn)形式。皰疹樣皮炎的特征在于強烈瘙癢、慢性丘疹水皰性出疹，通常在伸肌面(諸如臀部、頸后部、頭皮、肘部、膝部、背部、發(fā)際線、腹股溝或面部)上對稱分布。該病癥是極其瘙癢的。雖然皰疹樣皮炎的第一病征和癥狀是強烈的瘙癢和灼熱，但第一可見病征是小丘疹或囊泡。皰疹樣皮炎癥狀是慢性的，并且它們往往來來去去。癥狀可伴有乳糜瀉的癥狀，通常包括腹痛、胃氣脹或便溏以及疲勞。根據(jù)病理學(xué)，可以在真皮內(nèi)觀察到病癥的第一病征。皰疹樣皮炎的主要自身抗原是表皮轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(etg)，一種在角質(zhì)細胞分化過程中參與細胞被膜形成的胞質(zhì)酶。雖然有時施用免疫抑制治療以幫助控制病癥(并且并非特別有效)，但通過嚴(yán)格堅持無麩質(zhì)飲食(gfd)來最終地控制dh。嚴(yán)格堅持gfd比較困難，并且一些患者因潛在的免疫活化而不耐受gfd。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle或狼瘡)是全身性自身免疫疾病。sle最通常損害心臟、關(guān)節(jié)、皮膚、肺、血管、肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)。疾病過程是不可預(yù)知的，發(fā)病(疾病發(fā)作)周期與緩解期交替。在多達70％的患有狼瘡的人中觀察到皮膚病癥狀。三個主要的病灶分類為慢性皮膚(盤狀)狼瘡、亞急性皮膚狼瘡和急性皮膚狼瘡。患有盤狀狼瘡的人可能在皮膚上表現(xiàn)出密集的紅色鱗狀斑點。相似地，亞急性皮膚狼瘡表現(xiàn)為皮膚的紅色鱗狀斑點但具有明顯的邊緣。急性皮膚狼瘡表現(xiàn)為皮疹。一些具有與疾病相關(guān)的典型的頰部疹(或蝶形疹)。皮膚病狼瘡癥狀的治療或管理可包括皮疹的皮質(zhì)類固醇乳膏。

在一些實施例中，病癥是皮膚屏障功能的遺傳缺陷，包括(除上述那些之外)內(nèi)瑟頓氏綜合征、魚鱗癬和掌跖過度角化癥。這些病癥可導(dǎo)致皮膚的炎性和免疫過程的持續(xù)活化，從而導(dǎo)致相當(dāng)大的痛苦和發(fā)病率。

內(nèi)瑟頓氏綜合征是與spink5基因的突變相關(guān)的魚鱗癬的嚴(yán)重常染色體隱性形式。內(nèi)瑟頓氏綜合征的特征在于慢性皮膚炎癥、全身性瘙癢癥(瘙癢)、嚴(yán)重脫水和生長發(fā)育遲緩?；加性撜系K的患者往往具有毛干缺陷(結(jié)節(jié)性脆發(fā)病)，也稱為“竹狀毛”。受影響個體的被破壞的皮膚屏障功能使其高度易受感染和過敏癥影響，從而導(dǎo)致類似于特應(yīng)性皮炎的鱗狀微紅皮膚發(fā)展。在嚴(yán)重的情況下，這些特應(yīng)性表現(xiàn)持續(xù)出現(xiàn)在個體的整個生命中，產(chǎn)后死亡率較高。在較嚴(yán)重的情況下，這發(fā)展為較輕微的迂回性線狀魚鱗病?；颊弑冉】等巳焊资芩蓄愋偷母腥?，尤其是葡萄球菌的復(fù)發(fā)性皮膚感染。當(dāng)前的治療包括使產(chǎn)品增加水分以使起鱗/龜裂最小化，以及抗感染治療以管理持續(xù)感染。類固醇和類視色素產(chǎn)品通常對內(nèi)瑟頓氏綜合征無效，并且甚至可以使病癥加重。

魚鱗癬是一類主要為遺傳性的皮膚障礙。所有類型的魚鱗癬具有干燥的增厚的鱗狀或片狀皮膚。在許多類型中，存在龜裂皮膚，據(jù)稱其類似于魚的鱗片。癥狀的嚴(yán)重程度可存在巨大變化，從最輕微的最常見的類型諸如尋常性魚鱗癬(這可誤認(rèn)為正常的干燥皮膚)直至危及生命的病癥，諸如斑色魚鱗癬。尋常性魚鱗癬占所有病例的95％以上。魚鱗癬的類型由它們的外觀和它們的遺傳原因劃分。由相同基因?qū)е碌聂~鱗癬可在嚴(yán)重程度和癥狀上存在相當(dāng)大的變化，并且不同的基因可產(chǎn)生具有類似癥狀的魚鱗癬。魚鱗癬的治療通常采用局部施加乳膏和潤膚油的形式，以嘗試對皮膚補水。在一些情況下也使用類視色素。

掌跖角化癥(例如掌跖過度角化癥)是由手掌和腳底的異常增厚表征的一組異質(zhì)性障礙。臨床地，三個不同類型的掌跖角化癥為彌漫型、局部病灶型和點狀。彌漫型掌跖角化癥的特征在于手掌和腳底的整體上均勻、密集、對稱的過度角化，通常在出生時或生命的最初幾個月比較明顯。局部病灶型掌跖角化癥，一種掌跖角化癥，其中較大的緊密的角蛋白團塊在周期性摩擦部位發(fā)展，主要在腳上，但也可以在手掌上和其他部位，一種可能為盤狀或線型的皮膚硬結(jié)。點狀掌跖角化癥是一種形式的掌跖角化癥，其中許多微小角化涉及掌跖表面，可能涉及整個掌跖表面的皮膚病灶，或者它們的分布可能更加局限。治療通常包括緩和劑、局部用類視色素、角質(zhì)層分離藥和局部用維生素d膏劑(例如鈣泊三醇)。

