專利名稱：：氘化氨基縮水甘油基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本文提供了取代的氨基縮水甘油基化合物、其制備方法及其藥物組合物。還提供了它們用于治療、預(yù)防或改善下列疾病中的一種或多種的應(yīng)用方法，所述疾病包括社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降、和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥。
背景技術(shù)：
：普萘洛爾，1-異丙基氨基-3-(萘-1-基氧基)-丙-2-醇，是口服給藥的β-腎上腺素能受體的調(diào)節(jié)劑。其它腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑是已知的且包括美托洛爾(1-異丙基氨基-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙-2-醇)、吲哚洛爾、納多洛爾、拉貝洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾和噻嗎洛爾。這些不同的藥劑部分地基于對(duì)腎上腺素能的α亞型、β-1亞型和β-2亞型的選擇性特性而在藥理學(xué)上有所不同。β-1選擇性藥物(如，醋丁洛爾)是心肌中的心臟選擇性、靶向受體。若干藥劑與β-1位點(diǎn)和β-2位點(diǎn)兩者相互作用(如，普萘洛爾、美托洛爾)，其中β-2活性負(fù)責(zé)平滑肌、肺和血管以及其他器官的藥理學(xué)。增加α活性(如，拉貝洛爾)使得具有比缺乏這種活性的那些藥物更大的減少外周血管阻力的潛力。所有這些藥劑起拮抗劑或部分激動(dòng)劑的作用，調(diào)節(jié)內(nèi)源性β-腎上腺素能激動(dòng)劑如腎上腺激素(腎上腺素)的活性。普萘洛爾美托洛爾普萘洛爾和美托洛爾的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含許多我們認(rèn)為將產(chǎn)生無(wú)活性的(最佳)和有毒性的(最差)代謝物的部分，可通過(guò)本文所描述的方法來(lái)阻止或減少所述代謝物的形成。例如，在美托洛爾中，甲氧基部分與它毗鄰的亞甲基經(jīng)歷氧原子的αC-H鍵的酶氧化。在普萘洛爾中，萘基經(jīng)歷芳香族C-H鍵的酶氧化。產(chǎn)生的代謝物可進(jìn)一步分解為活性中間體，其可被認(rèn)為會(huì)產(chǎn)生肝毒性及其它毒性。此類氧化可縮短半衰期且產(chǎn)生具有尚未知曉的藥理學(xué)/毒理學(xué)的代謝物。無(wú)論是通過(guò)P450酶氧化或其它氧化過(guò)程，其它C-H鍵也可能易于被氧化。除了其他潛在的轉(zhuǎn)化以外，所有這些轉(zhuǎn)化可通過(guò)多態(tài)表達(dá)的酶發(fā)生，因此加劇對(duì)于此類化合物的患者間差異性。另外，對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，當(dāng)停藥時(shí)通常產(chǎn)生極不期望的戒斷作用(withdrawaleffect)，因此支持較長(zhǎng)半衰期的藥物將減少這些問(wèn)題的可能性(likelyihood)。因此，需要改進(jìn)的β腎上腺素能調(diào)節(jié)劑如普萘洛爾和美托洛爾。
發(fā)明內(nèi)容本文提供了式1的化合物或其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥其中R3獨(dú)立地選自由氫、氘和R4和R5各自獨(dú)立地為氫或氘，或R4和R5連接在一起以形成從而產(chǎn)生萘環(huán)體系；且R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30獨(dú)立地為氫或氘；條件為在式1的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)獨(dú)立地為氘；條件為，當(dāng)R4和R5連接在一起形成時(shí)1)如果R1和R3為氘，則R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且2)如果R3為氘，則R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且3)如果R1、R2、R3、R27、R28、R29和R30為氘，則R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且4)如果R16為氘，則R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且5)如果R13、R14、R15、R17、R18和R19為氘，則R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且6)如果R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氘，則R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且7)如果R10和R11為氘，則R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且8)如果R6和R7為氘，則R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且9)如果R6、R7、R8、R10和R11為氘，則R1、R2、R3、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；條件為，當(dāng)R3為時(shí)1)如果R13、R14、R15、R17、R18和R19為氘，則R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且2)如果R6和R7為氘，則R1、R2、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且3)如果R1和R5為氘，則R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且條件為，當(dāng)R3為氫時(shí)1)如果R8為氘，則R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且2)如果R10和R11為氘，則R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘。