本發(fā)明涉及一種包括雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽以及維生素d或其衍生物的復合膠囊、具有改善的患者依從性和改善的活性成分穩(wěn)定性的復合膠囊、以及該復合膠囊的制備方法。
背景技術(shù)：
：骨質(zhì)疏松癥是一種病理上以絕對降低的骨吸收為特征的骨骼疾病，已知由起因于骨質(zhì)疏松不平衡的總體骨損失引起。作為骨質(zhì)疏松癥的主要判定因子的骨礦物質(zhì)密度(bmd)在20歲的年齡達到最大水平，之后逐漸降低并在絕經(jīng)后急劇下降。絕經(jīng)后的急劇下降歸因于：由絕經(jīng)后雌激素缺乏、腸鈣吸收降低、鈣攝入不足等所增加的鈣損失所引起的鈣平衡損失。對于治療這種骨質(zhì)疏松癥，已經(jīng)對激素替代療法(hrt)進行了研究。對絕經(jīng)婦女給藥雌激素可預防骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病，從而使得壽命延長。然而，事實上，許多婦女不接受hrt或大多在治療不到一年后停止hrt。中斷hrt的主要原因是關(guān)于乳腺癌和子宮出血發(fā)作的焦慮。因此，有必要開發(fā)有益于骨骼和心血管系統(tǒng)并且不影響乳房和子宮的理想雌激素制劑。雷洛昔芬，一類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(serm)藥物，已知用于預防骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病從而延長壽命，對子宮內(nèi)膜組織和乳腺上皮組織的生長具有抑制作用并降低血脂水平(v.craigjordan,naturereviewscancer7,46-53,(2007))?；瘜W名稱為6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩的雷洛昔芬可以使用在專利us4,133,814、us4,418,068或us4,380,635中公開任一方法制備。雷洛昔芬有效地用作絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的預防和治療劑。包括雷洛昔芬鹽酸鹽作為活性成分的片劑(由elilillyandco.銷售)作為骨質(zhì)疏松癥的預防和治療劑目前在市場上可得到，并且在2007年它被美國食品和藥物管理局(fda)批準加入與侵入性乳腺癌相關(guān)的指示。根據(jù)與evista相關(guān)的fda批準數(shù)據(jù)，evista被認為有效用于改善骨礦物質(zhì)密度(bmd)，特別地，用于改善骨礦物質(zhì)密度的增加率以及脊柱、股骨頸、腰椎和坐骨關(guān)節(jié)的骨礦物質(zhì)密度，但對于非椎骨骨折不是有效的(jama,282,637-645,3,(1999))。然而，evista可不隨餐服用，因此改善了患者依從性。此外，evista可以降低絕經(jīng)后乳腺癌高風險患者的患乳腺癌發(fā)作的風險，其銷售呈大幅上升趨勢。在用serm藥物治療骨質(zhì)疏松癥時，建議通常一天補充膽鈣化醇約400iu至約1000iu。膽鈣化醇由皮膚中的7-脫氫膽甾醇通過紫外線照射產(chǎn)生，并且在肝臟中通過代謝轉(zhuǎn)化成鈣化醇，然后在腎臟中轉(zhuǎn)化成骨化三醇來呈現(xiàn)主要活性。膽鈣化醇已知改善骨礦物質(zhì)密度，并且不僅針對椎骨骨折而且針對非椎骨骨折。由于serm藥物與膽鈣化醇的這種互補治療效果，雷洛昔芬和膽鈣化醇的共同處方當前是普遍的，這也在學術(shù)文獻(g.bovin等,thejournalofclinicalendocrinology&metabolism88(9),4199-4205(2003))中進行了介紹。然而，對以一個單位劑型的包括兩種藥物(即雷洛昔芬和膽鈣化醇)的復合制劑的研究尚未見報道。由于由兩種活性成分之間的交互性造成的穩(wěn)定性降低，尚難以開發(fā)雷洛昔芬和膽鈣化醇的復合制劑。由于被迫降解，雷洛昔芬當暴露于酸、堿或光時是不穩(wěn)定的，并且可產(chǎn)生分解產(chǎn)物，特別是在氧化條件下。在這種不穩(wěn)定條件下，n-氧化物、6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基-]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]甲酮作為雷洛昔芬的分解產(chǎn)物增加，并且當在室溫下暴露于3％過氧化氫溶液約30分鐘時，雷洛昔芬的量可被降低約2.5％(g.sowjanya等,journalofdelivery&therapeutics2(4),175-181(2012))。