在一些實施例中，病癥是涉及皮膚的過度增殖病癥，諸如鱗狀細胞癌、基底細胞癌或皮膚t細胞淋巴瘤。皮膚的腫瘤發(fā)展伴隨有免疫應(yīng)答，其通過炎性細胞導(dǎo)致腫瘤浸潤，并因此導(dǎo)致細胞因子、趨化因子和其他介體的局部和全身產(chǎn)生。這些炎性介體與癌癥發(fā)展相關(guān)。

鱗狀細胞癌(scc)是鱗狀細胞(其為皮膚表皮的主要部分)的癌癥。scc是皮膚癌的主要形式之一。然而，鱗狀細胞也出現(xiàn)在消化道、肺和身體其他區(qū)域的內(nèi)層中，并且scc以癌癥形式出現(xiàn)在不同組織中，包括嘴唇、口、食管、膀胱、前列腺、肺、陰道和子宮頸等等。不同身體部位的scc可在它們的表現(xiàn)癥狀、自然史、預(yù)后和對治療的反應(yīng)方面顯示出巨大的差異。scc是癌癥的組織學(xué)不同形式。它由以下細胞的未受控制的增殖引起：上皮的細胞，或顯示出鱗狀細胞分化的特定細胞學(xué)或組織結(jié)構(gòu)特性(諸如存在角蛋白、張力原纖維束或細胞橋粒、參與細胞粘附的結(jié)構(gòu))的細胞。皮膚的scc以小結(jié)節(jié)形式開始，并且隨著其擴大，中心變成壞疽和腐肉，并且結(jié)節(jié)變成潰瘍。由scc導(dǎo)致的病灶通常無癥狀。臨床表現(xiàn)是高度可變的。腫瘤可位于周圍皮膚水平下方，并最終形成潰瘍并且侵入下面的組織。腫瘤通常出現(xiàn)在太陽暴露的區(qū)域上。在嘴唇上，腫瘤形成較小的潰瘍，這種潰瘍不能愈合并且間歇地出血。與基底細胞癌(bcc)不同，scc具有重大的癌細胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險。在疤痕中、在下唇或粘膜上產(chǎn)生以及在免疫受抑制患者中出現(xiàn)的scc中癌細胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高。通常通過外科手術(shù)切除、莫氏外科手術(shù)或電極沉積以及刮除術(shù)治療scc。用于治療皮膚scc的非外科手術(shù)選擇包括局部化學(xué)療法、局部免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、光動力療法(pdt)、反射療法以及全身化學(xué)療法。局部治療(諸如咪喹莫特乳膏和pdt)的應(yīng)用通常限于癌變前和原位病灶。放射療法是不適宜進行外科手術(shù)的患者的主要治療選擇，并且是患有轉(zhuǎn)移性或高風(fēng)險皮膚scc的患者的輔助療法。全身化學(xué)療法僅針對患有轉(zhuǎn)移性疾病的患者應(yīng)用。

基底細胞癌(bcc)是另一種形式的皮膚癌。其很少癌細胞轉(zhuǎn)移或致死。然而，bcc可通過侵入周圍組織導(dǎo)致嚴(yán)重破壞和外貌損傷。治療包括外科手術(shù)、放射療法、光動力療法(pdt)以及局部化學(xué)療法。

皮膚t細胞淋巴瘤(ctlc)是可伴有難治性瘙癢、紅腫和鱗狀皮膚的非霍奇金氏淋巴瘤。穩(wěn)定的次氯酸制劑可緩減與ctcl相關(guān)的皮膚刺激的不適。

在一些實施例中，病癥是由老化或受損皮膚引起或與它們相關(guān)，諸如光化性角化癥、或uv損傷或?qū)е鲁舴磻?yīng)的對皮膚屏障的其他物理損傷。

光化性角化癥(ak)是厚的、鱗狀或硬殼皮膚的癌前斑塊。這些生長在淺膚色人和頻繁處于陽光下的人中更常見。它們通常在皮膚被太陽或室內(nèi)日曬床的紫外線(uv)輻射損害時形成。ak被視為可能的癌前狀態(tài)；如果不經(jīng)治療，它們可能轉(zhuǎn)變成某種類型的癌癥(例如，鱗狀細胞癌)。這些生長的發(fā)展在皮膚持續(xù)暴露于陽光時隨時間推移而出現(xiàn)。它們通常表現(xiàn)為增厚的鱗狀或硬殼區(qū)域，這些區(qū)域通常感覺干燥或粗糙。它們可能是暗沉、淺色、粉紅色、紅色、所有這些的組合，或者具有與周圍皮膚相同的顏色。光化性角化癥病灶的尺寸通常在2和6毫米之間，但其直徑可生長至數(shù)厘米。它們通常出現(xiàn)在皮膚的日光暴露區(qū)域。因為它們與皮膚的日光損傷有關(guān)，所以患有ak的大多數(shù)人具有不止一個病灶。常規(guī)治療包括5-氟尿嘧啶乳膏。根據(jù)一些實施例，hocl制劑作為局部用抗炎劑對ak有效。