另外，本文提供了藥物組合物，其包括式1化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的組合，所述式1化合物包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥。本文提供了用于治療、預(yù)防或改善β腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病的一種或多種癥狀的方法，其包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥。本文提供了用于治療、預(yù)防或改善社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降、和通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的病癥中的一種或多種的方法，其包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥。本文提供了包含式1化合物的制品及藥盒。僅作為實(shí)例，藥盒或制品可包括具有需要量的式1化合物或其藥物組合物的容器，如瓶。另外，此類藥盒或制品也可包括對(duì)于使用式1化合物或其藥物組合物的說(shuō)明書。說(shuō)明書可附著在容器上或包括在容納容器的包裝如盒或塑料袋或箔袋中。本文提供了式1化合物在制備用于治療對(duì)象的疾病或病況的藥劑(medicament)中的應(yīng)用，其中β腎上腺素能受體有助于所述疾病或病況的病理(pathology)和/或征候(symptomology)。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方案中，疾病或病況是社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降、和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的病癥。本文提供了用于制備式1化合物或其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥的方法。具體實(shí)施例方式為了便于理解本文提出的公開內(nèi)容，下面定義了一些術(shù)語(yǔ)。除非另外具體說(shuō)明，本文使用的單數(shù)形式“一”、“一個(gè)”可指復(fù)數(shù)個(gè)項(xiàng)目。一般地說(shuō)，本文使用的術(shù)語(yǔ)和本文描述的在有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)中的實(shí)驗(yàn)方法是本領(lǐng)域中眾所周知的且通常被使用的那些實(shí)驗(yàn)方法。除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)一般具有與本公開內(nèi)容所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的通常理解的相同含義。除非另外說(shuō)明，在對(duì)于本文的某個(gè)術(shù)語(yǔ)存在多個(gè)定義的情況下，以在本部分的定義為準(zhǔn)。術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”指動(dòng)物，包括但不限于靈長(zhǎng)類(如人類)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”和“患者”可互換地在本文中用于指例如哺乳動(dòng)物對(duì)象，如人類對(duì)象。術(shù)語(yǔ)“治療”指包括減輕或消除病癥、疾病或病況；或與病癥、疾病或病況相關(guān)的癥狀中的一種或多種；或減輕或根除病癥、疾病或病況自身的起因。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”指推遲或預(yù)先防止病癥、疾病或病況發(fā)作；和/或其伴隨癥狀、阻止對(duì)象患病或減少對(duì)象患上病癥、疾病或病況的風(fēng)險(xiǎn)的方法。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指當(dāng)給藥時(shí)足以預(yù)防被治療的病癥、疾病或病況的癥狀中的一種或多種的發(fā)展或某種程度上減輕被治療的病癥、疾病或病況的癥狀中的一種或多種的化合物的量。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”也指足以引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或臨床醫(yī)師所尋求的細(xì)胞、組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類的生物學(xué)響應(yīng)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的化合物的量。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”、“藥學(xué)上可接受的賦形劑”、“生理上可接受的載體”或“生理上可接受的賦形劑”指藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、組合物或運(yùn)載體(vehicle)，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封物質(zhì)。每一組分必須是在與藥物制劑的其它成分相容的意義上的“藥學(xué)上可接受的”。