膽鈣化醇(維生素d3)也具有差的生化穩(wěn)定性并且可能不能保證隨時間的穩(wěn)定性。通常，膽鈣化醇已知易受水分、光和熱的影響。作為用膽鈣化醇的光化反應的測試的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)反式維生素d3(式1)增加。在存放于1,200,000lux下的光穩(wěn)定性室中18.44小時后，反式-維生素d3的量相對于初始水平增加了約1.2％，而維生素d3的量減少了約10％。[式1]技術(shù)實現(xiàn)要素：技術(shù)問題本公開提供以一個單位劑型的包括雷洛昔芬和維生素d或其衍生物的口服復合制劑，該口服復合制劑對需要同時服用雷洛昔芬和維生素d或其衍生物的患者具有改善的藥物依從性，不存在由雷洛昔芬和維生素d或其衍生物之間的交互性引起的穩(wěn)定性降低。本公開提供制備包括雷洛昔芬和維生素d或其衍生物的復合口服制劑的方法。問題的解決方案根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了包括以下的復合膠囊：包括雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽的雷洛昔芬單獨層；和包括維生素d或其衍生物的維生素d單獨層，其中雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層在膠囊中彼此分離。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種制備上述復合膠囊的方法，該方法包括：將包括雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的添加劑的混合物形成為顆粒劑或片劑；將包括維生素d或其衍生物以及藥學上可接受的添加劑的混合物形成為顆粒劑或片劑；以及用雷洛昔芬的顆粒劑或片劑和維生素d或其衍生物的顆粒劑或片劑填充硬膠囊，以形成雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層。發(fā)明的有益效果根據(jù)本公開的一個或多個實施方式，復合膠囊可以包括雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽以及維生素d或其衍生物作為在膠囊中的單獨層，從而阻斷兩種活性成分之間的相互作用。換言之，復合膠囊可以以一個單位劑型包括兩種活性成分，例如，雷洛昔芬和維生素d或其衍生物，因此可以具有改善的患者依從性。在復合膠囊中，可以幾乎不發(fā)生由活性成分之間的相互作用引起的穩(wěn)定性下降，因此復合膠囊可具有穩(wěn)定的效果，具有活性成分的隨時間的改善的穩(wěn)定性。此外，由于活性成分的互補的治療效果，該復合膠囊可以用于有效治療骨質(zhì)疏松癥，包括椎骨骨折和非椎骨骨折。附圖說明圖1是實施例1的復合膠囊的示意圖；圖2是實施例4的復合膠囊的示意圖；圖3是實施例5的復合膠囊的示意圖；和圖4是示出實施例1和實施例6至實施例8的復合制劑的雷洛昔芬關(guān)于時間的溶解試驗結(jié)果的坐標圖。具體實施方式除非另有定義，在本文中使用的所有術(shù)語(包括技術(shù)術(shù)語和科學術(shù)語)具有與本發(fā)明所屬的領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所通常理解的相同的含義。雖然在本文中列出了示例性方法或材料，但其它相似或等同的方法或材料也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本文中的所有公開文件在此通過引用以其全部內(nèi)容并入。本公開的一方面提供復合膠囊，其包括：包括雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽的雷洛昔芬單獨層；和包括維生素d或其衍生物的維生素d單獨層，其中雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層在復合膠囊中彼此分離。本文中所使用的術(shù)語“單獨層”是指與其它活性藥物成分分離的含有單一活性藥物成分的層。單獨層可以不是連續(xù)層。單獨層可以是多個不同活性藥物成分不混雜的多個顆粒的不連續(xù)層。本文中所使用的“彼此分離”的表述是指在復合制劑的存放期間多種活性成分彼此分離而不彼此相互作用的狀態(tài)。雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層可以各自以顆粒劑或片劑的形式。在復合膠囊中，各自以顆粒劑或片劑形式的雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層可以是彼此分離的狀態(tài)，不彼此混雜。