發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明提供了用于去氨加壓素與α-腎上腺素能受體拮抗劑的組合使用的方法和組合物。所述方法和組合物可用于治療夜尿癥和其他尿頻病癥。

背景

夜尿癥和其他尿頻病癥影響人類的很大一部分?；加幸鼓虬Y的患者由于夜間需要起床排尿而經(jīng)歷睡眠中斷?；及螂走^度活動(dòng)癥的患者經(jīng)常會(huì)經(jīng)歷急迫性尿失禁、尿急和更高尿頻。膀胱過度活動(dòng)癥可以由在膀胱充盈期期間形成膀胱肌層(逼尿肌)的平滑肌纖維束的不受控制的收縮引起，并且在老年人中更普遍。

已經(jīng)描述了用于治療夜尿癥和其他尿頻病癥的組合物和方法。例如，美國(guó)專利號(hào)7,579,321；7,799,761和8,143,225描述了使用低劑量去氨加壓素的藥物組合物和方法。美國(guó)專利申請(qǐng)公布us2009/0042970描述了使用例如去氨加壓素的經(jīng)皮施用來治療夜尿癥和其他尿頻病癥。另外，美國(guó)專利申請(qǐng)公布us2012/0015880描述了使用例如去氨加壓素的鼻內(nèi)施用來治療夜尿癥和其他尿頻病癥。

使用去氨加壓素治療夜尿癥和其他尿頻病癥的挑戰(zhàn)之一是達(dá)到去氨加壓素的治療的但無毒的血漿濃度。施用過大的去氨加壓素的劑量可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，諸如可能導(dǎo)致患者癲癇或死亡的低鈉血癥。因此，需要使用較低劑量的去氨加壓素具有改進(jìn)的安全性和/或改進(jìn)的功效的組合物和方法。本發(fā)明解決了這個(gè)需要并且提供了其他相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。

概述

本發(fā)明提供了用于去氨加壓素與α-腎上腺素能受體的拮抗劑的組合使用的方法和組合物。這種組合療法為患有與受試者膀胱不期望的排尿或頻繁的排尿沖動(dòng)有關(guān)的病癥或以受試者膀胱不期望的排尿或頻繁的排尿沖動(dòng)為特征的病癥的人類受試者提供益處。這些人可能患有尿液過多、尿液濃度不足、尿重量摩爾滲透壓濃度低、排尿頻率過高(例如，與中樞性尿崩癥相關(guān)的排尿頻率過高)、成人原發(fā)性夜遺尿、夜尿癥、膀胱過度活動(dòng)綜合征(oab)、非睡眠時(shí)間的尿急和尿頻、尿失禁或者在休息時(shí)或由運(yùn)動(dòng)或壓力導(dǎo)致尿漏的不希望的尿液產(chǎn)生。對(duì)受試者施用去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑，使得在重疊時(shí)間段期間都發(fā)揮生理活性。示例性α-腎上腺素能受體拮抗劑包括，例如，阿夫唑嗪、氨磺洛爾、阿羅洛爾、達(dá)哌唑、多沙唑嗪、二氫麥角類生物堿甲磺酸鹽、芬司匹利、咪唑克生、吲哚拉明、拉貝洛爾、萘哌地爾、尼麥角林、哌唑嗪、西洛多辛、坦洛新、特拉唑嗪、妥拉唑啉、育亨賓、苯氧芐胺、酚妥拉明、典型和非典型抗精神病藥、阿替美唑及其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，所述方法任選地還包括施用5-α還原酶抑制劑。

因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了在約2小時(shí)至不超過約8小時(shí)的間隔內(nèi)在人類受試者中抑制排尿的沖動(dòng)的方法。所述方法包括向有需要的人類受試者施用有效量的去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑，使得在重疊時(shí)間段期間都發(fā)揮生理活性。去氨加壓素和拮抗劑組分可以分開施用或一起施用。通常，去氨加壓素組分在排尿回避時(shí)間段開始之前的短時(shí)間(例如，約一個(gè)半小時(shí))服用。拮抗劑組分可以同時(shí)服用，或者另選地在施用去氨加壓素之前的某一時(shí)點(diǎn)時(shí)很好地服用。可以調(diào)節(jié)去氨加壓素和/或α-腎上腺素能受體拮抗劑的劑量和/或給藥方案，使得所述方法在約4小時(shí)至約7小時(shí)的間隔內(nèi)在人類受試者中抑制排尿的沖動(dòng)。去氨加壓素以使得受試者不經(jīng)歷低鈉血癥的劑量施用，所述低鈉血癥是一種有害病狀，其中受試者血漿中的鈉濃度太低，例如低于約135mmol/l。假如血液中去氨加壓素的最大劑量小于10pg/ml、優(yōu)選小于5pg/ml、并且最優(yōu)選小于5pg/ml(例如2或3pg/ml)，則會(huì)避免低鈉血癥。嚴(yán)重的低鈉血癥可以導(dǎo)致電解質(zhì)異常，其可以引起心律失常、心臟病發(fā)作、癲癇發(fā)和/或中風(fēng)。優(yōu)選地，拮抗劑以低于其標(biāo)簽(對(duì)于經(jīng)批準(zhǔn)的藥物)的劑量或者在治療oab的臨床實(shí)踐中被推薦單獨(dú)用于所述目的的劑量施用。這傾向于減少此類α-腎上腺素能受體拮抗劑的副作用。組合療法已經(jīng)被證明能夠可靠并安全地有效治療夜尿癥。在某些實(shí)施方案中，所述方法任選地還包括施用5-α還原酶抑制劑。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了在人類受試者中在短間隔內(nèi)安全地誘導(dǎo)抗利尿作用的方法。所述方法包括向有需要的人類受試者施用有效量的去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑，使得在重疊時(shí)間段期間都發(fā)揮生理活性。在某些實(shí)施方案中，所述方法任選地還包括施用5-α還原酶抑制劑，使得例如去氨加壓素、α-腎上腺素能受體和5-α還原酶抑制劑中的每一種在重疊時(shí)間段期間發(fā)揮生理活性。

本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了包含去氨加壓素、α-腎上腺素能受體拮抗劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，配制所述藥物組合物用于經(jīng)粘膜施用，例如經(jīng)頰面或鼻施用至人受試者。在其他實(shí)施方案中，組合物被配制為經(jīng)皮貼劑或皮內(nèi)貼劑。在其他實(shí)施方案中，α-腎上腺素能受體拮抗劑口服，而去氨加壓素經(jīng)粘膜(例如舌下或鼻內(nèi))服用。

附圖簡(jiǎn)述

圖1是示出了設(shè)備和方法的7小時(shí)操作的去氨加壓素血液濃度和可變通量率相對(duì)于時(shí)間的圖。

圖2是示出了根據(jù)替代實(shí)施方案的設(shè)備和方法的7小時(shí)操作的去氨加壓素血液濃度和恒定通量率相對(duì)于時(shí)間的圖。

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供了用于去氨加壓素與α-腎上腺素能受體拮抗劑的組合使用的方法和組合物。這種組合療法為患有與頻繁的排尿沖動(dòng)的受試者膀胱不期望的排尿有關(guān)的病癥或以頻繁的排尿沖動(dòng)的受試者膀胱不期望的排尿?yàn)樘卣鞯牟“Y的受試者提供益處。這些受試者可能患有尿液過多、尿液濃度不足、尿重量摩爾滲透壓濃度低、排尿頻率過高(例如，與中樞性尿崩癥相關(guān)的排尿頻率過高)、成人原發(fā)性夜遺尿、夜尿癥、非睡眠時(shí)間的尿急和尿頻、膀胱過度活動(dòng)綜合征(oab)、尿失禁或者在休息時(shí)或由運(yùn)動(dòng)或壓力導(dǎo)致尿漏的不希望的尿液產(chǎn)生。對(duì)受試者施用去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑，使得在重疊時(shí)間段期間都發(fā)揮生理活性。拮抗劑可以以低于目前臨床實(shí)踐中使用的用于治療bph的劑量施用。

本發(fā)明的各個(gè)方面在以下部分中闡述；然而，在一個(gè)特定部分中描述的本發(fā)明的方面不限于任何特定部分。

定義

為了有助于理解本發(fā)明，在下文中定義一些術(shù)語和短語。

除非上下文不合適，否則本文所用術(shù)語“一個(gè)(a、an)”以及“所述(the)”意指“一個(gè)或多個(gè)”且包括復(fù)數(shù)。

如本文所用，術(shù)語“有效量”是指足以實(shí)現(xiàn)有益或期望的結(jié)果的化合物(例如本發(fā)明化合物)的量。有效量可以一次或多次施用、施加或給藥來施用，并且不意圖限于特定制劑或施用途徑。如本文所用，術(shù)語“治療”包括導(dǎo)致病狀、疾病、病癥等的改進(jìn)或緩解其癥狀的任何作用，例如減輕、降低、調(diào)節(jié)、緩解或消除。

如本文所用，術(shù)語“藥物組合物”是指活性劑與載體(惰性或活性的)的組合，其使得所述組合物尤其適用于體內(nèi)或離體的治療用途。

如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽(例如酸或堿)，其在向受試者施用時(shí)能夠提供本發(fā)明的化合物或其活性代謝物或殘余物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，本發(fā)明的化合物的“鹽”可以來源于無機(jī)或有機(jī)的酸和堿。酸的實(shí)例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸，諸如草酸，雖然本身不是藥學(xué)上可接受的，但是可用于制備鹽，所述鹽可在獲得本發(fā)明的化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽中用作中間體。

堿的實(shí)例包括但不限于堿金屬(例如，鈉)氫氧化物、堿土金屬(例如，鎂)氫氧化物、氨和式nw4⁺化合物(其中w為c1-4烷基)等。

鹽的實(shí)例包括但不限于：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鈉、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽(flucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽等。鹽的其他實(shí)例包括與合適陽離子(諸如na⁺、nh4⁺和nw4⁺(其中w是c1-4烷基))等化合的本發(fā)明化合物的陰離子。

對(duì)于治療用途，本發(fā)明的化合物的鹽預(yù)期為藥學(xué)上可接受的。然而，非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽也可能發(fā)現(xiàn)用于例如制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物。