其也必須適合用在與人類和動(dòng)物的組織或器官接觸，而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)、免疫原性或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，與合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。參見，RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，第21版；LippincottWilliams&WilkinsPhiladelphia，PA，2005；HandbookofPharmaceuticalExcipients，第5版；Rowe等人編輯，ThePharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation2005；及HandbookofPharmaceuticalAdditives，第3版；Ash和Ash編輯，GowerPublishingCompany2007；PharmaceuticalPreformulationandFormulation，Gibson編輯，CRCPressLLCBocaRaton，F(xiàn)L，2004)。術(shù)語(yǔ)“氘富集”指在分子中的指定位置上在氫的位置上結(jié)合氘的百分比。例如，在指定位置上1％的氘富集指定樣品中的分子的1％在指定位置上包含氘。由于氘的天然存在分布為約0.0156％，因此在使用非富集起始物料合成的化合物的任何位置上的氘富集為約0.0156％?？墒褂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)分析方法來(lái)測(cè)定氘富集，所述分析方法包括質(zhì)譜法和核磁共振光譜法。術(shù)語(yǔ)“同位素富集”指在分子中的指定位置上，在元素的較常見的同位素的位置上結(jié)合的該元素的較不常見的同位素的百分比。術(shù)語(yǔ)“非同位素富集”指其中各種同位素的百分比與天然存在的百分比基本上相同的分子。術(shù)語(yǔ)“基本上純的”和“基本上同質(zhì)的”指足夠同質(zhì)以致于表現(xiàn)為不含通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所使用的標(biāo)準(zhǔn)分析方法測(cè)定而可容易地檢測(cè)的雜質(zhì)，所述標(biāo)準(zhǔn)分析方法包括但不限于薄層色譜法(TLC)、凝膠電泳、高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法(GC)、核磁共振(NMR)和質(zhì)譜法(MS)；或足夠純以致于進(jìn)一步純化不會(huì)可檢測(cè)地改變物質(zhì)的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)和/或藥理學(xué)性質(zhì)，如酶活性和生物活性。在某些實(shí)施方案中，“基本上純的”或“基本上同質(zhì)的”指分子的集合，其中按標(biāo)準(zhǔn)分析方法測(cè)定，分子的至少約50重量％、至少約70重量％、至少約80重量％、至少約90重量％、至少約95重量％、至少約98重量％、至少約99重量％或至少約99.5重量％為單一化合物，包括其外消旋混合物、其非對(duì)映體混合物或其單一立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“約”或“近似”指如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員測(cè)定，對(duì)于特定值可接受的誤差，其部分取決于該值如何被測(cè)量或測(cè)定。在某些實(shí)施方案中，“約”可指1個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差(standdeviation)。術(shù)語(yǔ)“活性成分”和“活性物質(zhì)”指化合物，其被單獨(dú)給藥或與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合給藥給對(duì)象，用于治療、預(yù)防或改善疾病的一種或多種癥狀。術(shù)語(yǔ)“藥物”、“治療劑”和“化學(xué)治療劑”指化合物或其藥物組合物，其被給藥給對(duì)象，用于治療、預(yù)防或改善疾病的一種或多種癥狀。術(shù)語(yǔ)“控制釋放賦形劑”指與常規(guī)的速釋劑型相比，其主要功能為改變活性物質(zhì)從劑型中釋放的持續(xù)時(shí)間或位置的賦形劑。術(shù)語(yǔ)“非控制釋放賦形劑”指與常規(guī)的速釋劑型相比，其主要功能不包括改變活性物質(zhì)從劑型中釋放的持續(xù)時(shí)間或位置的賦形劑。術(shù)語(yǔ)“β腎上腺素能受體”指通過(guò)與其天然配體乙酰膽堿結(jié)合而促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)的一類G-蛋白偶聯(lián)受體。存在其它乙酰膽堿結(jié)合受體，如煙堿受體，其相當(dāng)獨(dú)特，起離子-門控信號(hào)蛋白的作用。本文使用的術(shù)語(yǔ)“β腎上腺素能受體介導(dǎo)的病癥”、“β腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病”和“β腎上腺素能受體介導(dǎo)的病況”可互換，且都指特征為當(dāng)活性被改變時(shí)，導(dǎo)致其它不正常生物學(xué)過(guò)程的改善的不正常β腎上腺素能受體活性或正常β腎上腺素能受體活性的病況、病癥或疾病。β腎上腺素能受體介導(dǎo)的病況、病癥或疾病可完全或部分由β腎上腺素能受體介導(dǎo)。具體而言，β腎上腺素能受體介導(dǎo)的病況、病癥或疾病是下述病況、病癥或疾病其中調(diào)節(jié)β腎上腺素能受體活性會(huì)對(duì)潛在的病況、病癥或疾病產(chǎn)生一些作用，如，β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑在至少一些被治療的患者中產(chǎn)生一些改善。