由例如過多日光暴露引起的uv損傷可包括干燥皮膚(因為皮膚失去水分和精油)和曬傷。輕微曬傷僅導(dǎo)致皮膚的疼痛性發(fā)紅，但一些嚴(yán)重的情況可產(chǎn)生微小的充滿液體的腫塊或較大的水皰。長期日光暴露可導(dǎo)致光化性角化癥。當(dāng)常規(guī)濕潤劑不足時，uv損傷皮膚的治療可包括抗炎藥物，諸如布洛芬或阿司匹林。

在一些實施例中，病癥的實質(zhì)是免疫學(xué)病癥，諸如特應(yīng)性皮炎或接觸性皮炎、牛皮癬、皰疹樣皮炎、肉樣瘤病、sle、舍格倫綜合征或過敏反應(yīng)。在這些實施例中，次氯酸制劑有助于治愈和預(yù)防病灶，同時抑制和/或改變基礎(chǔ)皮膚免疫學(xué)。

特應(yīng)性皮炎(ad)，也稱為特應(yīng)性濕疹，導(dǎo)致皮膚瘙癢、發(fā)紅、浮腫和龜裂。透明液體可來自受影響區(qū)域，通常隨時間推移而增稠。特應(yīng)性皮炎通常在兒童時期開始，嚴(yán)重程度隨年齡增長而變化。在小于1歲齡的兒童中，身體大部分可能受影響。隨著年齡增長，膝后部和肘前部是最常見的皮疹區(qū)域。在成人中，手和腳是最受影響的。抓撓使癥狀惡化并且受影響的人具有增大的皮膚感染風(fēng)險?；加刑貞?yīng)性皮炎的許多人發(fā)展為枯草熱或哮喘。原因未知，但拒信涉及遺傳學(xué)、免疫系統(tǒng)功能障礙、環(huán)境暴露和皮膚滲透性的困難。診斷通?；诓≌骱桶Y狀。常規(guī)治療涉及避免使情況變得更糟的事，每日沐浴然后施加保濕霜，當(dāng)疾病發(fā)作時施加類固醇乳膏，以及對瘙癢有幫助的藥物治療。光線療法可用于一些人。如果其他措施無效，可以偶爾使用口服類固醇。如果發(fā)生細菌感染，可以施用抗生素(口服或局部用藥)。

牛皮癬是以異常皮膚的斑塊為特征的持久自身免疫疾病。這些皮膚斑塊通常是紅色、發(fā)癢和鱗狀的。它們的嚴(yán)重程度可以從較小和局部變化到全部身體覆蓋范圍。對皮膚的損傷可觸發(fā)該點的牛皮癬皮膚變化。存在五種主要類型的牛皮癬：斑塊狀、滴狀、反轉(zhuǎn)型、反轉(zhuǎn)型和紅皮病型。斑塊狀牛皮癬，也稱為尋常性牛皮癬，占病例的約90％。局部用藥劑通常用于輕微疾病，光線療法用于中度疾病，全身性藥劑用于嚴(yán)重疾病。用有效的皮質(zhì)類固醇已觀察到有益效果。維生素d類似物在一些情況下有效，其可與皮質(zhì)類固醇治療組合。濕潤劑和緩和劑用于幫助清除牛皮癬斑塊，有時與光線療法結(jié)合。

大部分牛皮癬患者在全身性治療中斷后經(jīng)歷牛皮癬的復(fù)發(fā)。常用于牛皮癬的非生物全身性治療包括甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素、羥基脲、富馬酸酯(諸如富馬酸二甲酯)和類視色素。甲氨蝶呤和環(huán)孢霉素是抑制免疫系統(tǒng)的藥物；類視色素是維生素a的合成形式。這些藥劑也被視為牛皮癬紅皮病的一線治療。已開發(fā)用于治療牛皮癬的若干靶向tnf-α的單克隆抗體(例如，英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗)和一種重組tnf-α誘騙受體依那西普。已開發(fā)針對促炎性細胞因子白介素-12、白介素-23和白介素-17的另外的單克隆抗體，其在不同于抗-tnf-α藥劑的點抑制炎性通路。已開發(fā)兩種靶向t細胞的藥物(依法利珠單抗和阿法賽特)。患有牛皮癬的個體可能產(chǎn)生針對這些生物藥劑的中和抗體。另外，用這些藥劑治療費用很高。

在一些實施例中，患者具有瘙癢癥，在一些實施例中，這與基礎(chǔ)皮膚或免疫學(xué)病癥相關(guān)，包括上述那些?？梢允┯么温人嶂苿┮詫桂W，包括不存在可識別(例如，客觀的)炎性反應(yīng)或刺激物的情況。例如，此類病癥可由敏感性皮膚與物理因素(諸如紫外線輻射、熱、冷、風(fēng))、一般化學(xué)應(yīng)力(例如，化妝品、肥皂、水、污染物)、生理應(yīng)力或障礙、藥物濫用、激素狀態(tài)(例如，月經(jīng)周期)或其他全身性疾病的組合引起。即使在不存在皮膚炎癥的客觀感知時，次氯酸也可用于減輕與瘙癢(例如瘙癢癥)相關(guān)的主觀刺痛、燒灼、溫?zé)岷途o束感。例如，在一些實施例中，受試者患有或被確定為患有心源性瘙癢，這可能與例如藥物濫用或戒除、精神異常、躁狂、抑郁、緊張、焦慮或強迫性神經(jīng)失調(diào)。在其他實施例中，瘙癢是神經(jīng)性瘙癢，即，例如，繼發(fā)于除皮膚之外的部位發(fā)生的疾病，諸如血液學(xué)障礙(紅細胞增多)、淋巴組織增殖性疾病(例如白血病、霍奇金淋巴瘤、塞扎里綜合征(sezarysyndrome))、膽汁阻塞、肝臟疾病、內(nèi)分泌疾病或慢性腎病。在一些實施例中，患者患有結(jié)節(jié)性癢疹，這是以瘙癢癥(瘙癢性)結(jié)節(jié)為特征的皮膚疾病。患者通常具有多個由抓撓導(dǎo)致的破皮病灶。在其他實施例中，施用次氯酸制劑以對抗與魚鱗癬相關(guān)的瘙癢。