術(shù)語“受試者”與“患者”可互換使用，并且是指人，尤其是成年男性。

貫穿本說明書，在組合物和試劑盒被描述為具有、包括或包含具體組分的情況下，或在過程和方法被描述為具有、包括或包含具體步驟的情況下，另外預(yù)期存在主要由或由列舉出的組分組成的本發(fā)明的組合物和試劑盒，并且存在主要由或由列舉出的加工步驟組成的根據(jù)本發(fā)明的過程和方法。

i.治療方法

本發(fā)明提供了使用去氨加壓素與α-腎上腺素能受體拮抗劑的組合的治療方法。這種組合療法為患有與受試者膀胱的不期望的頻繁的排尿沖動(dòng)有關(guān)的病癥或以受試者膀胱的不期望的頻繁的排尿沖動(dòng)為特征的病癥的受試者提供益處。如上所述，這些受試者可能患有尿液過多、尿液濃度不足、尿重量摩爾滲透壓濃度低、oab、排尿頻率過高(例如，與中樞性尿崩癥相關(guān)的排尿頻率過高)、成人原發(fā)性夜遺尿、夜尿癥、非睡眠時(shí)間的尿急和尿頻、尿失禁或者在休息時(shí)或由運(yùn)動(dòng)或壓力導(dǎo)致尿漏的不希望的尿液產(chǎn)生。對(duì)受試者施用去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑，使得在重疊時(shí)間段期間都發(fā)揮生理活性。期望地，施用去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑導(dǎo)致協(xié)同作用。這種協(xié)同作用的示例性益處包括改進(jìn)的受試者排尿沖動(dòng)的降低和/或達(dá)到治療作用需要的去氨加壓素和/或拮抗劑的量的降低。此外，施用相對(duì)于臨床上用于治療bph的劑量降低的量的α-腎上腺素能受體拮抗劑意味著這些藥物的副作用降低。在某些實(shí)施方案中，所述方法任選地還包括施用5-α還原酶抑制劑。

本發(fā)明的一個(gè)方面提供了在約2小時(shí)至不超過約8小時(shí)的間隔內(nèi)在人類受試者中抑制排尿的沖動(dòng)的方法。所述方法包括向有需要的人類受試者施用有效量的去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑，使得在重疊時(shí)間段期間都發(fā)揮生理活性?？梢哉{(diào)節(jié)去氨加壓素和/或α-腎上腺素能受體拮抗劑的劑量和/或給藥方案，使得所述方法在某些間隔內(nèi)在人類受試者中抑制排尿的沖動(dòng)。例如，在某些實(shí)施方案中，所述方法在約4小時(shí)至約6或7小時(shí)的間隔內(nèi)在人類受試者中抑制排尿的沖動(dòng)。在下面的部分中描述所述方法的各種實(shí)施方案(例如，去氨加壓素、α-腎上腺素能受體拮抗劑的劑量和施用途徑，目標(biāo)患者群體以及組合療法的示例性益處)。在某些實(shí)施方案中，所述方法任選地還包括施用5-α還原酶抑制劑，使得例如去氨加壓素、α-腎上腺素能受體和5-α還原酶抑制劑中的每一種在重疊時(shí)間段期間發(fā)揮生理活性。

本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了在人類受試者中誘導(dǎo)抗利尿作用的方法。所述方法包括向有需要的人類受試者(例如成年男性或女性)施用有效量的去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑，使得在重疊時(shí)間段期間都發(fā)揮生理活性。所述方法還可以根據(jù)提供抗利尿作用的間隔進(jìn)一步被表征。例如，在某些實(shí)施方案中，在約2小時(shí)至不超過約7小時(shí)(或8小時(shí))的間隔內(nèi)達(dá)到抗利尿作用。在某些其他實(shí)施方案中，在約4小時(shí)至約6小時(shí)的間隔內(nèi)達(dá)到抗利尿作用。在下面的部分中描述所述方法的各種實(shí)施方案(例如，去氨加壓素的劑量和施用途徑，α-腎上腺素能受體拮抗劑的劑量和施用途徑，患者群體以及組合療法的示例性益處)。在某些實(shí)施方案中，所述方法任選地還包括施用5-α還原酶抑制劑，使得例如去氨加壓素、α-腎上腺素能受體和5-α還原酶抑制劑中的每一種在重疊時(shí)間段期間發(fā)揮生理活性。

在某些實(shí)施方案中，為了避免整夜的排尿沖動(dòng)，所述方法包括每天向受試者施用α-腎上腺素能受體拮抗劑(例如，持續(xù)至少約一個(gè)月的時(shí)間段)，以及在受試者去睡覺之前施用去氨加壓素。在某些其他實(shí)施方案中，所述方法包括以低于其用于治療bph的最小藥物標(biāo)簽推薦劑量的劑量水平向受試者施用α-腎上腺素能受體拮抗劑，以及在受試者去睡覺之前施用去氨加壓素。在又其他實(shí)施方案中，所述方法包括在受試者去睡覺之前作為混合物向受試者施用去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑，所述拮抗劑的劑量水平低于其用于治療bph的最小藥物標(biāo)簽推薦劑量。

去氨加壓素

術(shù)語“去氨加壓素”是指1-去氨基-8-d-精氨酸加壓素，并且包括游離堿形式及其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物。一種示例性可商購(gòu)獲得的鹽形式為乙酸鹽。還稱為ddavp的去氨加壓素，l-去氨基-8-d-精氨酸加壓素單乙酸酯，在例如美國(guó)專利號(hào)3,497,491中描述，并且可例如以作為處方藥物銷售的商品名desmomelt、stimate、和商購(gòu)獲得。作為活性藥物成分的去氨加壓素也可商購(gòu)獲得用于配制成新的藥物劑量形式和組合物。施用于人受試者的去氨加壓素的劑量可以基于受試者的體重和期望治療效果的期望持續(xù)時(shí)間來選擇。劑量可以根據(jù)達(dá)到的去氨加壓素的血漿濃度來表征。

因此，本文所述的治療方法可以根據(jù)達(dá)到的去氨加壓素的血漿濃度來表征。在某些實(shí)施方案中，所述施用在人類受試者中達(dá)到不超過15pg/ml的去氨加壓素的血漿濃度。在某些其他實(shí)施方案中，所述施用在人類受試者中達(dá)到約0.2pg/ml至約5pg/ml范圍內(nèi)的去氨加壓素的血漿濃度。在又其他實(shí)施方案中，所述施用在人類受試者中達(dá)到約0.5pg/ml至約2.5pg/ml范圍內(nèi)的去氨加壓素的血漿濃度。在又其他實(shí)施方案中，所述施用在人類受試者中達(dá)到約0.5pg/ml至約1.5pg/ml范圍內(nèi)的去氨加壓素的血漿濃度。一般來說，由施用給定的具體的劑量形式到達(dá)血流的去氨加壓素的量不應(yīng)超過2ng/kg體重，并且可以低至0.5ng/kg、1.0ng/kg或1.5ng/kg。

去氨加壓素可以使用傳統(tǒng)的施用途徑來施用。例如，在某些實(shí)施方案中，去氨加壓素經(jīng)皮、皮內(nèi)、經(jīng)粘膜或甚至可能口服施用，盡管口服劑量的生物利用度的可變性如此之大使得一致的非常低的血液濃度難以再現(xiàn)或不可能再現(xiàn)。在某些其他實(shí)施方案中，去氨加壓素經(jīng)皮、皮內(nèi)或經(jīng)粘膜施用。在又其他實(shí)施方案中，去氨加壓素經(jīng)皮施用。在又其他實(shí)施方案中，去氨加壓素鼻內(nèi)施用。

當(dāng)去氨加壓素經(jīng)皮或皮內(nèi)施用時(shí)，所述方法可以根據(jù)去氨加壓素穿過人類受試者的皮膚的速率來表征。例如，在某些實(shí)施方案中，去氨加壓素以足以快速達(dá)到期望的去氨加壓素的血漿濃度(例如小于5、優(yōu)選小于2pg/ml)的第一通量率來施用，然后以足以將第一次達(dá)到的血漿濃度維持期望的間隔(例如6小時(shí))的第二較低的通量率來施用。在某些實(shí)施方案中，所述方法的特征還在于諸如其中去氨加壓素以約5ng/小時(shí)至約35ng/小時(shí)的通量率來施用的通量范圍。在又其他實(shí)施方案中，去氨加壓素以約5ng/小時(shí)至約35ng/小時(shí)的通量率來施用。在再其他實(shí)施方案中，去氨加壓素以約5ng/小時(shí)至約15ng/小時(shí)的通量率來施用。

用于施用去氨加壓素的各種設(shè)備和方法先前已經(jīng)進(jìn)行了描述并且預(yù)期用于本發(fā)明。參見，例如，美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)us2009/0042970和us2012/0015880，其各自以引用的方式并入本文?？捎糜谑┯萌グ奔訅核氐囊环N設(shè)備具有含有在藥學(xué)上可接受的載體中去氨加壓素溶液的貯庫(kù)。用于施加至患者皮膚的界面構(gòu)件(諸如用于附接到皮膚的可滲透墊，或一根或一組微針)與貯庫(kù)流體連通。所述設(shè)備包含用于將去氨加壓素溶液從貯庫(kù)遞送到界面構(gòu)件并且下游通過皮內(nèi)或經(jīng)皮遞送到患者的血液的各種裝置。去氨加壓素的通量率通過以下來控制：設(shè)定貯庫(kù)中去氨加壓素的濃度結(jié)合控制來自貯庫(kù)的溶液的流速、溶液流向界面構(gòu)件的流速、溶液從界面構(gòu)件流入患者體內(nèi)的流速或通過利用這些控制點(diǎn)的某些組合。在任何情況下，流入率被控制為足以在患者的血液中建立正好高于水通道活化閾值的去氨加壓素濃度，例如在0.1至約2.5pg/ml的范圍內(nèi)，有利地不大于1、1.5、2或2.5pg/ml。在任何情況下，通量率不足以將患者血液中去氨加壓素濃度誘導(dǎo)至大于約10pg/ml的水平。通量率可以在約5、10、15、20、25或30至35ng/小時(shí)(即5000、10,000、15,000、20,000、25,000或30,000至35,000pg/小時(shí))之間，有利地約10-20ng/小時(shí)或20-35ng/小時(shí)，更有利地約5-15ng/小時(shí)，以便在患者或設(shè)備關(guān)閉去氨加壓素流動(dòng)之前在合理的預(yù)定時(shí)間內(nèi)建立期望的血液濃度。