術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基”或“可除去的保護(hù)基”指當(dāng)連接到官能度(functionality)如羥基或羧基的氧原子或氨基的氮原子時(shí)阻止反應(yīng)在該官能團(tuán)發(fā)生且可通過(guò)常規(guī)化學(xué)步驟或酶步驟來(lái)除去以恢復(fù)官能團(tuán)的基團(tuán)。(Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWiley&Sons，NewYork，NY，1999)。術(shù)語(yǔ)“鹵素”、“鹵化物”或“鹵代”包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)“烷基”指具有特定數(shù)目碳原子的取代的或未取代的C1-C10直鏈飽和脂肪烴基團(tuán)、取代的或未取代的C2-C10直鏈不飽和脂肪烴基團(tuán)、取代的、取代的或未取代的C2-C10支鏈飽和脂肪烴基團(tuán)、取代的或未取代的C2-C10支鏈不飽和脂肪烴基團(tuán)、取代的或未取代的C3-C8飽和脂環(huán)烴基團(tuán)、取代的或未取代的C3-C8不飽和脂環(huán)烴基團(tuán)。例如，“烷基”的定義包括，但不限于甲基(Me)、三氘代甲基(-CD3)、二氘代甲基(-CHD2)、氘代甲基(-CH2D)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基(penentyl)、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、異丙基(i-Pr)、異丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、異戊基、新戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、甲基環(huán)丙基、乙基環(huán)己烯基、丁烯基環(huán)戊基、金剛烷基、降冰片基等。烷基取代基獨(dú)立地選自由氫、氘、鹵素、-OH、-SH、-NH2、-CN、-NO2、＝O、＝CH2、三鹵代甲基、氨基甲?；⒎蓟鵆0-10烷基、雜芳基C0-10烷基、C1-10烷氧基、芳基C0-10烷氧基、C1-10烷硫基、芳基C0-10烷硫基、C1-10烷基氨基、芳基C0-10烷基氨基、N-芳基-N-C0-10烷基氨基、C1-10烷基羰基、芳基C0-10烷基羰基、C1-10烷基羧基、芳基C0-10烷基羧基、C1-10烷基羰基氨基、芳基C0-10烷基羰基氨基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、羥基吡喃酮基(hydroxypyronyl)、-C0-10烷基COOR40和-C0-10烷基CONR41R42組成的組，其中R40、R41和R42獨(dú)立地選自由氫、氘、烷基、芳基組成的組，或R42和R43與它們所連接的氮連接在一起形成包含3個(gè)到8個(gè)碳原子的、具有至少一個(gè)本文定義的取代基的飽和環(huán)體系或不飽和環(huán)體系。術(shù)語(yǔ)“芳基”指包含6個(gè)到19個(gè)碳原子的取代的或未取代的芳香單環(huán)基團(tuán)或多環(huán)基團(tuán)?！胺蓟钡亩x包括，但不限于苯基、芴基、五氘代苯基、聯(lián)苯基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、茚基、茚滿基、薁基、蒽基、菲基(phenanthyl)和芘基。芳基取代基獨(dú)立地選自由氫、氘、鹵素、-OH、-SH、-CN、-NO2、三鹵代甲基、羥基吡喃酮基、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C0-10烷氧基C0-10烷基、芳基C0-10烷氧基C0-10烷基、C0-10烷硫基C0-10烷基、芳基C0-10烷硫基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、N-芳基-N-C0-10烷基氨基C0-10烷基、C1-10烷基羰基-C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基C0-10烷基、C1-10烷基羧基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羧基C0-10烷基、C1-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、-C0-10烷基COOR40和-C0-10烷基CONR41R42組成的組，其中R40、R41和R42獨(dú)立地選自由氫、氘、烷基、芳基組成的組，或R41和R42與它們所連接的氮連接在一起形成包含3個(gè)到8個(gè)碳原子、具有至少一個(gè)上文定義的取代基的飽和環(huán)體系或不飽和環(huán)體系。根據(jù)在本公開內(nèi)容中描述的目的，提及的所有“烷基”及“芳基”基團(tuán)或通常包含C-H鍵的任何基團(tuán)可包括實(shí)現(xiàn)本文所概述的改進(jìn)所需要的部分或全部氘化的形式。此公開內(nèi)容中的某些分子結(jié)構(gòu)可以縮寫的形式存在。一個(gè)此類實(shí)例為分子結(jié)構(gòu)其表示在苯環(huán)上存在四個(gè)氘原子，且等同于分子結(jié)構(gòu)另一個(gè)此類實(shí)例為分子結(jié)構(gòu)其表示在萘環(huán)上存在7個(gè)氘原子，且等同于分子結(jié)構(gòu)氘動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)在從循環(huán)系統(tǒng)中消除外來(lái)物質(zhì)如治療劑的嘗試中，動(dòng)物機(jī)體表達(dá)各種酶如細(xì)胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶和單胺氧化酶，以與這些外來(lái)物質(zhì)反應(yīng)且將這些外來(lái)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為極性更大的中間體或代謝物，用于腎排泄。