次氯酸制劑可用于治療由例如與有毒物質(zhì)接觸、影響皮膚的遺傳疾病、損傷(例如受損或被損壞的皮膚，包括由持續(xù)抓撓引起的損傷)、感染、自身免疫反應(yīng)、表現(xiàn)為瘙癢和/或蕁麻疹的全身性自身免疫反應(yīng)、免疫缺陷、超敏反應(yīng)(i型、ii型、iii型或iv型)、過敏反應(yīng)(包括與細胞組胺和促炎性細胞因子相關(guān)的過敏反應(yīng))中的一者或組合引起的炎癥。其中次氯酸制劑可有利的另外的病癥包括涉及皮膚的肉狀瘤病、天皰瘡(例如尋常性天皰瘡或落葉型天皰瘡)、多形性紅斑、蕁麻疹(包括慢性蕁麻疹)、選擇性免疫球蛋白m缺陷、有汗型外胚層發(fā)育不良(hed)、舍格倫綜合征、接觸性皮炎、酒渣鼻(包括與酒渣鼻相關(guān)的炎性病灶的治療)、痤瘡(包括炎性痤瘡)和皮膚過敏。在一些實施例中，次氯酸制劑緩解有障礙引起的瘙癢和不適，并且可以提供大體的癥狀緩解并減輕疾病嚴(yán)重程度。在一些實施例中，對人或動物施用次氯酸以供皮膚病原體消毒，包括細胞、支原體、病毒或真菌(包括皮膚真菌，諸如腳氣)。在一些實施例中，次氯酸制劑治療或預(yù)防共生微生物(諸如葡萄球菌)的過度定植，以獲得和/或維持健康的皮膚微生物組學(xué)。這些實施例對于維持或治療一些病癥(諸如特應(yīng)性皮炎或牛皮癬以及其中皮膚微生物組學(xué)以共生生物體的過度生長為特征的其他病癥)。

在多個實施例中，施加次氯酸，作為采用例如皮質(zhì)類固醇、維生素d膏劑(或維生素d類似物)、類視色素、止痛劑、免疫抑制劑、光線療法、抗組胺劑、抗感染劑(例如，抗生素或抗真菌劑)的常規(guī)治療的替代或輔助療法。在不受限制的情況下，對適應(yīng)癥的多種常規(guī)治療是本文所公開的。在一些實施例中，使用hocl制劑取代皮質(zhì)類固醇。

炎性病癥可以存在于任何年齡的人類或動物患者(包括兒科和老年患者)和/或免疫受損傷患者中。示例性的動物患者包括哺乳動物，諸如狗、貓、馬、羊羔、牛、山羊、豬和豚鼠。在多個實施例中，患者是人類患者。本發(fā)明還設(shè)想到用于此類炎性病癥或預(yù)防此類病癥的預(yù)防性護理(包括預(yù)防性用途)，其中患者遺傳上或環(huán)境上易患此類病癥，以及不能完全用抗微生物劑或類固醇治療，用類視色素、維生素d膏劑、免疫抑制劑或生物抗炎劑治療解決的病癥。兒科患者包括嬰兒、兒童和青少年，并且年齡通常限定在從出生到至多18歲齡(美國為21歲齡)的范圍內(nèi)。在一些實施例中，患者低于12歲齡或者是嬰兒。根據(jù)本公開的老年患者包括60歲以上的個體。免疫受損傷患者包括通過施用免疫抑制藥物減弱化學(xué)療法、放射、營養(yǎng)不良、遺傳病或某些疾病過程諸如獲得性免疫缺陷綜合征(aids)引起的免疫應(yīng)答的那些患者。

在一些實施例中，受影響的皮膚區(qū)域的特征可在于與正常的健康皮膚相比具有堿性ph。在此類實施例中，次氯酸的弱酸性ph有助于使皮膚達到更有助于愈合和健康恢復(fù)的ph。在一些實施例中，堿性更大的皮膚與某些微生物(例如葡萄球菌屬)的過度定植相關(guān)，而微酸性ph更有助于健康的皮膚微生物。另外，在一些實施例中，施加于未受損傷但發(fā)炎的皮膚通過抑制或減輕組織損傷炎癥反應(yīng)來促進健康皮膚再生和屏障完整性，從而允許細胞(例如，皮膚成纖維細胞和/或角質(zhì)細胞)以符合愈合過程的方式增殖。另外，在所施加的水平下hocl對這些細胞無毒。通過減輕發(fā)炎組織的微生物負擔(dān)進一步輔助愈合環(huán)境，其中由于屏障完整性損耗，另外的感染可能大量產(chǎn)生。因此，在多個實施例中，次氯酸制劑導(dǎo)致微生物負擔(dān)減輕、炎癥減輕、皮膚和/或全身性免疫力改變或平衡、瘙癢減輕、皮膚細胞再生增強以及標(biāo)準(zhǔn)化皮膚ph中的一者或多者。

可以根據(jù)需要將次氯酸制劑施加至受影響區(qū)域以對抗和/或控制疾病癥狀(包括瘙癢)，或者使用更精確的用藥方案施加，諸如約每日一次，或每日1至約10次，或每日1至約5次，或每日1至約3次(例如，約每日兩次)。