在一些實施方式中，雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層中的至少一個是片劑的形式。當雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層中的至少一個是片劑形式時，雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層可以在復合膠囊中更完全地彼此分離，沒有彼此混雜。在一些其它實施方式中，雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層可以都是片劑形式。雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層均可以各自獨立地還包括藥學上可接受的添加劑，例如，用于制備顆粒劑或片劑的藥學上可接受的添加劑。藥學上可接受的添加劑可以選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、著色劑以及它們的任意組合，但不限于此。稀釋劑可以選自由微晶纖維素、乳糖、rudypress、甘露糖醇、磷酸二氫鈣、淀粉、低取代的羥丙基纖維素以及它們的任意組合組成的組，但不限于此?；谠擃w粒劑或片劑的總重量，稀釋劑的量可為約1重量％至約99重量％，并且在一些實施方式中，為約5重量％至約90重量％。崩解劑可以是在制備顆粒劑或片劑時可用的任何崩解劑。例如，崩解劑可以選自由交聚維酮、預糊化淀粉、玉米淀粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、淀粉、藻酸或其鈉鹽以及它們的任意組合組成的組，但不限于此。基于顆粒劑或片劑的總重量，崩解劑的量可為約1重量％至約35重量％。在一些實施方式中，崩解劑可以是不含鈉離子的崩解劑(即，不包括鈉離子的崩解劑)。當崩解劑是含鈉離子的崩解劑時，崩解劑的鈉離子可通過與雷洛昔芬反應而抑制雷洛昔芬的溶解。在一些實施方式中，不含鈉離子的崩解劑可以是非離子型崩解劑。根據(jù)加速儲存條件下的穩(wěn)定性測試的結(jié)果，當在根據(jù)實施方式的復合膠囊中的雷洛昔芬或維生素d或其衍生物的片劑或顆粒劑包括不含鈉離子的崩解劑時，與當使用含鈉離子的崩解劑(例如，羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或藻酸鈉)相比，雷洛昔芬的相關(guān)(雜質(zhì))化合物的量顯著更小(參考試驗例2)。因此，發(fā)現(xiàn)根據(jù)實施方式的復合膠囊當包括不含鈉離子的崩解劑時進一步確保了活性成分的穩(wěn)定性。不含鈉離子的崩解劑可以是在本領(lǐng)域中在制備顆粒劑或片劑時可用的任何已知的崩解劑。例如，不含鈉離子的崩解劑可以是選自由交聚維酮、低取代的羥丙基纖維素、預糊化淀粉、玉米淀粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸以及它們的任意組合組成的組中的非離子型崩解劑。作為試驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)含鈉離子的離子型崩解劑對根據(jù)實施方式的復合膠囊的溶解有負面影響。根據(jù)溶解試驗結(jié)果(參考試驗例3)，當根據(jù)實施方式的復合制劑包括不含鈉離子的崩解劑時，對雷洛昔芬的溶解沒有影響。然而，發(fā)現(xiàn)使用含有鈉離子的崩解劑會抑制根據(jù)實施方式的復合膠囊中的雷洛昔芬的溶解。認為其歸因于如下事實：通過雷洛昔芬和鈉離子之間的相互作用所引起的晶體沉淀可以降低雷洛昔芬的溶解率。在一些實施方式中，當在復合膠囊中的雷洛昔芬或維生素d或其衍生物的片劑或顆粒劑包括不含鈉離子的崩解劑時，與當使用含鈉離子的崩解劑時相比，復合膠囊可具有顯著改善的雷洛昔芬的穩(wěn)定性和溶解率。粘合劑可以選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙二醇、輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鹽衍生物例如硅酸鈣或偏硅酸鋁酸鎂、磷酸鹽例如磷酸氫鈣、碳酸鹽例如碳酸鈣以及它們的任意組合組成的組，但不限于此。基于顆粒劑或片劑的總重量，粘合劑的量可為約1重量％至約30重量％，并且在一些實施方式中，為約2重量％至約15重量％。穩(wěn)定劑可以是抗氧化劑、酸化劑或堿化劑。抗氧化劑可以選自丁基化羥基甲苯(bht)、丁基化羥基茴香醚(bha)、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸(edta)、焦亞硫酸鈉以及它們的任意組合。例如，抗氧化劑可以是丁基化羥基甲苯。