藥物化合物的最常見的一些代謝反應(yīng)包括碳-氫(C-H)鍵氧化為碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π-鍵。產(chǎn)生的代謝物在生理狀態(tài)下可能穩(wěn)定或不穩(wěn)定，且相對(duì)于母體化合物可具有基本上不同的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和急性及長(zhǎng)期的毒性特性。對(duì)于大多數(shù)藥物，此類氧化一般是快速的且最終導(dǎo)致多劑量或高日劑量的給藥。活化能和反應(yīng)速率之間的關(guān)系可通過(guò)阿侖尼烏斯方程，k＝Ae-E活化/RT來(lái)定量，其中E活化是活化能、T是溫度、R是摩爾氣體常數(shù)、k是反應(yīng)速率常數(shù)，A(頻率因子)是對(duì)每個(gè)反應(yīng)特異的常數(shù)，其取決于分子將以正確取向碰撞的可能性。阿侖尼烏斯方程規(guī)定，具有足以克服能障的能量的分子——即那些具有至少與活化能相等的能量的分子——的分?jǐn)?shù)指數(shù)地取決于活化能與熱能(RT)——分子在某一溫度下?lián)碛械臒崮艿钠骄俊谋取７磻?yīng)中的過(guò)渡態(tài)是在反應(yīng)路徑中短暫存在的狀態(tài)(約10-14秒)，在此期間，初始鍵伸長(zhǎng)到它們的極限。按照定義，反應(yīng)的活化能E活化是達(dá)到那個(gè)反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)所需的能量。包括多個(gè)步驟的反應(yīng)將必定有許多過(guò)渡態(tài)，而在這些情況下，反應(yīng)的活化能等于反應(yīng)物與最不穩(wěn)定的過(guò)渡態(tài)之間的能量差。一旦達(dá)到過(guò)渡態(tài)，分子可復(fù)原，從而重新形成初始反應(yīng)物或形成新鍵，得到產(chǎn)物。這種二分是可能的，因?yàn)檎蚧蚍聪騼煞N路徑都可導(dǎo)致能量的釋放。催化劑通過(guò)降低導(dǎo)致過(guò)渡態(tài)的活化能而促進(jìn)反應(yīng)過(guò)程。酶是減少達(dá)到特定過(guò)渡態(tài)所需能量的生物催化劑的實(shí)例。碳-氫鍵本質(zhì)上是共價(jià)化學(xué)鍵。當(dāng)電負(fù)性相似的兩個(gè)原子共享它們的一些共價(jià)電子時(shí)形成此類鍵，從而產(chǎn)生將原子保持在一起的力。這種力或鍵強(qiáng)度可被量化且以能量單位表示，并同樣地，各種原子間的共價(jià)鍵可根據(jù)為了將鍵斷裂或分開兩個(gè)原子而必須施加到鍵上的能量的多少來(lái)分類。鍵強(qiáng)度與鍵的基態(tài)振動(dòng)能的絕對(duì)值成正比例。這種振動(dòng)能也被稱作零點(diǎn)振動(dòng)能，其取決于形成鍵的原子的質(zhì)量。零點(diǎn)振動(dòng)能的絕對(duì)值隨構(gòu)成鍵的一個(gè)或兩個(gè)原子的質(zhì)量增加而增加。因?yàn)殡?D)具有氫(H)的兩倍的質(zhì)量，由此斷定C-D鍵比相應(yīng)的C-H鍵強(qiáng)。具有C-D鍵的化合物在H2O中常常無(wú)限(indefinitely)穩(wěn)定且已經(jīng)廣泛地用于同位素研究。如果C-H鍵在化學(xué)反應(yīng)的決定速率步驟(即具有最高過(guò)渡態(tài)能量的步驟)期間斷裂，那么氘代替那個(gè)氫將會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)速率的降低且反應(yīng)過(guò)程將會(huì)減慢。這種現(xiàn)象被稱作氘動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(DKIE)且范圍為從約1(無(wú)同位素效應(yīng))到非常大的數(shù)字，如50或更大，說(shuō)明當(dāng)氘代替氫時(shí)，反應(yīng)可能會(huì)慢50倍或更多倍。高DKIE值部分起因于被稱為隧道效應(yīng)的現(xiàn)象，其為不確定原理的結(jié)果。隧道效應(yīng)歸因于氫原子的小尺寸，且因?yàn)樵谒杌罨懿淮嬖跁r(shí)，有時(shí)可形成涉及質(zhì)子的過(guò)渡態(tài)而發(fā)生。氘較大而且統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有低得多的經(jīng)歷此現(xiàn)象的可能性。氚代替氫甚至比氘產(chǎn)生更強(qiáng)的鍵，而且得到數(shù)字上更大的同位素效應(yīng)。Urey在1932年發(fā)現(xiàn)，氘(D)是氫的穩(wěn)定且非放射性的同位素。它是以純凈形式從它的元素中分離出來(lái)的第一個(gè)同位素，而且具有氫兩倍的質(zhì)量，而且在地球上占?xì)?在此用法中指所有氫同位素)的總質(zhì)量的約0.02％。當(dāng)兩個(gè)氘原子與一個(gè)氧結(jié)合時(shí)，形成氧化氘(D2O或“重水”)。D2O看起來(lái)及嘗起來(lái)像H2O，但具有不同的物理性質(zhì)。它在101.41℃下沸騰并在3.79℃下凝固。它的熱容、熔化熱、蒸發(fā)熱和熵全部高于H2O。它比H2O更粘稠且具有與H2O不同的增溶特性。當(dāng)將純的D2O給予嚙齒動(dòng)物時(shí)，它可被容易地吸收且達(dá)到通常為被動(dòng)物使用的濃度的約80％的平衡水平。誘發(fā)毒性所需的氘的量極高。當(dāng)0％到多達(dá)15％的體內(nèi)水分已經(jīng)被D2O替代時(shí)，動(dòng)物是健康的但不能如對(duì)照(未處理)組一樣快地增加重量。當(dāng)約15％到約20％的體內(nèi)水分已經(jīng)被D2O替代時(shí)，動(dòng)物變得易于興奮。當(dāng)約20％到約25％的體內(nèi)水分已經(jīng)被D2O替代時(shí)，動(dòng)物易于興奮以致于當(dāng)被刺激時(shí)，它們變得頻繁抽搐。出現(xiàn)皮膚損傷、爪和口鼻的潰瘍及尾部壞死。動(dòng)物也變得非常有侵略性；雄性變得幾乎難以控制。