在一些實施例中，定期施加次氯酸制劑，以控制癥狀或疾病發(fā)作，諸如持續(xù)1至約12周、或1至約10周、或1至約8周、或1至約6周、或1至約4周的制劑用藥方案。在一些實施例中，用藥方案持續(xù)約1或2周。在一些實施例中，在兩次疾病發(fā)作之間使用次氯酸制劑，以預(yù)防或減輕癥狀發(fā)作的嚴(yán)重程度和/或頻率(例如，形成水皰、腫塊、病灶或瘙癢)。在這些或其他實施例中，在諸如皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、局部用維生素d、類視色素和/或抗生素的常規(guī)治療之間(而非同時)使用次氯酸制劑。在一些實施例中，將hocl制劑與局部用或口服皮質(zhì)類固醇一起使用，并且在一些實施例中，允許更低劑量或頻率的類固醇應(yīng)用。在一些實施例中，使用hocl替代皮質(zhì)類固醇，從而允許長效應(yīng)用，而沒有與皮質(zhì)類固醇應(yīng)用相關(guān)的副作用。

在一些實施例中，在較長的時間段施加次氯酸制劑，特別是但并非僅僅是在治療慢性病癥的情況下。一般來講，慢性病癥是即使治療也不會消除的病癥，因此治療旨在(通過預(yù)防性治療)減輕、抑制或預(yù)防炎性癥狀，從而應(yīng)付病癥。長效應(yīng)用通常包括治療至少約6個月、至少約1年、至少約2年或更長時間。在一些實施例中，可以連續(xù)使用次氯酸制劑。

在本發(fā)明的某些實施例中，將次氯酸與另一種治療劑組合配制或施用，包括皮質(zhì)類固醇、維生素d膏劑(或維生素d類似物)、類視色素、止痛劑、免疫抑制劑、局部化學(xué)療法和抗感染藥(例如抗生素或抗真菌藥)中的一者或多者。治療劑的非限制性例子包括抗微生物劑，諸如抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥和抗寄生藥、免疫調(diào)節(jié)劑/抑制劑、抗炎劑、抗組胺藥、止痛劑、局部麻醉劑、抗氧化劑(諸如維生素)和保濕劑。例如，可以將次氯酸與以下成分一起配制或施用：抗生素，諸如桿菌肽、新霉素、新斯波靈、弗氏菌絲素、梭鏈孢酸、氯霉素、慶大霉素、妥布霉素、頭孢曲松、磺乙酰胺、紅霉素、慶大霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、頭孢西丁、頭孢噻肟、大觀霉素、四環(huán)素、強力霉素和阿奇霉素；抗病毒藥，諸如阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋和奧司他韋；抗真菌藥，諸如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、特比萘芬和制霉菌素；抗寄生藥，諸如甲硝噠唑、伊維菌素、雙羥萘酸噻嘧啶、阿苯達唑和阿托伐醌氯胍；免疫調(diào)節(jié)劑/抑制劑，諸如沙利度胺、雷利度胺、阿普斯特、環(huán)孢霉素、強的松、潑尼松龍和他克莫司；皮質(zhì)類固醇，以及nsaid，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、塞來昔布；抗組胺藥，諸如苯海拉明、氯雷他定、非索非那定、西咪替丁、雷尼替丁、奧洛他定、環(huán)丙沙星和色甘酸鹽；止痛劑，諸如對乙酰氨基酚/醋氨酚、丁丙諾啡、可待因、哌替啶和曲馬朵；局部麻醉劑，諸如腎上腺素、利多卡因、丁哌卡因和苯佐卡因；抗氧化劑，諸如維生素a和e；局部用維生素d膏劑、保濕劑，諸如有機硅、緩和劑、羊毛脂、礦物油、尿素、α-羥基酸、甘油、脂肪酸、神經(jīng)酰胺、膠原蛋白或角蛋白。

次氯酸制劑含有如已經(jīng)描述的量的次氯酸和其他氧化物質(zhì)(例如有效游離氯或afc)，并且保持在對皮膚友好的ph下，該ph主要提供hocl作為活性氧物質(zhì)(例如，約5至約7)。制劑還包含使制劑架藏穩(wěn)定并且提供局部治療皮膚所需的物理特性的組分。

組合物可以包含藥學(xué)上可接受的載體。合適的載體的非限制性例子包括鋰蒙脫石、硅酸鹽、氟硅酸鹽、膨潤土、油乳劑、環(huán)甲硅油、聚乙烯醇、聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素以及純化水。組合物還可以包括多種其他成分，諸如張度劑、緩沖劑、表面活性劑、共溶劑、增粘劑、防腐劑以及其他治療劑。

增粘劑的例子包括但不限于：用于局部施加的藥學(xué)可接受的硅酸鹽，多糖，諸如透明質(zhì)酸及其鹽，硫酸軟骨素及其鹽，右旋糖酐，纖維素家族的多種聚合物；乙烯基聚合物；以及丙烯酸聚合物等。例如，組合物可表現(xiàn)出1至400,000厘泊(“cp”)的粘度。在一些實施例中，組合物是包含基于硅酸鹽的載體(例如氟硅酸鹽載體)的水凝膠。例如，硅酸鹽可包含氟硅酸鹽，諸如氟硅酸鎂鈉或氟硅酸鎂鋰鈉?？墒褂么温人崛芤鹤鳛榫哂泄杷猁}載體的分散介質(zhì)，以制備水凝膠。制劑可為電導(dǎo)率為約0.5ms/cm至約12ms/cm(諸如在一些實施例中約1ms/cm至約10ms/cm)的水凝膠。水凝膠可由基于硅酸鹽的載體(諸如0.5％至約5％氟硅酸鎂鈉)制備，并且可以采用另外的靶向ph的緩沖劑。示例性緩沖劑是磷酸或磷酸一鈉和磷酸的組合。