酸化劑可以選自有機酸例如富馬酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、甲苯磺酸、草酸、抗壞血酸、谷氨酸、藻酸、馬來酸、己二酸等；無機酸例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸，硼酸等；以及它們的任意組合，但不限于此。例如，酸化劑可以選自富馬酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸和它們的任意組合。堿化劑可以選自堿性礦物質(zhì)，例如碳酸氫鈉(nahco3)、碳酸鈣(caco3)、碳酸鎂(mgco3)、磷酸二氫鉀(kh2po4)、磷酸一氫鉀(k2hpo3)、磷酸三鈣等；精氨酸、賴氨酸、組氨酸、葡甲胺、硅酸鋁鎂、偏硅酸鋁鎂；以及它們的任意組合，但不限于此。例如，堿化劑可以選自碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂以及它們的任意組合。穩(wěn)定劑可以選為適用于在單獨層中的活性藥物成分的特性?；诨钚运幬锍煞值目傊亓?，穩(wěn)定劑的量可為約0.01重量％至約10重量％。潤滑劑可以選自由硬脂酸、硬脂酸的金屬鹽例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂、滑石、膠體二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、氫化植物油、高熔點蠟、甘油脂肪酸酯、甘油二山崳酸酯以及它們的任意組合組成的組，但不限于此?；谄瑒┑目傊亓浚瑵櫥瑒┑牧靠蔀榧s0.2重量％至約5重量％，并且在一些實施方式中，為約0.3重量％至約3重量％。片劑或顆粒劑可以各自獨立地還包括在其表面上的包衣層。所述包衣層可更完全地將雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層彼此分離而不使它們彼此混雜?；陬w粒劑或片劑的總重量，包衣層的量可為約1重量％至約20重量％。在一些實施方式中，雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層中的至少一種可以是片劑形式，并且片劑可以還包括在其表面上的包衣層。用于可以在顆粒劑或片劑的表面上的包衣層的包衣材料可以是在顆粒劑或片劑領(lǐng)域中可用于膜包衣的聚合物。例如，包衣材料可以選自甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及它們的任意組合，但不限于此。包衣材料的量可以在考慮制劑大小和制備效率下被保持在最低限度，但要保持包衣層的功能?；陬w粒劑或片劑的總重量，包衣材料的量可為約1重量％至約20重量％，并且在一些實施方式中，為約2重量％至約10重量％。著色劑可以選自紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、氧化鈦、藍色no.1、藍色no.2以及它們的任意組合，但不限于此?；陬w粒劑或片劑的總重量，著色劑的量可為約0.001重量％至約2重量％，并且在一些實施方式中，為約0.01重量％至約1.5重量％。在一些實施方式中，用于復合膠囊的空膠囊可以是硬膠囊。硬膠囊可以是通常在醫(yī)藥制劑中所使用的任何硬膠囊。例如，硬膠囊的膠囊材料可以選自明膠、羥丙基甲基纖維素、支鏈淀粉(npcapstm等；購自capsugel)、聚乙烯醇、以及它們的任意組合，但不限于此。硬膠囊可以具有通常在醫(yī)藥中使用的任何膠囊尺寸。市售的膠囊根據(jù)其尺寸被不同地進行編號。例如，00號膠囊(膠囊蓋直徑約8.5mm，膠囊長度約23.3mm)可能太大，使得老年人或例如兒童等小體格的患者當服用這種大膠囊時可能會感覺到不舒服。由于這種膠囊的體積大，攜帶這種大膠囊也可能不方便。在一些實施方式中，由于膠囊中的片劑或顆粒的質(zhì)量限制，用于復合膠囊的空膠囊可以是0號、1號、2號、3號或4號膠囊。例如，用于復合膠囊的空膠囊可以是1號、2號或3號膠囊。復合膠囊的雷洛昔芬單獨層可以包括雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽。雷洛昔芬的藥學上可接受的鹽是本領(lǐng)域中已知的，如例如在gb2293382和de19534744中所公開的。雷洛昔芬的藥學上可接受的鹽的非限制性示例是藥學上可接受的無毒有機酸，例如乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、抗壞血酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸；或無機加成鹽。在一些實施方式中，雷洛昔芬單獨層可包括雷洛昔芬鹽酸鹽。雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽的日劑量可以為，基于60kg的成年人，約10mg至約1,000mg，在一些實施方式中為約30mg至約300mg，在一些其它實施方式中為約60mg至約80mg。雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽的日劑量可以根據(jù)患者的種族、民族、年齡、性別、疾病狀況等而變化，并且可以由本領(lǐng)域的?？漆t(yī)生適當?shù)卦黾踊驕p少。在一些實施方式中，復合膠囊可以每一個單位劑型包括約60mg至約80mg的雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽。復合膠囊的維生素d單獨層可以包括維生素d或其衍生物。如本文中所用，術(shù)語“維生素d或其衍生物”可以是指目前已知例如通過改善骨礦物質(zhì)密度而對于治療骨質(zhì)疏松癥有效的任何類型的維生素d或其衍生物，或?qū)頃_發(fā)的那些。在一些實施方式中，維生素d或其衍生物可以是膽鈣化醇。膽鈣化醇的日劑量可以為，基于60kg的成年人，約200iu至約2,000iu，在一些實施方式中為約400iu至約1,000iu。膽鈣化醇的日劑量可以根據(jù)患者的種族、民族、年齡、性別、疾病狀況等而變化，并且可以由本領(lǐng)域的?？漆t(yī)生適當?shù)卦黾踊驕p少。在一些實施方式中，復合膠囊可以每一個單位劑型包括約400iu至約1,000iu的膽鈣化醇。根據(jù)實施方式，可以使用包括被稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(serm)藥物的雷洛昔芬作為第一活性成分以及維生素d或其衍生物作為第二活性成分的復合膠囊，用于治療任何已知雷洛昔芬與維生素d或其衍生物共同給藥對其有效的疾病，以及用于治療任何尚未鑒定但雷洛昔芬與維生素d或其衍生物共同給藥對其可能有效的未來疾病。如本文所使用，表述“治療”可以指疾病的“治療”、“改善”、“減輕”和“管理”的含義。在一些實施方式中，復合膠囊可用于改善骨礦物質(zhì)密度或用于治療或預防椎骨骨折、非椎骨骨折、骨質(zhì)疏松癥或非侵入性乳腺癌。在一些實施方式中，復合膠囊可以被口服給藥、口腔給藥或舌下給藥。例如，復合膠囊可以被口服給藥。根據(jù)任何實施方式的復合膠囊可以持續(xù)用于預防或治療骨質(zhì)疏松癥。由于在一個單位劑型中包括有效用于預防或治療骨質(zhì)疏松癥的兩種活性成分，因此復合膠囊可以顯著改善需要一致給藥兩種活性成分的骨質(zhì)疏松癥患者的依從性。由于在一個單位劑型中包括副作用小且安全性高的雷洛昔芬和對非椎骨骨折有效的維生素d或其衍生物，因此復合膠囊可用作具有良好療效的骨質(zhì)疏松癥藥物，甚至可以用于治療非椎骨骨折。此外，作為包括兩種活性成分的復合制劑的復合膠囊可以具有穩(wěn)定的功效，不存在由于在制備過程中由兩種活性成分之間的相互作用而引起的穩(wěn)定性的經(jīng)時降低。作為比較試驗的結(jié)果，與在制備多種活性成分的復合制劑以阻斷藥物相互作用時廣泛使用的雙層片劑的形式(比較例3)、包括活性成分的簡單混合物的片劑(比較例1)以及包括活性成分的簡單混合物的片劑的膠囊(比較例2)相比，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本公開實施方式的復合膠囊(實施例1至實施例5)的溶解率和經(jīng)時穩(wěn)定性顯著更高。換句話說，與廣泛用作用于將活性成分彼此分離并阻斷活性成分之間的相互作用的制劑類型的雙層片劑相比，根據(jù)任意上述實施方式的復合膠囊可以具有顯著增加的穩(wěn)定性，因此可以適合用作雷洛昔芬和維生素d或其衍生物的復合制劑。根據(jù)任意上述實施方式的復合膠囊可以在膠囊中包括雷洛昔芬和維生素d或其衍生物，兩種活性成分彼此完全分離。因此，活性成分之間的相互作用降低可以改善隨著時間的藥物穩(wěn)定性，因此改善藥物的治療效果。根據(jù)任意上述實施方式的復合膠囊相對于時間的穩(wěn)定性也可以使用單一制劑的通用分析方法進行評價，而不需要開發(fā)復合膠囊的分析方法。在一些實施方式中，復合膠囊可以是在硬膠囊中包括雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽的片劑和維生素d或其衍生物的片劑的復合膠囊。在一些實施方式中，復合膠囊可以是在硬膠囊中包括雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽的顆粒劑和維生素d或其衍生物的片劑的復合膠囊。在一些其它實施方式中，復合膠囊可以是在硬膠囊中包括雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽的片劑和維生素d或其衍生物的顆粒劑的復合膠囊。