當(dāng)去氨加壓素與α-腎上腺素能受體拮抗劑一起使用時(shí)，達(dá)到治療效果所必需的去氨加壓素的劑量和/或去氨加壓素的治療血漿濃度的持續(xù)時(shí)間期望地比單獨(dú)施用去氨加壓素時(shí)小，并且與單獨(dú)施用α-腎上腺素能受體拮抗劑時(shí)相比，排尿沖動(dòng)降低。例如，在某些實(shí)施方案中，α-腎上腺素能受體拮抗劑可以降低排尿的沖動(dòng)一段時(shí)間，之后去氨加壓素的血漿濃度降低至達(dá)到抗利尿(腎臟內(nèi)的水通道的活化)所必需的閾值之下。作為另一個(gè)實(shí)例，在誘導(dǎo)抗利尿的間隔期間，α-腎上腺素能受體拮抗劑的生理作用與較少尿液填充膀胱組合在一起具有減小患者排尿沖動(dòng)的作用。

關(guān)于皮內(nèi)施用或經(jīng)皮施用，去氨加壓素的通量率優(yōu)選設(shè)定為使得，考慮到去氨加壓素期望的血液濃度和已知的清除率(半衰期約1.5至2.0小時(shí))，患者在合理的時(shí)間內(nèi)(例如小于一小時(shí)(通常越快越好))達(dá)到期望的低但超閾值的血液濃度，并且維持在正好高于活化閾值(大約在0.5至1.5pg/ml的范圍內(nèi))的低劑量范圍內(nèi)期望的時(shí)間段(例如，鍛煉兩小時(shí)，或用于治療夜尿癥的4-6小時(shí)或5-8小時(shí))。通過內(nèi)置在設(shè)備內(nèi)的自動(dòng)或手動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)或通過移除設(shè)備與皮膚接觸的通量的終止導(dǎo)致患者身體的正常藥物清除機(jī)構(gòu)迅速將低濃度降低至更低濃度，低于活化閾值。

設(shè)備的界面構(gòu)件可以包含限定用于與患者皮膚接觸的表面的去氨加壓素溶液可滲透膜。去氨加壓素溶液可滲透的表面允許去氨加壓素從貯庫(kù)遞送通過或遞送到患者的皮膚。為了最高的生物利用度和遞送的精確性，優(yōu)選皮內(nèi)遞送。皮內(nèi)遞送允許直接遞送到血管化隔室，導(dǎo)致快速吸收到體循環(huán)內(nèi)并且對(duì)應(yīng)地導(dǎo)致快速開/關(guān)作用。雖然預(yù)期經(jīng)皮遞送，但是由于角質(zhì)層作為藥物到達(dá)表皮以及藥物在表皮中形成貯庫(kù)的物理障礙，經(jīng)皮遞送的使用更多地受到可變生物利用度的影響。

因此，經(jīng)皮遞送方法和設(shè)備可以從降低作為藥物進(jìn)入障礙的角質(zhì)層的功效的技術(shù)中受益。皮膚也可以例如通過如下所述的一個(gè)或多個(gè)微針被“微穿刺”以引入跨角質(zhì)層的“微通路”或“微縫隙”，來增強(qiáng)隨后的經(jīng)皮遞送。

通過使用化學(xué)滲透性增強(qiáng)劑也可以增強(qiáng)角質(zhì)層的滲透性，所述化學(xué)滲透性增強(qiáng)劑諸如二甲基亞砜、癸基甲基亞砜、二甘醇單甲醚、二甘醇單乙醚、月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉、十六烷基三甲基溴化銨、苯扎氯銨(benzalkoniumchoride)、卵磷脂(參見，例如美國(guó)專利號(hào)4,783,450，其以引用的方式并入本文)、1-正十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(參見，例如美國(guó)專利號(hào)3,989,816；4,316,893；4,405,616和4,557,934，其全都以引用的方式并入本文)、乙醇、丙醇、辛醇、芐醇、月桂酸、油酸、戊酸、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙酸甲酯、油酸乙酯、丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、尿素、氫氧化物(參見，例如美國(guó)專利號(hào)6,558,695，其以引用的方式并入本文)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、水楊酸、檸檬酸、琥珀酸和滲透性增強(qiáng)肽(參見，例如美國(guó)專利號(hào)5,534,496，其以引用的方式并入本文)。

將去氨加壓素從貯庫(kù)遞送到皮膚的有效率的裝置是經(jīng)由界面構(gòu)件的皮內(nèi)施用，所述界面構(gòu)件包含一個(gè)或多個(gè)的微針，所述微針穿透患者的角質(zhì)層并且能夠流體連通貯庫(kù)和表皮或者與涂有或含有去氨加壓素的微針中的表面或空腔直接接觸。微針的長(zhǎng)度和尺寸足以穿透角質(zhì)層，但足夠小以致對(duì)患者產(chǎn)生即使有也很小的感覺。例如，合適的長(zhǎng)度為約0.3至1.5mm，有利地在約0.8至1.1mm之間。美國(guó)專利號(hào)6,939,324中提供了單針設(shè)備的實(shí)例，所述專利通過以引用的方式并入本文。

如果期望更多的用于遞送的表面積或更靈活的貼劑，則可能期望多個(gè)微針，例如陣列。微針可以各自具有將流體從貯庫(kù)輸送到針端的通道，或者換句話講微針可以允許來自貯庫(kù)的流體遞送，例如通過穿孔壁或多孔壁?；蛘?，微針可以用去氨加壓素制品涂覆或在微針本身的空腔或材料結(jié)構(gòu)中含有去氨加壓素的膜或基質(zhì)，以在施加時(shí)提供去氨加壓素的爆發(fā)以便有助于快速達(dá)到閾值活化濃度，任選地通過使去氨加壓素溶液穿過針來幫助達(dá)到或維持期望的濃度。

也預(yù)期使用可溶性微針，因?yàn)樗鼈兊氖褂迷谝恍┣闆r下避免了由金屬針或穿孔元件引起的疼痛和/或刺激。例如，美國(guó)專利號(hào)7,182,747公開了可以適用于本文公開的發(fā)明的“固溶體穿孔器”。與常規(guī)的中空針技術(shù)相比，這些微針由任選地?cái)y帶一種或多種選擇藥物的可溶解材料或可生物降解材料的固體基質(zhì)制成并形成一個(gè)或多個(gè)穿孔器。

用于遞送去氨加壓素的另一種設(shè)備是用戶在睡覺之前或在患者期望中斷尿液產(chǎn)生的其他活動(dòng)間隔之前施加的貼劑。所述貼劑可能但不一定包括主動(dòng)的溶液流動(dòng)控制機(jī)構(gòu)，例如，具有用戶可選擇的定時(shí)功能，因此用戶可以選擇希望正常尿液產(chǎn)生被抑制的時(shí)間長(zhǎng)度，即在睡眠的情況下大致相當(dāng)于或短于期望的睡眠時(shí)間。患者從其包裝中取出貼劑，必要時(shí)設(shè)定遞送時(shí)間，并將所述貼劑施加到皮膚區(qū)域。然后以本文所述的水平和速率開始去氨加壓素遞送，并且尿液產(chǎn)生被抑制期望的時(shí)間。當(dāng)流動(dòng)控制器關(guān)閉時(shí)，所述貼劑被移除或者去氨加壓素貯庫(kù)被耗盡，正常的尿液產(chǎn)生迅速回復(fù)。在設(shè)備的優(yōu)選簡(jiǎn)單版本中，貯庫(kù)中去氨加壓素的量以及通過耗盡貯庫(kù)的工程通量率固定了遞送時(shí)間，例如5至7小時(shí)，且通量的終止僅對(duì)應(yīng)于貼劑遞送的耗盡。因此，患者可以在不必在睡眠期間可能重復(fù)醒來的情況下睡覺，或者在不用擔(dān)心無意識(shí)的排尿的情況下進(jìn)行其他活動(dòng)。

轉(zhuǎn)向附圖，將描述示例性設(shè)備的操作。

圖1示出了本發(fā)明的示例性實(shí)施方案在治療期望關(guān)閉尿液產(chǎn)生(例如治療夜尿癥)的患者的操作。將低劑量/低可變通量的去氨加壓素遞送到患者的根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備被固定在患者的皮膚上，患者排尿，并且所述裝置在下午10:00被激活。圖1示出了在施加或激活設(shè)備后的不同時(shí)間處此患者的說明性和示例性的血液去氨加壓素濃度和通量率。在一小時(shí)(下午11:00)時(shí)，去氨加壓素通量率達(dá)到峰值約20ng/小時(shí)，并將患者的血液去氨加壓素濃度升高到超過約1.0pg/ml，即高于足以活化腎臟水通道并誘導(dǎo)抗利尿作用的濃度(這里說明為約0.8pg/ml的血液濃度)。在2小時(shí)(午夜)時(shí)，通量率略有減小但仍在20ng/小時(shí)范圍內(nèi)，并且血液去氨加壓素濃度上升至約1.5pg/ml。這些值緩慢減小，但在接下來的2.5至3小時(shí)內(nèi)相對(duì)恒定。約5小時(shí)(上午3:00)后，通量率減小到不能維持去氨加壓素的活化濃度的水平。隨著通量率持續(xù)下降，血液去氨加壓素濃度降低至水通道活化水平以下，并且尿液產(chǎn)生開始(這里約上午3:45)。上午5:00，血液濃度低于約0.5pg/ml，并且通量率下降到零。上午6:00，患者醒來并且感覺到正常的排尿沖動(dòng)，因?yàn)槟蛞阂呀?jīng)在睡眠的最后一個(gè)半小時(shí)左右產(chǎn)生。在睡眠期間存在持續(xù)的抗利尿間隔，很少或沒有尿液產(chǎn)生，并且沒有麻煩的或睡眠中斷的排尿沖動(dòng)。去氨加壓素的通量率和去氨加壓素的血液濃度可能或多或少地取決于施用至患者的α-腎上腺素能受體拮抗劑的劑量。應(yīng)當(dāng)理解，去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑可以以單獨(dú)的制劑施用至患者，或者去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑可以混合在一起以形成施用至患者的單一制劑。