就張度劑而言，此類試劑可用于調(diào)節(jié)組合物的張度。例如，可以向組合物添加氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、右旋糖和/或甘露醇以接近生理張度。此類張度劑的量將根據(jù)要添加的特定試劑和組合物類型而變化。次氯酸制劑可以相對于生理流體是高滲的、低滲的或等滲的，但在一些實施例中是低滲的。制劑可以含有不同水平的鹽度，諸如0.01至約2.0％。在一些實施例中，制劑包含約0.02％至約0.9％w/vnacl。在一些實施例中，制劑含有約0.01至2.0％w/v的一種或多種鹽，諸如鹵化物鹽，例如nacl、kcl，或鹽或鹵化物鹽的混合物。鹽或鹵化物鹽可以是堿金屬或堿土金屬(諸如鈉、鉀、鈣或鎂)的鹽。

就緩沖劑和ph調(diào)節(jié)劑而言，可以向組合物添加磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉或硼酸、磷酸或其他合適的酸，以達到目標(biāo)ph和/或防止存儲條件下的ph漂移。特定濃度將根據(jù)所采用的試劑而變化。然而優(yōu)選地，將對緩沖劑或ph調(diào)節(jié)劑進行選擇，以將目標(biāo)ph保持在ph4-7的范圍或如本文所述的范圍內(nèi)。在一些實施例中，制劑為采用基于硅酸鹽的載體的水凝膠，包含使如下文更充分描述的hocl穩(wěn)定的碳酸氫鈉(例如500至2000mg/l)，并且包含靶向微酸性ph(例如5至6.5)的磷酸。制劑的粘度可為約500至約50,000cp，諸如約1000至約40,000cp、或約1000至約30,000cp。在一些實施例中，制劑的電導(dǎo)率小于10ms/cm，諸如約0.5至約5ms/cm，諸如約0.5至約3ms/cm，或在一些實施例中約1或約2ms/cm。

有關(guān)表面活性劑，可以采用多種可用于傳統(tǒng)制劑的表面活性劑。示例性的表面活性劑包括cremophorel、月桂基胺氧化物、十四烷基二甲基氧化胺、聚乙二醇20鯨蠟硬脂醇醚、聚乙二醇40氫化蓖麻油、聚乙二醇23月桂基醚和泊洛沙姆407。

有關(guān)防腐劑，不需要另外的抗微生物劑，因為hocl將充當(dāng)防腐劑。

次氯酸是高度不穩(wěn)定的，這個問題使得在使用較高強度溶液(例如，高于數(shù)百ppmafc)以及其他通常不穩(wěn)定的制劑成分時更加困難。因此，在一些實施例中，制劑包含如美國專利8,871,278中公開的穩(wěn)定量的溶解無機碳(dic)，該專利據(jù)此全文以引用方式并入。例如，制劑采用穩(wěn)定量的dic，其可作為堿金屬或堿土金屬(諸如鈉、鉀、鈣或鎂)的碳酸氫鹽或碳酸鹽摻入。在一些實施例中，在形成次氯酸(例如，通過電化學(xué)處理)之前添加碳酸氫鹽或碳酸鹽，并且在其他實施例中，在電化學(xué)處理之后添加碳酸氫鹽或碳酸鹽。例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽可包含于前體水溶液(例如水)或干燥電解質(zhì)中，和/或摻入電解溶液中或在配制過程中摻入。

以“穩(wěn)定量”摻入dic，可參照制劑的ph或afc含量隨時間推移的變化來確定該“穩(wěn)定量”。一般來講，如果在約6個月的周期內(nèi)afc量不會下降至低于初始值的約75％，制劑被認(rèn)為是穩(wěn)定的。在某些實施例中，從制劑的生產(chǎn)日期起，afc含量穩(wěn)定至少1年。另外，可以結(jié)合ph確定制劑的穩(wěn)定性。一般來講，如果在約6個月的周期內(nèi)ph不會變化1個單位，制劑被認(rèn)為是穩(wěn)定的。在某些實施例中，從制劑的生產(chǎn)日期起，ph穩(wěn)定至少1年。為了更大的穩(wěn)定性，制劑應(yīng)該存儲在25℃或20℃或更低的溫度下。25℃和20℃是用于測定穩(wěn)定性的參考溫度。就穩(wěn)定性測試而言，將溶液或制劑包裝在hdpe瓶中，存儲在暗處，并保持密封。在一些實施例中，可以在使用前將制劑存儲在4℃下。

可參照afc含量測定dic(例如碳酸鹽或碳酸氫鹽)的穩(wěn)定量。例如，在某些實施例中，碳酸鹽或碳酸氫鹽的穩(wěn)定量相對于afc水平處于約5∶1至1∶5的摩爾比，或約2∶1至約1∶2的摩爾比。在一些實施例中，碳酸氫鹽或碳酸鹽相對于afc含量(例如次氯酸含量)以至少等摩爾量存在。在其他實施例中，dic(例如碳酸氫鹽或碳酸鹽)相對于afc含量以約5∶1、約4∶1、約3∶1、約2∶1、約1∶1、約1∶2、約1∶3、約1∶4或約1∶5存在。在多個實施例中，另外采用了其他緩沖組分，諸如磷酸鹽緩沖液。例如，對于afc含量在約200ppm至約500ppm的制劑而言，碳酸鹽或碳酸氫鹽可以約300mg/l至約1500mg/l的量存在，以使制劑穩(wěn)定。在某些實施例中，通過摻入約400至約1000mg/l碳酸鹽或碳酸氫鹽使此類制劑穩(wěn)定。在某些實施例中，制劑的afc在500至1000ppm范圍內(nèi)，包含約500至約2000mg/l范圍內(nèi)的碳酸氫鈉，其ph在5至7范圍內(nèi)，并且包含2至5％(例如，約3％或約4％)的氟硅酸鎂鈉。