當(dāng)約30％的體內(nèi)水分已經(jīng)被D2O替代時(shí)，動(dòng)物拒絕進(jìn)食且變得昏迷。它們的體重急劇下降且它們的代謝速率下降到遠(yuǎn)低于正常水平，在約30％到約35％被D2O替代時(shí)發(fā)生死亡。除非先前體重的多于30％已經(jīng)由于D2O而損失，否則作用是可逆的。研究也已顯示，使用D2O可延遲癌細(xì)胞生長(zhǎng)且加強(qiáng)某些抗腫瘤藥的細(xì)胞毒性。氚(T)是氫的放射性同位素，用在研究、聚變反應(yīng)堆、中子發(fā)生器和放射性藥物中。將氚與磷混合可提供持續(xù)光源，其是通常用在手表、羅盤、步槍瞄準(zhǔn)器和出口標(biāo)志中的技術(shù)。它在1934年被Rutherford、Oliphant和Harteck發(fā)現(xiàn)，且當(dāng)宇宙射線與H2分子反應(yīng)時(shí)，在高層大氣中天然生成。氚是原子核中具有2個(gè)中子且具有接近3的原子量的氫原子。它在環(huán)境中以非常低的濃度天然存在，最常以T2O的形式被發(fā)現(xiàn)，其是無(wú)色無(wú)味的液體。氚衰變很慢(半衰期＝12.3年)且發(fā)射不能穿透人類皮膚外層的低能量β粒子。體內(nèi)照射是與此同位素相關(guān)的主要危險(xiǎn)，然而它必須被大量攝入才可造成顯著的健康風(fēng)險(xiǎn)。為改善藥代動(dòng)力學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)和毒性特性的藥物的氘化已經(jīng)以一些類別藥物在先前闡述。例如，推測(cè)DKIE通過(guò)限制活性組分如三氟乙酰氯的產(chǎn)生而用于降低氟烷的肝毒性。然而，這種方法不能應(yīng)用于所有藥物類別。例如，結(jié)合氘會(huì)導(dǎo)致代謝轉(zhuǎn)換，該代謝轉(zhuǎn)換甚至可產(chǎn)生具有較快的從活化的相I酶(如細(xì)胞色素P4503A4)的解離速率(off-rate)的氧化中間體。代謝轉(zhuǎn)換的概念認(rèn)為，當(dāng)被相I酶隔離時(shí)，在化學(xué)反應(yīng)(如氧化)之前，異源物(xenogens)可暫時(shí)結(jié)合和以各種構(gòu)象重新結(jié)合。此假說(shuō)被在許多相I酶中的體積相對(duì)龐大的結(jié)合袋(bindingpocket)和許多代謝反應(yīng)的混雜性所支持。代謝轉(zhuǎn)換可潛在地產(chǎn)生不同比例的已知代謝物及全新的代謝物。這種新的代謝特性可能或多或少地影響毒性。對(duì)于任何藥物類別，此缺陷不明顯且迄今為止尚不能充分地通過(guò)先驗(yàn)推理預(yù)測(cè)。氘化氨基縮水甘油基衍生物美托洛爾和普萘洛爾是β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑。美托洛爾的碳-氫鍵包含天然存在的氫同位素分布，即1H或氕(約99.9844％)、2H或氘(約0.0156％)和3H或氚(每1018個(gè)氕原子，氚原子范圍為在約0.5到67之間)。氘結(jié)合的水平增加可產(chǎn)生可檢測(cè)的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(KIE)，與具有天然存在水平的氘的化合物相比，該效應(yīng)可影響此類β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑的藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)和/或毒理學(xué)特性。不被任何理論所束縛，美托洛爾在人類中的一些主要代謝物可產(chǎn)生自例如醚部分的氧化，其經(jīng)歷了氧原子α位的甲基的C-H鍵的酶氧化。無(wú)論通過(guò)P450酶或其它氧化過(guò)程，其它脂肪族C-H鍵都易于酶氧化，且此類氧化可縮短半衰期并產(chǎn)生具有尚未知曉的藥理學(xué)/毒理學(xué)的代謝物。在其它可能的轉(zhuǎn)化中，所有這些轉(zhuǎn)化可通過(guò)多態(tài)表達(dá)酶產(chǎn)生，因此加劇對(duì)于此類化合物的患者間差異性。所產(chǎn)生的前述代謝物的毒性和藥理學(xué)未明確地已知，但C-H的氧化可導(dǎo)致反應(yīng)性代謝物的形成，其可能有毒性。限制此類代謝物的產(chǎn)生潛在地減少給藥此類藥物的危險(xiǎn)，并甚至可允許增加的劑量并伴隨增加的功效。各種氘化模式可用于a)減少或消除不期望的代謝物，b)增加母體藥物的半衰期，c)減少為達(dá)到預(yù)期效果所需劑量的數(shù)目，d)減少為達(dá)到預(yù)期效果所需劑量的量，e)如果有任何活性代謝物形成，則增加活性代謝物的形成，和/或f)減少有害代謝物在特定組織中的生成和/或?qū)τ趶?fù)方藥劑創(chuàng)造更有效的藥物和/或更安全的藥物，無(wú)論該復(fù)方藥劑是否是有意的。因此，需要改進(jìn)的β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑如普萘洛爾和美托洛爾。氘化方法具有很強(qiáng)的通過(guò)各種氧化機(jī)制減緩代謝的潛力。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供了式1化合物或其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；其中R3獨(dú)立地選自由氫、氘和組成的組R4和R5各自獨(dú)立地為氫或氘，或R4和R5連接在一起以形成從而產(chǎn)生萘環(huán)體系；且R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30獨(dú)立地為氫或氘；在一個(gè)實(shí)施方案中，式1化合物中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)獨(dú)立地為氘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)獨(dú)立地具有不小于約1％、不小于約5％、不小于約10％、不小于約20％、不小于約50％、不小于約70％、不小于約80％、不小于約90％或不小于約95％的氘富集。