根據(jù)本公開的另一方面，用于制備根據(jù)任意上述實施方式的復合膠囊的方法包括：將包括雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的添加劑的混合物形成為顆粒劑或片劑；將包括維生素d或其衍生物以及藥學上可接受的添加劑的混合物形成為顆粒劑或片劑；以及用雷洛昔芬的顆粒劑或片劑和維生素d或其衍生物的顆粒劑或片劑填充硬膠囊，以形成雷洛昔芬單獨層和維生素d單獨層。對根據(jù)任意上述實施方式的復合膠囊的上述詳細描述可以適用于對制備復合膠囊的方法的描述。在一些實施方式中，在制備復合膠囊的方法中，可以使用直接或間接壓片進行片劑的形成。直接壓片方法可以包括將活性成分與藥學上可接受的添加劑混合以獲得混合物并將該混合物壓片。間接壓片方法可以包括形成混合物的顆粒并將顆粒壓片?？梢允褂酶鶕?jù)一般壓片方法的壓片機進行混合物或顆粒的壓片。片劑可具有適當?shù)挠捕?，例如約1kp至30kp。可以在其上形成膜包衣層之前測量片劑的硬度。在一些實施方式中，制備復合顆粒的方法可以還包括在用顆粒劑或片劑填充硬膠囊之前將顆粒劑或片劑的表面包覆。由于用作活性成分的維生素d或其衍生物對水的不穩(wěn)定性，因此維生素d單獨層可包括增加量的相關(guān)(雜質(zhì))化合物。因此，制備維生素d單獨層，例如形成維生素d單獨層的顆粒劑或片劑可以在不使用水或基本不含水的條件下進行。根據(jù)任何實施方式的制備方法不需要用于生產(chǎn)雙層片劑的專用壓片設(shè)備，并且使用制備顆粒劑、片劑和/或膠囊的常用方法，因此在經(jīng)濟方面可以是有利的。現(xiàn)在將參考以下實施例詳細描述本公開的一個或多個實施方式。然而，這些實施例僅僅是為了說明的目的，并非意在限制本公開的一個或多個實施方式的范圍。實施例1：復合制劑的制備ⅰ將表1中所示的聚維酮k30(povidonek30)和聚山梨醇酯80(polysorbate80)溶于乙醇和蒸餾水中以得到粘合劑溶液。將表1的其它成分混合，然后用粘合劑溶液進行濕法造粒，然后用篩孔尺寸為30的篩子過篩，并干燥以得到干燥顆粒。將所得干燥的雷洛昔芬顆粒用直徑為約5.5mm的圓形沖頭壓片以制備雷洛昔芬片劑。接著，將歐巴代白(opadrywhite)溶解在蒸餾水和乙醇中以制備包衣溶液，然后用包衣溶液將雷洛昔芬片劑包覆。將表2的含膽鈣化醇的層的成分混合在一起，然后壓片以得到膽鈣化醇片劑。將歐巴代白和blueno.2著色劑溶解在蒸餾水和乙醇中以得到包衣溶液，然后用包衣溶液包覆膽鈣化醇片劑。[表1][表2]將兩個雷洛昔芬片劑和一個膽鈣化醇片劑填充到包括明膠作為主要材料的硬膠囊(1號)中，以制備包括60mg雷洛昔芬和800iu膽鈣化醇的復合膠囊。圖1是該復合膠囊的示意圖。實施例2：復合制劑的制備ii以與實施例1中相同的方式制備包括60mg雷洛昔芬和800iu膽鈣化醇的復合膠囊，不同之處在于使用包括羥丙甲纖維素作為主要材料的硬膠囊。實施例3：復合制劑的制備iii以與實施例1中相同的方式制備包括60mg雷洛昔芬和800iu膽鈣化醇的復合膠囊，不同之處在于使用包括支鏈淀粉作為主要材料的硬膠囊。實施例4：復合制劑的制備iv將表3中所示的聚維酮k30和聚山梨醇酯80溶于乙醇和蒸餾水中以得到粘合劑溶液。將表3的其它成分混合在一起，然后用粘合劑溶液進行濕式造粒，隨后用篩孔尺寸為30的篩子過篩，并干燥以得到雷洛昔芬顆粒劑。以與實施例1中相同的方式制備根據(jù)表4的組成的膽鈣化醇片劑。[表3][表4]將雷洛昔芬顆粒劑和一個膽鈣化醇片劑填充到包括明膠作為主要材料的硬膠囊(1號)中以制備包括60mg雷洛昔芬和800iu膽鈣化醇的復合膠囊。圖2是該復合膠囊的示意圖。實施例5：復合制劑的制備v以與實施例1中相同的方式制備根據(jù)表5的組成的雷洛昔芬片劑。將如表6中所示的濃縮的膽鈣化醇粉末和羥丙基纖維素溶解在蒸餾水中以得到粘合劑溶液。將表6中的其它成分混合在一起，然后用粘合劑溶液進行濕式造粒，隨后用篩孔尺寸為30的篩子過篩，并干燥以得到膽鈣化醇顆粒劑。[表5][表6]將兩個雷洛昔芬片劑和膽鈣化醇顆粒填充到包括明膠作為主要材料的硬膠囊(1號)中，以制備包括60mg雷洛昔芬和800iu膽鈣化醇的復合膠囊。圖3是該復合膠囊的示意圖。實施例6至實施例8：復合制劑的制備vi以與實施例1中相同的方式制備復合膠囊，不同之處在于根據(jù)表7至表9的組成來制備雷洛昔芬片劑和膽鈣化醇片劑。[表7][表8][表9]比較例1：復合制劑的制備vii(作為包括活性成分的簡單混合物的片劑)將表10中所示的聚維酮k30和聚山梨醇酯80溶于乙醇和蒸餾水中以得到粘合劑溶液。將如表10中所示的雷洛昔芬、膽鈣化醇、羥丙基甲基纖維素、無水乳糖和交聚維酮混合在一起，然后用粘合劑溶液進行濕式造粒，隨后用篩孔尺寸為30的篩子過篩，并干燥以得到干燥顆粒。