圖2示出了用于治療患者以關(guān)閉尿液產(chǎn)生(例如治療夜尿癥)的本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施方案。將遞送低劑量恒通量的去氨加壓素的根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備固定在患者的皮膚上。在下午10:00，所述設(shè)備被激活(如果必要的話)并且患者排尿。圖2示出了相對(duì)于去氨加壓素的抗利尿作用的閾值血液濃度的從下午10:00至上午3:00約5小時(shí)的輸注時(shí)間內(nèi)約10ng/小時(shí)的通量導(dǎo)致的說明性和示例性的血液去氨加壓素濃度。在通量開始的約1小時(shí)內(nèi)，血液去氨加壓素濃度超過閾值水平，并且開始發(fā)揮抗利尿作用。血液濃度在約2至3小時(shí)內(nèi)接近或多或少的穩(wěn)定范圍(約1.0至1.5pg/ml)，其在5小時(shí)通量的剩余時(shí)間期間持續(xù)直到上午3:00。此時(shí)，通量停止(例如超時(shí)或耗盡)?，F(xiàn)在血液去氨加壓素濃度由根據(jù)藥物的消除半衰期的清除機(jī)構(gòu)減小，大約在兩小時(shí)后(上午5:00)下降到閾值以下。上午7:00，患者產(chǎn)生尿液并醒來排尿。去氨加壓素的通量率和去氨加壓素的血液濃度可能或多或少地取決于施用至患者的α-腎上腺素能受體拮抗劑的劑量。

前述實(shí)例僅用于說明目的?；罨瘽舛犬?dāng)然將在個(gè)體之間變化，血容量也將如此。設(shè)備操作中的重要原理是可以安全地控制抗利尿作用，因?yàn)榭估騽?dòng)作通過由連續(xù)的低流入的藥物維持低的去氨加壓素濃度來維持，并且流入的中斷允許身體快速清除藥物并重新建立正常的尿液產(chǎn)生。這意味著當(dāng)按照指示使用時(shí)，貼劑設(shè)備在很小或沒有發(fā)生水中毒的風(fēng)險(xiǎn)的情況下增強(qiáng)去氨加壓素施用的安全性。

根據(jù)本發(fā)明，α-腎上腺素能受體拮抗劑可以與上述貼劑裝置中的去氨加壓素混合存在，或與以下公開的鼻內(nèi)劑量形式混合存在，但優(yōu)選以每日口服劑量供給，并且在去氨加壓素存在期間是有活性的并且存在于血漿中。

用于去氨加壓素的鼻內(nèi)施用的示例性設(shè)備是用于在目標(biāo)患者群體的成員中誘導(dǎo)抗利尿作用同時(shí)降低群體成員可能發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)的安全分配器。分配器包括其中設(shè)置有組合物的儲(chǔ)液器，所述組合物包含足夠構(gòu)成多個(gè)藥物劑量的量的去氨加壓素的制品和鼻膜滲透增強(qiáng)劑。儲(chǔ)液器與出口連通并且配備有泵，優(yōu)選一次性泵，并且優(yōu)選可以手動(dòng)致動(dòng)的泵，諸如擠壓瓶致動(dòng)的分配器或配備在玻璃瓶上的柱塞泵。所述泵能夠?qū)碜詢?chǔ)液器的多個(gè)計(jì)量劑量通過出口以噴霧的形式連續(xù)地分配到患者的鼻孔中，以便將一致尺寸的劑量沉積在鼻內(nèi)粘膜或其他表面上。

每種噴霧包含多個(gè)液滴，優(yōu)選地具有對(duì)于d10的20μm至對(duì)于d90的約300μm的范圍內(nèi)的平均體積分布。這意味著約10％的液滴直徑小于約20μm，并且90％的液滴直徑小于300μm。每種噴霧劑量?jī)?yōu)選具有使得其包含0.5ng去氨加壓素每千克患者體重至75ng去氨加壓素每千克患者體重的重量和去氨加壓素濃度。所述噴霧的特征在于大于約5％的去氨加壓素生物利用度，即組合物中活性物質(zhì)的約5％至25％實(shí)際上進(jìn)入患者的血流并有助于藥物作用，并且其余部分通常通過消化被降解。通常，噴霧的生物利用度越高，每次噴霧需要被遞送到鼻腔中的去氨加壓素越少，并且反之亦然，其目的是在患者群體的成員中更加一致地達(dá)到目標(biāo)去氨加壓素最大血液濃度(c最大)。

噴霧分配器的特性和其含有的組合物的組合使得噴霧的相應(yīng)劑量能夠有效地將患者血流中產(chǎn)生的去氨加壓素的濃度以每千克為基準(zhǔn)限制在相對(duì)窄的范圍內(nèi)，從而達(dá)到相對(duì)一致的時(shí)間限制的抗利尿持續(xù)時(shí)間。換句話說，相應(yīng)的連續(xù)噴霧劑量通過跨鼻內(nèi)粘膜的藥物輸送在患者體內(nèi)建立相對(duì)一致的去氨加壓素的c最大。從相同的分配器向同一個(gè)人重復(fù)劑量遞送到血液中的藥物的量?jī)?yōu)選不應(yīng)區(qū)別超過100％，并且優(yōu)選小于50％。分配器的變異系數(shù)類似于由設(shè)計(jì)用于達(dá)到相同目標(biāo)c最大的去氨加壓素的連續(xù)皮下劑量所產(chǎn)生的c最大的變異系數(shù)。優(yōu)選地，相應(yīng)的連續(xù)噴霧劑量足以通過鼻內(nèi)遞送在患者體內(nèi)建立去氨加壓素的c最大，所述去氨加壓素的c最大的變異系數(shù)為設(shè)計(jì)用于達(dá)到相同目標(biāo)c最大的去氨加壓素的皮下推注所產(chǎn)生的c最大的變異系數(shù)的約50％，更優(yōu)選約25％。

目標(biāo)c最大的值可以根據(jù)被分配的組合物被設(shè)計(jì)用于誘導(dǎo)的抗利尿間隔的持續(xù)時(shí)間和α-腎上腺素能受體拮抗劑的劑量變化。例如，設(shè)計(jì)用于抑制尿液產(chǎn)生的7-8小時(shí)間隔的產(chǎn)品可能被設(shè)計(jì)用于遞送不超過15+/-3pg/ml的c最大。因此，通過說明，7小時(shí)的產(chǎn)品可能具有10％的生物利用度和0.75μg或750ng的每次噴霧的去氨加壓素負(fù)荷。這將意味著約75ng的藥物會(huì)到達(dá)患者的血流，并且70kg(約155磅)的成人在他的血液中會(huì)接收約1.0ng/kg的劑量，并且達(dá)到小于約5pg/ml的目標(biāo)c最大。相同產(chǎn)品的另一個(gè)實(shí)施方案可能具有8％的生物利用度和2.0μg或2000ng的每次噴霧的去氨加壓素負(fù)荷，作為160ng/75kg或略大于2ng/kg的有效劑量以及小于約10pg/ml的目標(biāo)c最大向患者的血流中遞送約160ng藥物。另一個(gè)示例性產(chǎn)品可以設(shè)計(jì)用于3-4小時(shí)尿液中斷，并且可以遞送不大于約3pg/ml的c最大。

或者，當(dāng)根據(jù)包裝插頁(yè)或醫(yī)師說明書使用時(shí)，每次噴霧遞送例如200ng或500ng的單個(gè)分配器可以用于僅通過改變每種施用情況遞送的噴霧的數(shù)量，例如，在同一人中達(dá)到不同的抗利尿持續(xù)時(shí)間或在不同體重的成人中達(dá)到相同的抗利尿持續(xù)時(shí)間。通常，在施用本發(fā)明的藥物組合物后約20分鐘至1小時(shí)，治療的個(gè)體中每分鐘的平均尿量降低至小于約4ml/分鐘、優(yōu)選小于約1ml/分鐘，并且保持在這個(gè)低范圍內(nèi)期望的時(shí)間段，諸如180分鐘、240分鐘、300分鐘、360分鐘或420分鐘。施用后約20分鐘，平均尿液容量摩爾滲透壓濃度大于約300mosmol/kg，并保持在高濃度長(zhǎng)達(dá)180分鐘、240分鐘、300分鐘、360分鐘或420分鐘的一段時(shí)間。

鼻內(nèi)施用的一個(gè)重要特性是，它能夠在相對(duì)較窄的時(shí)間和劑量范圍內(nèi)一致地遞送每次噴霧的最大血液濃度，并且因此避免或最小化較大劑量的意外遞送，其導(dǎo)致超過預(yù)期的抗利尿作用和誘導(dǎo)低鈉血癥的可能性。如本文中使用的短語，一致的傳遞應(yīng)該被認(rèn)為是意指在與通過皮下注射施用非常低劑量的去氨加壓素時(shí)可觀察到的范圍相似或者可能在某種程度上更大的范圍內(nèi)可重復(fù)。這種一致性通常利用具有較高生物利用度的制劑更容易達(dá)到，因此優(yōu)選至少5％、優(yōu)選至少10％、更優(yōu)選至少15％、并且優(yōu)選甚至更高的生物利用度。通過利用制劑技術(shù)(尤其是使用滲透增強(qiáng)劑)以及通過本文公開的噴霧組合物的化學(xué)工程達(dá)到更高的生物利用度。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述分配器還可以包括用于阻斷第二去氨加壓素噴霧或高于一定劑量(例如高于約足以在分配第一劑量之后的預(yù)定的時(shí)間間隔內(nèi)產(chǎn)生高于約10至12pg/ml的血液濃度的劑量)的一系列噴霧的分配的裝置。這可以作為例如在美國(guó)專利號(hào)7,335,186中所公開的噴霧機(jī)構(gòu)的設(shè)計(jì)的結(jié)果被動(dòng)地達(dá)到，所述專利的公開內(nèi)容以引用的方式并入本文?；蛘撸峙淦鲀?nèi)的由電池、械彈簧或壓縮氣體驅(qū)動(dòng)的主動(dòng)定時(shí)器可以與本身已知的設(shè)計(jì)用于防止二次分配的機(jī)構(gòu)包括在一起，直到經(jīng)過預(yù)定間隔，例如8小時(shí)或大約6至24小時(shí)之間。這種機(jī)構(gòu)可以阻止產(chǎn)品的濫用，并進(jìn)一步最小化患者可能無心或故意地自我誘導(dǎo)抗利尿太久的機(jī)會(huì)。