不受理論的約束，溶解無機碳(dic)(通常包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸和溶解co2)在由本文所述的溶液和制劑靶向的ph范圍內(nèi)提供較低或最低的緩沖能力。然而，這些溶液是有效穩(wěn)定的，使得溶液和組合物不依賴于“按需”生產(chǎn)。穩(wěn)定效果可能部分由于dic能夠清除自由基，從而減緩hocl的分解。

雖然可以根據(jù)一些實施例化學(xué)制備次氯酸(例如，通過次氯酸鹽的酸化)，但也可以電化學(xué)制備次氯酸。次氯酸的電化學(xué)制備是通過在膜片式電解槽中處理基于鹵化物的電解質(zhì)。鹽水的電化學(xué)處理在例如美國專利no.7,303,660、7,828,942和7,897,023中有所描述，這些專利據(jù)此全文以引用方式并入。

可以使用任何合適的容器(諸如任何合適的塑料或玻璃瓶、或袋(例如塑料袋)、管或罐(例如噴霧或氣溶膠)包裝穩(wěn)定制劑以供出售。某些容器材料可以在儲存壽命方面提供優(yōu)勢。在某些實施例中，包裝材料具有最小的氣體滲透性(例如，不可滲透)，包括被諸如co2和o2的物質(zhì)滲透。因此，這些容器保持穩(wěn)定量的溶解無機碳，而不會損耗co2形式的穩(wěn)定劑。容器可以是透明的，或者不透明的以使得它們不可被光穿透。雖然容器的體積被認(rèn)為對穩(wěn)定性和儲存壽命有影響，但本文所述的制劑可以在約50ml至約2升的范圍內(nèi)、或約100ml至約1升的范圍內(nèi)。示例性的容器具有約50ml、約100ml、約125ml、約250ml、約0.5升、約1升、約2升、約3升、約4升、約5升或約10升的單位體積。

實例

實例1：水凝膠制劑

開發(fā)了含有穩(wěn)定次氯酸溶液的水凝膠制劑。碳酸氫鹽或溶解無機碳對溶液的離子強度或電導(dǎo)率僅具有最小的影響。因此，除了使hocl溶液穩(wěn)定在約4至約7.5的ph范圍內(nèi)(例如約6)之外，碳酸氫鹽或碳酸鹽不會影響目標(biāo)ph下的離子強度，使得在凝膠制劑中可能使用具有超過200ppm有效游離氯的次氯酸作為分散介質(zhì)，尤其是當(dāng)較低的例子強度重要時。

低離子強度次氯酸溶液(電導(dǎo)率≤1ms/cm(即毫西門子/厘米))、afc＝300ppm、ph5.3用于含有3％氟硅酸鎂鈉的水凝膠制劑。對于制備由具有相等ph和afc含量的8ms/cmhocl制成的具有相等粘度的水凝膠，需要超過4％的氟硅酸鎂鈉。作為分散介質(zhì)的較低離子強度hocl溶液允許添加其他緩沖劑以實現(xiàn)最終產(chǎn)品的ph最優(yōu)化，而不會對物理外觀和產(chǎn)品穩(wěn)定性造成負面影響。由于膠凝劑本身是干燥緩沖劑的事實，添加其他緩沖劑以實現(xiàn)最終產(chǎn)品的ph最優(yōu)化的能力可為有利的。

在另一個例子中，次氯酸溶液、afc350ppm、ph5.3、鹽度4g/l(電導(dǎo)率8ms/cm)用于制備含有4％f12mgna2si2(氟硅酸鎂鈉)的水凝膠。制得的水凝膠具有33,000厘泊(cp)的粘度和8.2的ph。為了使ph達到“對皮膚友好的”范圍，添加磷酸作為緩沖劑。最終水凝膠具有隨時間推移從ph6至6.8的ph漂移。另外的緩沖劑受到凝膠粘度限制，因為其漂移到220cp，電導(dǎo)率增大至10ms/cm。

基本上如美國專利no.7,897,023(該專利據(jù)此全文以引用方式并入)中所述，通過氯化鈉的電化學(xué)處理制備低離子強度次氯酸、afc＝370ppm，并且收集在具有干燥碳酸氫鈉(等于500ppmnahco3)作為溶解無機碳(dic)的初始形式的容器中。使用通過該方法制備的hocl(ph5.2和電導(dǎo)率0.8ms/cm)作為凝膠制備的分散介質(zhì)。使用3％氟硅酸鎂鈉作為膠凝劑。用8.4的初始ph和約1ms/cm的電導(dǎo)率，在不到25分鐘內(nèi)形成具有約10,000cp的粘度的水凝膠。以小于0.25％的量添加磷酸，以使水凝膠的ph下降至對皮膚友好的范圍(約ph5.5-5.8)。形成粘度高于2,000cp的水凝膠。