將所得干燥顆粒與如表10中所示的輕質(zhì)無水硅酸和硬脂酸鎂混合，然后壓片以制備片劑。接著，將歐巴代白溶解在蒸餾水和乙醇中以制備包衣溶液，然后用包衣溶液包覆片劑以制備包括60mg雷洛昔芬和800iu膽鈣化醇的復合片劑。[表10]添加劑量(mg)雷洛昔芬鹽酸鹽60.00濃縮的膽鈣化醇粉末(109,000iu/g)7.34低取代的羥丙基纖維素53.20乳糖水合物32.80交聚維酮23.20聚維酮k303.20聚山梨醇酯802.40輕質(zhì)無水硅酸3.20硬脂酸鎂2.00歐巴代白9.00蒸餾水(72.00)乙醇(24.00)比較例2：復合制劑的制備viii(作為包括活性成分的簡單混合物的片劑的膠囊)以與比較例1中相同的方式制備根據(jù)表11的組成的復合片劑，不同之處在于包括明膠作為主要材料的硬膠囊填充有兩個復合片劑以制備包括60mg雷洛昔芬和800iu的膽鈣化醇的膠囊。[表11]比較例3：復合制劑的制備ix(作為雙層片劑)根據(jù)表12中的含雷洛昔芬的層的組成，將聚維酮k30和聚山梨醇酯80溶于乙醇和蒸餾水中以得到粘合劑溶液。將如表12中所示的雷洛昔芬鹽酸鹽、低取代的羥丙基纖維素、交聚維酮混合在一起，然后用粘合劑溶液進行濕式造粒，隨后用篩孔尺寸為30的篩子進行篩分，并干燥以得到干燥顆粒。將得到的干燥顆粒與表12中所示的的乳糖水合物、輕質(zhì)無水硅酸和硬脂酸鎂混合，然后壓片以制備雷洛昔芬片劑。根據(jù)表12中的含膽鈣化醇的層的組成，將膽鈣化醇、乳糖水合物、微晶纖維素、交聚維酮、輕質(zhì)無水硅酸和硬脂酸鎂混合在一起，然后與雷洛昔芬片劑一起壓片，從而制備雙層片劑。接著，將歐巴代白溶解在蒸餾水和乙醇中以制備包衣溶液，然后用包衣溶液包覆雙層片劑以制備包括60mg雷洛昔芬和800iu膽鈣化醇的復合制劑。[表12]試驗例1：復合制劑的溶解試驗根據(jù)食品和藥物管理局推薦的溶解試驗方法對實施例1-實施例5和比較例1-比較例3的復合制劑進行溶解試驗。使用約1000ml的0.1％聚山梨醇酯80溶液作為雷洛昔芬的溶解介質(zhì)。用于雷洛昔芬的溶解試驗方法是槳法，溶解介質(zhì)的溫度約為37±5℃，槳速為約50rpm。使用約500ml的0.3％十二烷基硫酸鈉溶液作為膽鈣化醇的溶解介質(zhì)。用于膽鈣化醇的溶解試驗方法為槳法，溶解介質(zhì)的溫度為約37±5℃，槳速為約75rpm。從溶解試驗開始的5分鐘后、10分鐘后、15分鐘后、20分鐘后、30分鐘后和45分鐘后，取約3毫升樣品，每次加入相同體積的溶解介質(zhì)，使得溶解介質(zhì)的總體積恒定。使用0.45μm膜過濾器過濾來自溶解試驗的每個樣品溶液，然后在以下所述的條件下通過高效液相色譜法進行分析，以評價雷洛昔芬和膽鈣化醇的溶解率。<雷洛昔芬的溶解試驗分析條件>分析儀器：hplc(hitachi2000系列,日本)檢測器：紫外線(uv)吸光度檢測器(波長：290nm)柱：填充有用于液相色譜的氰化硅膠顆粒(直徑約5μm)的不銹鋼柱(zorbaxcn柱，內(nèi)徑約4.6mm，長度約15cm)移動相：通過將500ml乙腈和500ml水的混合物與2.0ml三乙胺混合而制備的溶液，用磷酸調(diào)節(jié)至ph4.0。流速：2.0ml/min柱溫：30℃<膽鈣化醇的溶解試驗分析條件>分析儀器：hplc(hitachi2000系列,日本)檢測器：uv吸光度檢測器(波長：265nm)柱：填充有用于液相色譜的十八烷基硅膠顆粒(直徑約3μm)的不銹鋼柱(鉑epsc18柱，內(nèi)徑約4.6mm，長度約15cm)移動相：乙腈：水＝93:7(v/v)流速：1.5ml/min柱溫：30℃在上述分析條件下分析所得的雷洛昔芬和膽鈣化醇的溶解率如表13和表14中所示。[表13][表14]參考表13的溶解試驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)實施例1-實施例5和比較例3的復合制劑在15分鐘后具有幾乎相似的雷洛昔芬溶解率。然而，參考表14的溶解試驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)實施例1至5的復合制劑在15分鐘后具有約95％或更高的膽鈣化醇溶解率，在45分鐘后具有接近100％的溶解率，而比較例1-比較例3的復合制劑在15分鐘后具有約80％或更小的膽鈣化醇溶解率，而在45分鐘后為約85％。比較例1-比較例3的復合制劑的如此低的膽鈣化醇溶解率被認為歸因于活性成分的穩(wěn)定性降低。因此，與其它類型的復合制劑相比，發(fā)現(xiàn)根據(jù)實施方式的復合膠囊是具有改善的溶解率和穩(wěn)定性的顯著有效的制劑。試驗例2：對復合制劑的加速儲存穩(wěn)定性試驗在以下加速儲存條件下儲存后，通過在以下條件下分析由雷洛昔芬和膽鈣化醇產(chǎn)生的相關(guān)(雜質(zhì))化合物的含量，來對根據(jù)實施例1-實施例8和比較例1-比較例3的雷洛昔芬和膽鈣化醇的復合制劑進行穩(wěn)定性試驗。