用于制劑中的示例性滲透增強(qiáng)劑是可從newhampshire，exeter的cpexpharmaceuticals(前稱bentley)商購(gòu)獲得的“hsieh增強(qiáng)劑”(參見美國(guó)專利5,023,252)?？捎糜谥圃熘破返膆sieh增強(qiáng)劑的類別中優(yōu)選的是美國(guó)專利7,112,561中公開的那些，并且目前最優(yōu)選的公開在美國(guó)專利7,244,703中，諸如在交易中已知為cpe-215的環(huán)十五內(nèi)酯。也可以使用許多其他增強(qiáng)劑。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了安全分配器用于誘導(dǎo)抗利尿作用的用途。分配器和去氨加壓素制劑可以包含本文所述的任何特性。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，去氨加壓素c最大直接與超過約0.5pg/ml至約10.0pg/ml范圍內(nèi)的c最大的經(jīng)鼻施用的去氨加壓素的量成正比。目標(biāo)c最大的值可以根據(jù)被分配的組合物被設(shè)計(jì)用于誘導(dǎo)的抗利尿間隔的持續(xù)時(shí)間和α-腎上腺素能受體拮抗劑的劑量變化。例如，使用本文所述的安全分配器口蹄疫產(chǎn)生小于約8小時(shí)、小于約6小時(shí)、約2小時(shí)至4小時(shí)或約4至7小時(shí)的抗利尿。可以將產(chǎn)品的另一種示例性用途設(shè)計(jì)為在患者體內(nèi)遞送不超過約15pg/ml、10pg/ml、7pg/ml或3pg/ml的c最大。

α-腎上腺素能受體拮抗劑

α-腎上腺素能受體拮抗劑是一類作為α-腎上腺素能受體的拮抗劑的藥用試劑。α-腎上腺素能受體拮抗劑有時(shí)被稱為α-阻斷劑。示例性的α-腎上腺素能受體拮抗劑包括阿夫唑嗪、多沙唑嗪、咪唑克生、哌唑嗪、西洛多辛、坦洛新、特拉唑嗪、妥拉唑啉、育亨賓及其藥學(xué)上可接受的鹽。以下提供這些潛在合適的α-腎上腺素能受體拮抗劑中的每一種的簡(jiǎn)述。

阿夫唑嗪

阿夫唑嗪具有化學(xué)名n-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲基氨基]丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺。可以使用阿夫唑嗪的藥學(xué)上可接受的鹽。例如，阿夫唑嗪的鹽酸鹽可在商標(biāo)下以片劑形式商購(gòu)獲得。阿夫唑嗪可以通過本領(lǐng)域已知的途徑施用，諸如通過口服施用。施用于患者的阿夫唑嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如每天約1mg至約100mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，阿夫唑嗪以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約1mg至約5mg、約5mg至約10mg、約10mg至約20mg、約20mg至約30mg、約30mg至約40mg、約40mg至約50mg、約50mg至約60mg、約60mg至約70mg、約70mg至約80mg、約80mg至約90mg或約90mg至約100mg。在某些其他實(shí)施方案中，阿夫唑嗪以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約7.5mg至約12.5mg、約9mg至約11mg或約9.5mg至約10.5mg。

多沙唑嗪

多沙唑嗪具有化學(xué)名1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-2-基)羰基]哌嗪?？梢允褂枚嗌尺蜞旱乃帉W(xué)上可接受的鹽(例如鹽酸多沙唑嗪或甲磺酸多沙唑嗪)。例如，多沙唑嗪的甲磺酸鹽可在商標(biāo)下以片劑形式商購(gòu)獲得。多沙唑嗪可以通過本領(lǐng)域已知的途徑施用，諸如通過口服施用。施用于患者的多沙唑嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如每天約0.1mg至約50mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，多沙唑嗪以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約0.1mg至約0.5mg、約0.5mg至約1.0mg、約1.0mg至約1.5mg、約1.5mg至約2.0mg、約2.0mg至約2.5mg、約2.5mg至約3.0mg、約3.0mg至約3.5mg、約3.5mg至約4.0mg、約4.0mg至約4.5mg、約4.5mg至約5.0mg、約5.0mg至約5.5mg、約5.5mg至約6.0mg、約6.0mg至約6.5mg、約6.5mg至約7.0mg、約7.0mg至約7.5mg、約7.5mg至約8.0mg、約8.0mg至約9.0mg、約9.0mg至約10mg、約10mg至約12mg、約12mg至約14mg、約14mg至約16mg、約16mg至約18mg、約18mg至約20mg、約20mg至約25mg、約25mg至約30mg、約30mg至約35mg、約35mg至約40mg、約40mg至約45mg或約45mg至約50mg。

咪唑克生

咪唑克生具有化學(xué)名2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-2-基)-4，5-二氫-1h-咪唑。可以使用咪唑克生的藥學(xué)上可接受的鹽(例如鹽酸咪唑克生)。咪唑克生可以通過本領(lǐng)域已知的途徑施用，諸如通過口服施用。施用于患者的咪唑克生或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如每天約0.1mg至約100mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，咪唑克生以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約0.1mg至約0.5mg、約0.5mg至約1.0mg、約1.0mg至約1.5mg、約1.5mg至約2.0mg、約2.0mg至約2.5mg、約2.5mg至約3.0mg、約3.0mg至約3.5mg、約3.5mg至約4.0mg、約4.0mg至約4.5mg、約4.5mg至約5.0mg、約5.0mg至約6.0mg、約6.0mg至約7.0mg、約7.0mg至約8.0mg、約8.0mg至約9.0mg、約9.0mg至約10mg、約10mg至約15mg、約15mg至約20mg、約20mg至約25mg、約25mg至約30mg、約30mg至約35mg、約35mg至約40mg、約40mg至約45mg、約45mg至約50mg、約50mg至約60mg、約60mg至約70mg、約70mg至約80mg、約80mg至約90mg或約90mg至約100mg。

哌唑嗪

哌唑嗪具有化學(xué)名1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪?？梢允褂眠哌蜞旱乃帉W(xué)上可接受的鹽。例如，哌唑嗪的鹽酸鹽可在商標(biāo)下以膠囊形式商購(gòu)獲得。哌唑嗪可以通過本領(lǐng)域已知的途徑施用，諸如通過口服施用。施用于患者的哌唑嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如每天約0.1mg至約100mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，哌唑嗪以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約0.1mg至約0.5mg、約0.5mg至約1.0mg、約1.0mg至約1.5mg、約1.5mg至約2.0mg、約2.0mg至約2.5mg、約2.5mg至約3.0mg、約3.0mg至約4.0mg、約4.0mg至約5.0mg、約5.0mg至約7.0mg、約7.0mg至約9.0mg、約9.0mg至約15mg、約15mg至約20mg、約20mg至約25mg、約25mg至約35mg、約35mg至約45mg、約45mg至約60mg、約60mg至約70mg、約70mg至約80mg、約80mg至約90mg或約90mg至約100mg。

西洛多辛

西洛多辛具有化學(xué)名2，3-二氫-1-(3-羥基丙基)-5-[(2r)-2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1h-吲哚-7-甲酰胺，并且可在商標(biāo)下以膠囊形式商購(gòu)獲得?？梢允褂梦髀宥嘈恋乃帉W(xué)上可接受的鹽(例如鹽酸西洛多辛)。西洛多辛可以通過本領(lǐng)域已知的途徑施用，諸如通過口服施用。施用于患者的西洛多辛或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如每天約0.1mg至約50mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，西洛多辛以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約0.1mg至約0.5mg、約0.5mg至約1.0mg、約1.0mg至約2.0mg、約2.0mg至約3.0mg、約3.0mg至約4.0mg、約4.0mg至約5.0mg、約5.0mg至約6.0mg、約6.0mg至約7.0mg、約7.0mg至約8.0mg、約8.0mg至約10mg、約10mg至約15mg、約15mg至約20mg、約20mg至約25mg、約25mg至約35mg、約35mg至約45mg或約45mg至約50mg。在某些其他實(shí)施方案中，西洛多辛以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約2.0mg至約6.0mg、約3.0mg至約5.0mg或約3.5mg至約4.5mg。在又某些其他實(shí)施方案中，西洛多辛以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約6.0mg至約10mg、約7.0mg至約9.0mg或約7.5mg至約8.5mg。

坦洛新

坦洛新具有化學(xué)名5-[(2r)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺?？梢允褂锰孤逍碌乃帉W(xué)上可接受的鹽。例如，坦洛新的鹽酸鹽可在商標(biāo)下以膠囊形式商購(gòu)獲得。坦洛新可以通過本領(lǐng)域已知的途徑施用，諸如通過口服施用。施用于患者的坦洛新或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如每天約0.05mg至約10mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，坦洛新以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約0.05mg至約0.10mg、約0.10mg至約0.20mg、約0.20mg至約0.30mg、約0.30mg至約0.40mg、約0.40mg至約0.50mg、約0.50mg至約0.60mg、約0.60mg至約0.70mg、約0.70mg至約0.80mg、約0.80mg至約0.90mg、約0.90mg至約1.0mg、約1.0mg至約1.5mg、約1.5mg至約2.0mg、約2.0mg至約2.5mg、約2.5mg至約3.0mg、約3.0mg至約4.0mg、約4.0mg至約5.0mg、約5.0mg至約6.0mg、約6.0mg至約8.0mg或約8.0mg至約10mg。在某些其他實(shí)施方案中，坦洛新以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約0.20mg至約0.60mg、約0.30mg至約0.50mg或約0.35mg至約0.45mg。在又某些其他實(shí)施方案中，坦洛新以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約0.60mg至約1.0mg、約0.70mg至約0.90mg或約0.75mg至約0.85mg。