在另一個例子中，如美國專利no.7,897,023中所述來制備低離子強度次氯酸(afc＝1,500ppm)，并向hocl溶液流中注射碳酸氫鈉溶液(70g/l)。使用通過該方法制備的hocl溶液(ph5.2和電導(dǎo)率2.0ms/cm)作為凝膠制備的分散介質(zhì)。使用4％氟硅酸鎂鈉作為膠凝劑。在所有膠凝劑分散后，添加2％環(huán)甲硅油作為緩和劑。用8.4的初始ph，在不到25分鐘內(nèi)形成具有約100,000cp的粘度的水凝膠。以小于0.5％的量緩慢添加磷酸2％，以使水凝膠的ph下降至對皮膚友好的范圍(約5.5-5.8)。形成粘度高于20,000cp的水凝膠。

如美國專利no.7,897,023中所述來制備低離子強度次氯酸(afc＝1,500ppm)，包括向hocl溶液流中注射碳酸氫鈉溶液(70g/l)。使用通過該方法制備的hocl溶液(ph5.0和電導(dǎo)率2.0ms/cm)作為以氟硅酸鎂鈉和硅酸鎂鋁的3∶1組合作為膠凝劑組合物的凝膠制備的分散介質(zhì)。

實例2：瘙癢減輕的評價

在研究者-盲法隨機研究中，通過瘙癢減輕評價凝膠形式的次氯酸組合物對炎癥減輕的影響。在3天時間內(nèi)，30名年齡在12至75歲的患有輕度至中度特應(yīng)性皮炎的受試者參與了研究。將用次氯酸組合物、≤450ppmafc治療的患者、20名受試者與10名未經(jīng)治療的對照受試者進行對比。評價包括研究者和參與者的耐藥性評估。

在第1天(基線訪視)、第2天和第3天，對5點順序量表上的整體刺激、刺痛、燒灼和發(fā)癢進行評價。以5點量表中紅斑、脫屑、苔蘚樣硬化、整體刺激和表皮脫落的平均值計算研究者評估值。在第1天、第2天和第3天，受試者詢問基于刺痛、燒灼和發(fā)癢。記錄所有不良事件(包括嚴(yán)重不良事件)、局部皮膚反應(yīng)和導(dǎo)致中斷的不良事件的發(fā)生率。

早在第1天，用hocl組合物治療有效地減輕了患有輕微至中度特應(yīng)性皮炎的受試者的瘙癢。

在第3天，與未經(jīng)治療組相比，hocl治療組顯著減輕了瘙癢(p＝0.007)。

用hocl組合物治療至少bid具有極好的耐受性，并且不存在嚴(yán)重不良事件和治療相關(guān)中斷。

實例3：炎癥減輕的病例研究評價

通過瘙癢減輕和皮膚質(zhì)量改善，對用hocl凝膠治療4歲齡男孩進行炎癥減輕評價?；颊叩氖值恼泼婧湍_的趾面患有濕疹。在兩個月的過程中，患者經(jīng)歷了嚴(yán)重瘙癢、嚴(yán)重紅斑(高度紅斑)到瘡痂形成、破裂、皮膚黃色斑塊/硬化以及皮膚剝落。作為一線治療，對患者開具氫化可的松戊酸酯膏劑usp、0.2％、局部用皮質(zhì)類固醇，每日兩次用于受影響區(qū)域。在每日兩次用皮質(zhì)類固醇治療4周后，患者的癥狀未緩解。

除去患者的局部皮質(zhì)類固醇并用次氯酸組合物≤450ppmafc替代治療，每日兩次用于受影響區(qū)域。

早在第1天，用hocl組合物治療有效地減輕了患有中度濕疹的受試者的癥狀。

在第1天和第3天，患者表現(xiàn)出顯著的癥狀減輕，包括：瘙癢減輕、紅斑減輕(發(fā)紅減輕)、皮膚創(chuàng)傷愈合(裂紋減輕)、斑塊軟化并轉(zhuǎn)變?yōu)檎Ｆつw顏色以及脫皮減輕。

用hocl組合物治療至少bid具有極好的耐受性。

在兩周bid治療的過程中，患者的所有癥狀繼續(xù)完全消退。

不存在嚴(yán)重不良事件和治療相關(guān)中斷。

患者和監(jiān)護人報告凝膠形式的hocl組合物1的“易用性”相對于用皮質(zhì)類固醇治療增大，因為沒有關(guān)于產(chǎn)品進入眼、鼻或口中/或附近的警告，當(dāng)產(chǎn)品必須施加至手和手指時，這是困難的。

實例4：動物模型的充血減輕

研究hocl溶液對全身性敏化模型中與過敏性結(jié)膜炎相關(guān)的發(fā)紅和瘙癢的局部治療。在該模型中，用過敏原(短豚草srw)進行全身性敏化，然后用相同的過敏原進行局部挑戰(zhàn)。該研究的目的在于評價三種次氯酸制劑減輕與眼睛過敏性結(jié)膜炎相關(guān)的病征和癥狀的有效性。

該研究的結(jié)果表明，次氯酸能夠以劑量依賴性方式減輕該過敏性結(jié)膜炎模型的充血。類似于類固醇(潑尼松龍1％)，500ppm和1000ppm次氯酸顯著減輕了balb/c小鼠的眼睛的發(fā)紅。該研究的對照物以應(yīng)該的方式工作，其中媒介物對照在挑戰(zhàn)后產(chǎn)生較高的充血量，并且潑尼松龍組在整個所有挑戰(zhàn)中保持較低的發(fā)紅分?jǐn)?shù)。如預(yù)期的那樣，在第一次挑戰(zhàn)之后，肥大細胞穩(wěn)定劑組(奧洛他定)能夠顯著減輕充血，但隨著時間推移失去功效。高濃度次氯酸組能夠在整個挑戰(zhàn)過程中顯著減輕充血，而最低濃度100ppm不能減輕發(fā)紅。

本文引用的所有參考文獻據(jù)此全文以引用方式并入。