在某些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)獨(dú)立地具有不小于約1％的氘富集。在某些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)獨(dú)立地具有不小于約10％的氘富集。在某些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)獨(dú)立地具有不小于約20％的氘富集。某些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)獨(dú)立地具有不小于約50％的氘富集。在某些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)獨(dú)立地具有不小于約70％的氘富集。在某些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)獨(dú)立地具有不小于約80％的氘富集。。在某些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)獨(dú)立地具有不小于約90％的氘富集。。在某些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)獨(dú)立地具有不小于約95％的氘富集。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R6、R7、R8、R10和R11中至少一個(gè)為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R6、R7、R8、R10和R11為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中至少一個(gè)為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R1、R2、R3、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R1、R2、R3、R27、R28、R29和R30為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20和R21中至少一個(gè)為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20和R21為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R22和R23中至少一個(gè)為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R22和R23為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R24、R25和R26為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20、R21、R22和R23中至少一個(gè)為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20、R21、R22和R23為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20、R21、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20、R21、R24、R25和R26為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R22、R23、R24、R25和R26為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R1、R2、R4和R5中至少一個(gè)為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R1、R2、R4和R5為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R12中至少一個(gè)為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R12為氘。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20和R21中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25和R26為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20和R21為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25和R26為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R22和R23中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R24、R25和R26為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R22和R23為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R24、R25和R26為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20、R21、R22和R23中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24、R25和R26為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20、R21、R22和R23為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24、R25和R26為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20、R21、