特拉唑嗪

特拉唑嗪具有化學(xué)名1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氫-2-呋喃基)羰基]哌嗪。可以使用特拉唑嗪的藥學(xué)上可接受的鹽(例如鹽酸特拉唑嗪或鹽酸特拉唑嗪二水合物)。例如，特拉唑嗪的鹽酸鹽可在商標(biāo)下以膠囊形式商購(gòu)獲得。特拉唑嗪可以通過本領(lǐng)域已知的途徑施用，諸如通過口服施用。施用于患者的特拉唑嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如每天約0.1mg至約50mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，特拉唑嗪以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約0.1mg至約0.5mg、約0.5mg至約1.0mg、約1.0mg至約1.5mg、約1.5mg至約2.0mg、約2.0mg至約2.5mg、約2.5mg至約3.0mg、約3.0mg至約3.5mg、約3.5mg至約4.0mg、約4.0mg至約4.5mg、約4.5mg至約5.0mg、約5.0mg至約6.0mg、約6.0mg至約7.0mg、約7.0mg至約8.0mg、約8.0mg至約9.0mg、約9.0mg至約10mg、約10mg至約15mg、約15mg至約20mg、約20mg至約30mg、約30mg至約40mg或約40mg至約50mg。在某些其他實(shí)施方案中，特拉唑嗪以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約0.5mg至約1.5mg、約0.8mg至約1.2mg或約0.9mg至約1.1mg。在某些其他實(shí)施方案中，特拉唑嗪以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約1.5mg至約2.5mg、約1.8mg至約2.2mg或約1.9mg至約2.1mg。

妥拉唑啉

妥拉唑啉具有化學(xué)名4，5-二氫-2-(苯基甲基)-1h-咪唑?？梢允褂猛桌蜻乃帉W(xué)上可接受的鹽(例如鹽酸妥拉唑啉)。妥拉唑啉可以通過本領(lǐng)域已知的途徑施用，諸如通過靜脈注射。施用于患者的妥拉唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如每24小時(shí)時(shí)間段約1mg/kg體重至約100mg/kg體重的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，妥拉唑啉以以下范圍的總?cè)談┝渴┯?例如靜脈施用)：約1mg/kg體重至約2mg/kg體重、約2mg/kg體重至約3mg/kg體重、約3mg/kg體重至約5mg/kg體重、約5mg/kg體重至約7mg/kg體重、約7mg/kg體重至約9mg/kg體重、約9mg/kg體重至約10mg/kg體重、約10mg/kg體重至約20mg/kg體重、約20mg/kg體重至約30mg/kg體重、約30mg/kg體重至約40mg/kg體重、約40mg/kg體重至約60mg/kg體重、約60mg/kg體重至約80mg/kg體重或約80mg/kg體重至約100mg/kg體重。

育亨賓

育亨賓具有化學(xué)名(16α，17α)-17-羥基育亨烷-16-羧酸甲酯?？梢允褂糜噘e的藥學(xué)上可接受的鹽(例如鹽酸育亨賓)。育亨賓可以通過本領(lǐng)域已知的途徑施用，諸如通過口服施用。施用于患者的育亨賓或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如每天約1mg至約50mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，育亨賓以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約1.0mg至約2.0mg、約2.0mg至約3.0mg、約3.0mg至約4.0mg、約4.0mg至約5.0mg、約5.0mg至約6.0mg、約6.0mg至約7.0mg、約7.0mg至約8.0mg、約8.0mg至約9.0mg、約9.0mg至約10mg、約10mg至約15mg、約15mg至約20mg、約20mg至約25mg、約25mg至約30mg、約30mg至約35mg、約35mg至約40mg、約40mg至約45mg或約45mg至約50mg。

另外的示例性α-腎上腺素能受體拮抗劑包括，例如，氨磺洛爾、阿羅洛爾、達(dá)哌唑、二氫麥角類生物堿甲磺酸鹽、芬司匹利、吲哚拉明、拉貝洛爾、萘哌地爾、尼麥角林、苯氧芐胺、酚妥拉明、典型和非典型抗精神病藥、阿替美唑及其藥學(xué)上可接受的鹽。

應(yīng)當(dāng)理解，α-腎上腺素能受體拮抗劑可以通過本領(lǐng)域已知的傳統(tǒng)途徑施用。某些施用途徑可能對(duì)于特定的治療劑是優(yōu)選的，諸如其中特定的施用途徑降低首過代謝或具有改善的生物利用度。在某些實(shí)施方案中，α-腎上腺素能受體拮抗劑通過口服、經(jīng)皮、皮內(nèi)施用或通過經(jīng)粘膜單獨(dú)施用或與去氨加壓素混合在一起施用。在又其他實(shí)施方案中，α-腎上腺素能受體拮抗劑口服施用。

所述方法還可以根據(jù)開始施用去氨加壓素和施用α-腎上腺素能受體拮抗劑之間的時(shí)間段來表征。在某些實(shí)施方案中，去氨加壓素的第一次施用可以與α-腎上腺素能受體拮抗劑的施用重合。或者，開始施用去氨加壓素可以在開始施用α-腎上腺素能受體拮抗劑之前或之后。在某些實(shí)施方案中，α-去腎上腺素能受體拮抗劑在開始施用去氨加壓素1小時(shí)內(nèi)施用。在某些實(shí)施方案中，α-去腎上腺素能受體拮抗劑在開始施用去氨加壓素0.5小時(shí)、1小時(shí)、1.5小時(shí)或2小時(shí)內(nèi)施用。

5-α還原酶抑制劑

5-α還原酶抑制劑是一類抑制5-α還原酶活性的藥用試劑。示例性5-α還原酶抑制劑包括，例如，度他雄胺、依立雄胺、非那雄胺、艾宗特來、妥羅雄脲、as-601811、fk143、tf-505及其藥學(xué)上可接受的鹽。以下提供潛在合適的5-α還原酶抑制劑的簡(jiǎn)述。

度他雄胺

度他雄胺具有化學(xué)名(5α，17β)-n-{2，5雙(三氟甲基)苯基}-3-氧代-4-氮雜雄甾-1-烯-17-甲酰胺，并且可在商品名下以軟明膠膠囊形式商購(gòu)獲得?？梢允褂枚人郯返乃帉W(xué)上可接受的鹽。度他雄胺可以通過本領(lǐng)域已知的途徑施用，諸如通過口服施用。施用于患者的度他雄胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如每天約0.1mg至約5mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，度他雄胺以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約0.1至約1mg、約1mg至約2mg、約2mg至約3mg、約3mg至約4mg或約4mg至約5mg。在某些實(shí)施方案中，度他雄胺以約0.3mg至約0.7mg范圍的日劑量施用(例如口服)。對(duì)于成年男性的當(dāng)前優(yōu)選的劑量小于用于治療bph的推薦劑量，即小于0.5mg/天，例如0.1至0.3或0.4mg/天。

依立雄胺

依立雄胺具有化學(xué)名17β-(n-叔丁基甲酰胺基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸?？梢允褂靡懒⑿郯返乃帉W(xué)上可接受的鹽。施用于患者的依立雄胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如約1mg至約500mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，依立雄胺以以下范圍的日劑量施用：約0.1mg至約1mg、約1mg至約2mg、約2mg至約5mg、約5mg至約10mg、約1mg至約50mg、約50mg至約100mg、約100mg至約150mg、約150mg至約200mg、約200mg至約250mg、約250mg至約300mg、約300mg至約350mg、約350mg至約400mg、約400mg至約450mg或約450mg至約500mg。

非那雄胺

非那雄胺具有化學(xué)名n-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代-(5α，17β)-4-氮雜雄甾-1-烯-17-甲酰胺，并且可在商品名下以片劑形式商購(gòu)獲得。可以使用非那雄胺的藥學(xué)上可接受的鹽。非那雄胺可以通過本領(lǐng)域已知的途徑施用，諸如通過口服施用。施用于患者的非那雄胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如每天約0.2mg至約20mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，非那雄胺以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約0.2mg至約0.5mg、約0.5mg至約1mg、約1mg至約2mg、約2mg至約3mg、約3mg至約5mg。在某些實(shí)施方案中，非那雄胺以約1mg至約5mg范圍的日劑量施用(例如口服)。對(duì)于成年男性與去氨加壓素組合的非那雄胺的當(dāng)前優(yōu)選的劑量小于用于治療bph的推薦劑量，即小于5mg/天，例如約1至3或4mg/天。小于1.0mg/天通常很好地起作用，并且避免大多數(shù)不良副作用。

as-601811

as-601811具有化學(xué)名4，8-二甲基-2，3，5，6-四氫-1h-苯并[c]喹嗪-3-酮?？梢允褂胊s-601811的藥學(xué)上可接受的鹽。施用于患者的as-601811或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如約1mg至約500mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，as-601811以以下范圍的日劑量施用：約1mg至約50mg、約50mg至約100mg、約100mg至約150mg、約150mg至約200mg、約200mg至約250mg、約250mg至約300mg、約300mg至約350mg、約350mg至約400mg、約400mg至約450mg或約450mg至約500mg。

艾宗特來

艾宗特來具有化學(xué)名(4ar，10br)-8-((4-乙基-2-苯并噻唑基)硫代)-1，4，4a，5，6，10b-六氫-4，10b-二甲基苯并[f]喹啉-3-(2h)-酮。可以使用艾宗特來的藥學(xué)上可接受的鹽。施用于患者的艾宗特來或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如約1mg至約500mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，艾宗特來以以下范圍的日劑量施用：約1至約50mg、約50mg至約100mg、約100mg至約150mg、約150mg至約200mg、約200mg至約250mg、約250mg至約300mg、約300mg至約350mg、約350mg至約400mg、約400mg至約450mg或約450mg至約500mg。

妥羅雄脲

妥羅雄脲具有化學(xué)名1，3-二異丙基-1-((4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-基)羰基)脲。可以使用妥羅雄脲的藥學(xué)上可接受的鹽。施用于患者的妥羅雄脲或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如約1mg至約500mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，妥羅雄脲以以下范圍的日劑量施用：約1mg至約50mg、約50mg至約100mg、約100mg至約150mg、約150mg至約200mg、約200mg至約250mg、約250mg至約300mg、約300mg至約350mg、約350mg至約400mg、約400mg至約450mg或約450mg至約500mg。

fk143

fk143具有化學(xué)名4-[3-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲基-氨基]苯甲酰基]-1h-吲哚-1-基]丁酸?？梢允褂胒k143的藥學(xué)上可接受的鹽。施用于患者的fk143或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如約1mg至約500mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，fk143以以下范圍的日劑量施用：約1mg至約50mg、約50mg至約100mg、約100mg至約150mg、約150mg至約200mg、約200mg至約250mg、約250mg至約300mg、約300mg至約350mg、約350mg至約400mg、約400mg至約450mg或約450mg至約500mg。

tf-505

tf-505具有化學(xué)名稱(-)-(s)-4-[1-[4-[1-(4-異丁基苯基)丁氧基]苯甲?；鵠吲嗪-3-基]丁酸。可以使用tf-505的藥學(xué)上可接受的鹽。tf-505可以通過本領(lǐng)域已知的途徑施用，諸如通過口服施用。施用于患者的tf-505或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可以在例如每天約10mg至100mg的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，tf-505以以下范圍的日劑量施用(例如口服)：約1mg至約10mg、約10mg至約20mg、約20mg至約30mg、約30mg至約40mg、約40mg至約50mg、約50mg至約60mg、約60mg至約70mg、約70mg至約80mg、約80mg至約90mg或約90mg至約100mg。在某些其他實(shí)施方案中，tf-505以約25mg至約50mg范圍的日劑量施用(例如口服)。