<加速儲存條件>儲存條件：在40℃和約75％的相對濕度下在高密度聚乙烯(hdpe)瓶中儲存測試時間：初始(存儲前)、儲存1個月后、3個月后和6個月后目標分析物：雷洛昔芬和膽鈣化醇雷洛昔芬和雷洛昔芬相關(guān)化合物的分析條件分析儀器：hplc(hitachi2000系列,日本)檢測器：uv吸光度檢測器(波長：280nm)柱：填充有用于液相色譜的硅膠顆粒(直徑約5μm)的不銹鋼柱(inertsilc8柱，內(nèi)徑約4.6mm，長度約25cm)移動相a：磷酸鹽緩沖溶液(ph3.0)：乙腈＝75:25移動相b：磷酸鹽緩沖溶液(ph3.0)：乙腈＝50:50磷酸鹽緩沖溶液(ph3.0)：通過將9.0g無水磷酸二氫鉀溶解在約1l水中，向其中加入0.5ml磷酸而制備的溶液，用磷酸或氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)至ph3.0。移動相梯度條件：見表15[表15]時間(分鐘)移動相a(％)移動相b(％)010005100036.25010038.251000481000流速：1.0ml/min柱溫：35℃<膽鈣化醇和膽鈣化醇相關(guān)化合物的分析條件>分析儀器：hplc(hitachi2000系列,日本)檢測器：uv吸光度檢測器(波長：265nm)柱：填充有用于液相色譜的十八烷基硅膠顆粒(直徑約3μm)的不銹鋼柱(phenosphereods柱，內(nèi)徑約4.6mm、長度約15cm)移動相a：0.025％磷酸水溶液移動相b：乙腈和移動相a的99：1(v/v)的混合溶液，移動相梯度條件：見表16。[表16]時間(分鐘)移動相a(％)移動相b(％)051.548.516138739109043010057010057.151.548.56551.548.5流速：1.2ml/min柱溫25℃在上述條件下分析的雷洛昔芬相關(guān)化合物和膽鈣化醇相關(guān)化合物的類型和水平示于表17和表18中。[表17][表18]參照表17和表18，作為相關(guān)化合物分析的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)根據(jù)實施例1-實施例8的雷洛昔芬和膽鈣化醇的復合膠囊在加速條件下在6個月內(nèi)隨時間的相關(guān)化合物的增加小。然而，與實施例1至實施例8的復合膠囊相比，發(fā)現(xiàn)分別以包括活性成分的混合物的混合物片劑、包括混合物片劑的膠囊以及雙層片劑形式的比較例1至比較例3的復合制劑在每個測試分析物中在6個月內(nèi)隨時間具有顯著的相關(guān)化合物的增加。這些結(jié)果表明，根據(jù)實施方式的包括作為單獨層的雷洛昔芬和膽鈣化醇的復合膠囊可以是具有改善的雷洛昔芬穩(wěn)定性和膽鈣化醇穩(wěn)定性的復合制劑。特別地，與包括不含鈉離子的崩解劑的實施例1-5的復合膠囊相比，發(fā)現(xiàn)包括含鈉離子的崩解劑的實施例6-8的復合膠囊在膽鈣化醇相關(guān)化合物的類型和水平上相似，并且與比較例1-3的復合制劑相比，具有雷洛昔芬相關(guān)化合物的顯著低的水平，但與實施例1-5的復合制劑相比，具有雷洛昔芬相關(guān)化合物的顯著高的水平。因此，與使用含鈉離子的崩解劑時相比，發(fā)現(xiàn)包括不含鈉離子的崩解劑的根據(jù)實施方式的復合膠囊具有進一步改善的活性成分穩(wěn)定性。試驗例3：具有不同崩解劑的溶解試驗根據(jù)fda推薦的溶解方法，以與試驗例1中相同的方式對實施例1、實施例6、實施例7和實施例8的復合膠囊進行雷洛昔芬溶解試驗。將實施例1、實施例6、實施例7和實施例8的復合膠囊的雷洛昔芬溶解試驗的結(jié)果示于表19和圖4中。[表19]參考表19和圖4，與使用含鈉離子的崩解劑的實施例6-實施例8的復合膠囊相比，發(fā)現(xiàn)使用不含鈉離子的崩解劑的實施例1的復合膠囊具有顯著更高的溶解率。因此，發(fā)現(xiàn)含鈉離子的崩解劑抑制雷洛昔芬的溶解，這可能歸因于如下事實：雷洛昔芬和鈉離子之間的相互作用所引起的晶體沉淀可使雷洛昔芬的溶解率降低。盡管已經(jīng)參考本發(fā)明的優(yōu)選實施方式具體示出和描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解，在不脫離如所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對其形式和細節(jié)作出各種改變。所公開的實施方式應僅在描述性意義上被考慮，而不是為了限制目的。因此，本發(fā)明的范圍并非由本發(fā)明的詳細說明限定而是由所附權(quán)利要求限定，并且在該范圍內(nèi)的所有差異將被解釋為包括在本發(fā)明中。當前第1頁12