應(yīng)當(dāng)理解，可以向受試者施用多于一種的5-α還原酶抑制劑。例如，在某些實(shí)施方案中，將度他雄胺和坦洛新的藥學(xué)上可接受的鹽(例如鹽酸坦洛新)施用于受試者。含有度他雄胺和鹽酸坦洛新的膠囊可在商標(biāo)下商購(gòu)獲得。

患者群體

所述方法預(yù)期為人類受試者提供治療益處，所述人類受試者優(yōu)選成年男性或女性，通常為50歲以上的成年人，患有與受試者膀胱的不期望的排尿有關(guān)的病癥或以受試者膀胱的不期望的排尿?yàn)樘卣鞯牟“Y。示例性病癥包括夜尿癥、尿失禁、遺尿和尿崩癥。在某些實(shí)施方案中，人類受試者患有夜尿癥。

尿液產(chǎn)生的恢復(fù)

所述方法可以根據(jù)使受試者在終止施用去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑之后恢復(fù)正常的尿液產(chǎn)生所需要的時(shí)間進(jìn)一步表征。對(duì)于受試者來說，重要的是每天恢復(fù)正常的尿液生產(chǎn)，使得維持適當(dāng)?shù)牧黧w平衡并且可以通過排尿排出廢物。因此，在某些實(shí)施方案中，所述方法的特征還在于，在終止去氨加壓素的施用后約2小時(shí)內(nèi)恢復(fù)人類受試者的尿液產(chǎn)生。在某些其他實(shí)施方案中，所述方法的特征還在于，在終止去氨加壓素的施用后約1小時(shí)內(nèi)恢復(fù)人類受試者的尿液產(chǎn)生。

組合療法的示例性益處

所述方法和組合物預(yù)期提供各種益處。與單獨(dú)施用去氨加壓素時(shí)觀察到的功效相比，當(dāng)去氨加壓素與α-腎上腺素能受體拮抗劑一起施用時(shí)，一種預(yù)期的益處是改進(jìn)的抑制人受試者排尿的沖動(dòng)的功效。在某些實(shí)施方案中，與單獨(dú)施用去氨加壓素時(shí)觀察到的功效相比，當(dāng)去氨加壓素與α-腎上腺素能受體拮抗劑一起施用時(shí)，所述改進(jìn)可以是抑制人類受試者排尿的沖動(dòng)的5％、10％、20％、30％、50％、75％、100％或更大的改進(jìn)。

另一種預(yù)期的益處是降低與去氨加壓素的施用相關(guān)的副作用。這主要通過允許使用較低劑量的去氨加壓素同時(shí)仍然可以達(dá)到成功降低排尿的沖動(dòng)來實(shí)現(xiàn)。在某些實(shí)施方案中，與以達(dá)到相似治療作用必需的劑量單獨(dú)施用去氨加壓素時(shí)觀察到的副作用相比，當(dāng)去氨加壓素與α-腎上腺素能受體拮抗劑一起施用時(shí)人類受試者中的副作用降低更大。

去氨加壓素和α-腎上腺素能受體拮抗劑的施用可以產(chǎn)生協(xié)同作用，例如，協(xié)同改進(jìn)抑制人類受試者排尿的沖動(dòng)方面的功效。在某些實(shí)施方案中，與和去氨加壓素與α-腎上腺素能受體拮抗劑一起施用相關(guān)的功效的附加改進(jìn)相比，所述功效的協(xié)同改進(jìn)是功效的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％或更大的改進(jìn)。使用本文公開和要求保護(hù)的類型的組合的臨床測(cè)試已經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的功效和安全性，并且正在進(jìn)行另外的測(cè)試。

ii.藥物組合物和給藥注意事項(xiàng)

本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了包含本文所述的一種或多種治療劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。所述藥物組合物可以尤其配制用于以固體或液體形式施用，包括適用于以下的那些：(1)口服施用，例如灌服劑(水性或非水溶液劑或混懸劑)、片劑(例如以頰面、舌下和全身性吸收為目標(biāo)的那些)、大丸劑、散劑、顆粒劑、用于施加至舌的糊劑；(2)胃腸外施用，通過例如，以例如無菌溶液劑或混懸劑或持續(xù)釋放的制劑形式進(jìn)行的皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或硬膜外注射；(3)局部施用，例如以施加至皮膚的霜?jiǎng)④浉鄤┗蚩刂漆尫诺馁N劑或噴霧劑形式；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)，例如以子宮托、霜?jiǎng)┗蚺菽问剑?5)舌下；(6)經(jīng)眼；(7)經(jīng)皮；或(8)經(jīng)鼻。針對(duì)特定施用途徑設(shè)計(jì)的示例性賦形劑和制劑的進(jìn)一步描述如下所述。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含去氨加壓素、α-腎上腺素能受體拮抗劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。α-腎上腺素能受體拮抗劑可以為，例如，阿夫唑嗪、氨磺洛爾、阿羅洛爾、達(dá)哌唑、多沙唑嗪、二氫麥角類生物堿甲磺酸鹽、芬司匹利、咪唑克生、吲哚拉明、拉貝洛爾、萘哌地爾、尼麥角林、哌唑嗪、西洛多辛、坦洛新、特拉唑嗪、妥拉唑啉、育亨賓、苯氧芐胺、酚妥拉明、阿替美唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，配制所述藥物組合物用于經(jīng)鼻施用至人受試者。

短語“藥學(xué)上可接受的載體”意指涉及將主體化合物從一個(gè)器官或身體的一部分?jǐn)y帶或輸送到另一個(gè)器官或身體的一部分的藥學(xué)上可接受的材料、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、制造助劑(例如，潤(rùn)滑劑、滑石鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅、或硬脂酸(stericacid))或溶劑包封材料。每種載體在可與制劑的其他成分相容并且不損傷患者的意義上必須是“可接受的”?？梢杂米魉帉W(xué)上可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素和它的衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素以及乙酸纖維素；(4)黃芪膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原質(zhì)水；(17)等滲鹽水；(18)林格式溶液；(19)乙醇；(20)ph緩沖溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；以及(22)藥物組合物中采用的其他無毒相容性物質(zhì)。

所述組合物中也可以存在潤(rùn)濕劑、乳化劑和潤(rùn)滑劑(諸如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、涂層劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。藥學(xué)上可接受的抗氧化劑的實(shí)例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚(bha)、丁基化羥基甲苯(bht)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

本發(fā)明的制劑包括適于口服、經(jīng)鼻、局部(包括經(jīng)頰和舌下)、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道和腸胃外施用的那些制劑。所述制劑可以方便地以單位劑型存在并且可通過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的任何方法來制備。可與載體材料組合以產(chǎn)生單劑型的活性成分的量會(huì)根據(jù)被治療的宿主特別是施用模式而變化?？膳c載體材料組合以產(chǎn)生單劑型的活性成分的量通常是產(chǎn)生治療作用的所述化合物的量。

適于口服施用的本發(fā)明的制劑可以為如下形式：膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用經(jīng)調(diào)味的基底，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)、散劑、顆粒劑、或在水性液體或非水性液體中的溶液劑或混懸劑、或?yàn)樗突蛴桶后w乳劑、或?yàn)轸齽┗蛱菨{劑、或?yàn)檐涘V劑(使用惰性基底，諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)和/或?yàn)槭趧┑?，其每種均包含預(yù)定量的作為活性成分的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物還可以作為大丸劑、糖餌劑或糊劑施用。

在用于口服施用的本發(fā)明的固體劑型(膠囊劑、片劑、丸劑、糖錠劑、散劑、顆粒劑、含片(trouches)等)中，將活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或以下任何一種混合：(1)填充劑或增量劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合劑，諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)濕潤(rùn)劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如季銨化合物和表面活性劑，諸如泊洛沙姆和月桂基硫酸鈉；(7)潤(rùn)濕劑，諸如像鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和非離子表面活性劑；(8)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤(rùn)土；(9)潤(rùn)滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸及其混合物；(10)著色劑；和(11)控釋劑，諸如交聚維酮或乙基纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述藥物組合物還可以包含緩沖劑。在使用此類賦形劑(如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等)的軟殼和硬殼的明膠膠囊中還可采用類似類型的固體組合物作為填充劑。

片劑可以通過壓制或模制來制備，任選地具有一種或多種輔助成分。壓制片劑可以使用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥乙酸淀粉鈉或交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來制備。模制片劑可以通過在合適的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末狀化合物的混合物來制備。

本發(fā)明的化合物的用于口服施用的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿和酏劑。除活性成分以外，液體劑型還可以含有通常在本領(lǐng)域中使用的惰性稀釋劑，諸如像水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。

除了惰性稀釋劑，所述口服組合物還可以包括輔助劑，諸如潤(rùn)濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。

除活性組合物以外，混懸劑還可包含助懸劑，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃芪膠及其混合物。

本發(fā)明藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平可以變化，以便獲得對(duì)于特定患者、組合物和施用模式有效達(dá)到期望治療反應(yīng)而對(duì)患者不具毒性的活性成分的量。選擇的劑量水平將取決于多種因素，包括采用的本發(fā)明的特定化合物或其鹽的活性，施用途徑，施用時(shí)間，采用的特定化合物的排出速率或代謝速率，吸收的速率和程度，治療的持續(xù)時(shí)間，與采用的特定化合物組合使用的其他藥物、化合物和/或材料，所治療患者的年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀態(tài)和先前的病史以及在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟知的類似因素。

具有本領(lǐng)域中的普通技能的醫(yī)師可以容易地確定并開具有效量的所需藥用組合物。例如，醫(yī)師可以在水平低于達(dá)到期望治療作用所需的水平下開始在藥物組合物中采用的本發(fā)明化合物的劑量，并逐漸增加劑量直到達(dá)到期望作用。

iii.醫(yī)療試劑盒

本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于在人類受試者中抑制排尿的沖動(dòng)或誘導(dǎo)抗利尿作用的試劑盒。所述試劑盒包含混合存在或分開存在的(i)使用說明書(ii)去氨加壓素和(iii)α-腎上腺素能受體拮抗劑，并且如果分開存在，則不同地施用，例如口服施用拮抗劑，并且經(jīng)粘膜或通過皮膚貼劑施用去氨加壓素。

以上描述描述了本發(fā)明的多個(gè)方面和實(shí)施方案，包括治療方法、藥物組合物和醫(yī)療試劑盒。本專利申請(qǐng)具體預(yù)期了所述方面和實(shí)施方案的所有組合和排列。

實(shí)施例

現(xiàn)在普遍描述的本發(fā)明將通過參考以下實(shí)施例更容易地理解，以下實(shí)施例僅僅是出于說明本發(fā)明某些方面和實(shí)施方案的目的，并不意圖限制本發(fā)明。

實(shí)施例1

執(zhí)行臨床研究以評(píng)估去氨加壓素與α-腎上腺素能受體拮抗劑單獨(dú)組合施用或與α-腎上腺素能受體拮抗劑和5-α還原酶抑制劑一起組合施用對(duì)降低患者夜間排尿的發(fā)生的影響。實(shí)驗(yàn)程序和結(jié)果如以下所述。結(jié)果表明，與去氨加壓素單獨(dú)施用、α-腎上腺素能受體拮抗劑單獨(dú)施用或α-腎上腺素能受體拮抗劑和5-α還原酶抑制劑一起施用相比，去氨加壓素與α-腎上腺素能受體拮抗劑單獨(dú)組合施用或與α-腎上腺素能受體拮抗劑和5-α還原酶抑制劑一起組合施用，導(dǎo)致更大百分比的患者經(jīng)歷降低夜間排尿的發(fā)生。

部分i-實(shí)驗(yàn)程序

本研究中的患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(a)至少50歲的男性或女性，并且每晚經(jīng)歷平均至少兩次夜間排尿，持續(xù)至少6個(gè)月，和(b)不患有以下疾病中的任一種：充血性心力衰竭、尿崩癥、腎功能不全、肝功能不全、尿失禁、需要全身性類固醇的疾病、過去5年內(nèi)的惡性腫瘤、睡眠呼吸暫停、腎病綜合征、不明原因盆腔腫塊、膀胱神經(jīng)功能障礙、進(jìn)行過膀胱手術(shù)或放療、或處于懷孕或哺乳期。

患者接收鼻腔噴霧(i)1.5μg劑量的去氨加壓素或(ii)安慰劑。每天在正好就寢前施用去氨加壓素鼻腔噴霧(或安慰劑)，持續(xù)12周。此外，先前被診斷患有良性前列腺增生(bph)并且單獨(dú)接收α腎上腺素能受體拮抗劑或一起接收α腎上腺素能受體拮抗劑與5-α還原酶抑制劑用于治療bph的患者，以與入選本研究之前使用的相同的劑量和頻率繼續(xù)單獨(dú)接收α腎上腺素能受體拮抗劑或一起接收α腎上腺素能受體拮抗劑與5-α還原酶抑制劑。本研究中單獨(dú)接收α腎上腺素能受體拮抗劑或一起接收α腎上腺素能受體拮抗劑與5-α還原酶抑制劑用于治療他們的bph的所有患者，在入選本研究之前已經(jīng)單獨(dú)接收α腎上腺素能受體拮抗劑或一起接收α腎上腺素能受體拮抗劑與5-α還原酶抑制劑持續(xù)至少2個(gè)月，并且在入選本研究之前每晚經(jīng)歷平均至少兩次夜間排尿。通過組合如下所述的乳劑儲(chǔ)備溶液和緩沖溶液的等分試樣來制備去氨加壓素鼻腔噴霧。

乳劑儲(chǔ)備溶液：為了生產(chǎn)乳劑儲(chǔ)備溶液，將以下重量份的成分添加到裝備有攪拌棒的容器中，并在60-65℃下混合15分鐘：(i)180份脫水山梨糖醇單月桂酸酯(span-20)水溶液(12mg/ml)；(ii)30份聚山梨醇酯20(吐溫-20)水溶液(2mg/ml)；(iii)400份棉籽油水性乳劑(26.6mg/ml)；(iv)600份環(huán)十五內(nèi)酯(cpe-215)水性乳劑(40mg/ml)；和(v)產(chǎn)生1,500克總批量的水。混合后，使用高速混合物在6500rpm+下使制品均質(zhì)化20-25分鐘以產(chǎn)生精細(xì)乳劑。將此溶液高壓滅菌以保證無菌度。

緩沖溶液：為了生產(chǎn)檸檬酸緩沖儲(chǔ)備溶液，將以下重量份的成分添加到裝備有攪拌棒的容器中，并在60-65℃下混合5分鐘：(i)6200份水；(ii)16份無水檸檬酸水溶液(1.85mg/ml)；(iii)76份二水合檸檬酸鈉水溶液(8.9mg/ml)；(iv)104份聚山梨醇酯20(吐溫-20)水溶液(12mg/ml)；和(v)產(chǎn)生8,500克總批量的水。

去氨加壓素儲(chǔ)備溶液：為了產(chǎn)生去氨加壓素儲(chǔ)備溶液，將0.111份去氨加壓素乙酸鹽三水合物添加到足夠的緩沖儲(chǔ)備溶液中以產(chǎn)生100.0ml的溶液，并攪拌直到所有去氨加壓素溶解以產(chǎn)生具有100μg去氨加壓素/ml的濃度的儲(chǔ)備溶液。通過稀釋由此儲(chǔ)備溶液制備30μg/ml的溶液。

去氨加壓素鼻腔噴霧：為了產(chǎn)生去氨加壓素鼻腔噴霧，將30μg/ml的溶液的等分試樣過濾以消除任何細(xì)菌污染并用等體積的乳液儲(chǔ)備溶液稀釋，以產(chǎn)生包含15μg/ml去氨加壓素(ph5.5)、含有2％環(huán)十五內(nèi)酯的無菌的無防腐劑的劑量形式。將這些裝在配備有pfeifferapf泵噴霧器的無菌泵噴霧瓶中，所述噴霧器每次計(jì)量的噴霧可遞送100μl(即每次噴霧1.5μg去氨加壓素(即1500ng去氨加壓素))。所述液體不含可檢測(cè)的微生物。

患者記錄了在研究期間夜間排尿的發(fā)生。如果接收治療后治療期間夜間排尿的平均次數(shù)降低，則患者被指定為“應(yīng)答者”。在治療期間沒有經(jīng)歷夜間排尿的平均次數(shù)降低的患者被指定為“非應(yīng)答者”。

部分ii-結(jié)果

臨床研究的結(jié)果示于下表1-4中。表1示出了施用去加壓素或安慰劑對(duì)單獨(dú)接收α-腎上腺素能受體拮抗劑或一起接收α-腎上腺素能受體拮抗劑和5-α還原酶抑制劑的bph患者的結(jié)果。使用去氨加壓素治療與α-腎上腺素能受體拮抗劑單獨(dú)組合或施用去氨加壓素治療與α-腎上腺素能受體拮抗劑和5-α還原酶抑制劑一起組合治療的bph患者的絕對(duì)應(yīng)答率為57％，而使用安慰劑(即無去氨加壓素)治療的組為26％。差異為31％。

表1-接收去氨加壓素組合療法或僅單獨(dú)接收α-腎上腺素能受體拮抗劑或一起接收α-腎上腺素能受體拮抗劑和5-α還原酶抑制劑的bph患者

**一名患者服用α腎上腺素能受體拮抗劑和抗膽堿劑。

表2示出了施用去加壓素或安慰劑對(duì)診斷患有bph但不單獨(dú)接收α-腎上腺素能受體拮抗劑或一起接收α-腎上腺素能受體拮抗劑和5-α還原酶抑制劑的患者的結(jié)果。接收去氨加壓素(即無α-腎上腺素能受體拮抗劑或5-α還原酶抑制劑)的bph患者的絕對(duì)應(yīng)答率率為43％，而安慰劑組(即，無去氨加壓素、α-腎上腺素能受體拮抗劑或5-α還原酶抑制劑)為29％。差異為14％。

表2-接收去氨加壓素或安慰劑的bph患者

表3示出了施用去加壓素或安慰劑對(duì)不具有bph因此不單獨(dú)接收α-腎上腺素能受體拮抗劑或一起接收α-腎上腺素能受體拮抗劑和5-α還原酶抑制劑的男性患者的結(jié)果。接收去氨加壓素的沒有bph的男性患者的絕對(duì)應(yīng)答率為53％，而安慰劑組(即無去氨加壓素)為35％。差異為18％。

表3-接受去氨加壓素或安慰劑的沒有bph的男性患者

總之，與(i)僅接收去氨加壓素的bph患者和(ii)僅接收去氨加壓素沒有bph的男性患者中觀察到的應(yīng)答率相比，接受組合療法(即去氨加壓素與α-腎上腺素能受體拮抗劑單獨(dú)組合或者與α-腎上腺素能受體拮抗劑和5-α還原酶抑制劑一起組合)的患者具有比接受安慰劑的患者更高的絕對(duì)應(yīng)答率和更高的相對(duì)應(yīng)答率。這示于下表4中。

表4-數(shù)據(jù)分析

以引用的方式并入

本文所提及的每個(gè)專利文獻(xiàn)和科學(xué)文章的全部公開內(nèi)容出于所有目的以引用的方式并入本文。

等效方案

在不脫離其精神或本質(zhì)特性的情況下，本發(fā)明可以以其他具體形式實(shí)施。因此，前述實(shí)施方案在所有方面都被認(rèn)為是說明性的而不是限制本文所述的發(fā)明。本發(fā)明的范圍因此由隨附權(quán)利要求書而非由前述描述指定，并且在權(quán)利要求書的等同物的含義和范圍內(nèi)進(jìn)行的所有改變都意圖涵蓋在本文中。