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R20、R21、R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R22、R23、R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R6、R7、R8、R10、R11、R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R6、R7、R8、R10、R11、R22、R23、R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R9、R12、R16、R20和R21為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R9、R12、R16、R20和R21為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R9、R12、R20和R21為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為且R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R9、R12、R20和R21為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R27、R28、R29和R30為氘；且R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R1、R2、R3、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R16為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R1、R2、R3、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30為氘；且R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R16為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且R9、R12和R16為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30為氘；且R9、R12和R16為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且R9和R12為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30為氘；且R9和R12為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18和R19中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R3、R9、R12、R16、R27、R28、R29和R30為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18和R19為氘；且R1、R2、R3、R9、R12、R16、R27、R28、R29和R30為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R3、R9、R12、R27、R28、R29和R30為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5連接在一起以形成且R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氘；且R1、R2、R3、R9、R12、R27、R28、R29和R30為氫。在每個(gè)氘化位置的氘富集如本文所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，式1化合物不選自由以下組成的組在又一個(gè)實(shí)施方案中，式1化合物選自由以下組成的組在其它實(shí)施方案中，R1為氫。在其它實(shí)施方案中，R2為氫。在其它實(shí)施方案中，R3為氫。在其它實(shí)施方案中，R4為氫。在某些實(shí)施方案中，R5為氫。在其它實(shí)施方案中，R6為氫。在其它實(shí)施方案中，R7為氫。在其它實(shí)施方案中，R8為氫。在某個(gè)實(shí)施方案中，R9為氫。在其它實(shí)施方案中，R10為氫。在其它實(shí)施方案中，R11為氫。在其它實(shí)施方案中，R12為氫。在其它實(shí)施方案中，R13為氫。在其它實(shí)施方案中，R14為氫。在某些實(shí)施方案中，R15為氫。在其它實(shí)施方案中，R16為氫。在其它實(shí)施方案中，R17為氫。在某些實(shí)施方案中，R18為氫。在其它實(shí)施方案中，R19為氫。在其它實(shí)施方案中，R20為氫。在其它實(shí)施方案中，R21為氫。在其它實(shí)施方案中，R22為氫。在其它實(shí)施方案中，R23為氫。在其它實(shí)施方案中，R24為氫。在其它實(shí)施方案中，R25為氫。在其它實(shí)施方案中，R26為氫。在其它實(shí)施方案中，R27為氫。在其它實(shí)施方案中，R28為氫。在其它實(shí)施方案中，R29為氫。在其它實(shí)施方案中，R30為氫。在其它實(shí)施方案中，R1為氘。在其它實(shí)施方案中，R2為氘。在其它實(shí)施方案中，R3為氘。在其它實(shí)施方案中，R4為氘。在某些實(shí)施方案中，R5為氘。在其它實(shí)施方案中，R6為氘。在其它實(shí)施方案中，R7為氘。在其它實(shí)施方案中，R8為氘。在某些實(shí)施方案中，R9為氘。在其它實(shí)施方案中，R10為氘。在其它實(shí)施方案中，R11為氘。在其它實(shí)施方案中，R12為氘。在其它實(shí)施方案中，R13為氘。在其它實(shí)施方案中，R14為氘。在某些實(shí)施方案中，R15為氘。在其它實(shí)施方案中，R16為氘。在其它實(shí)施方案中，R17為氘。在某些實(shí)施方案中，R18為氘。在其它實(shí)施方案中，R19為氘。在其它實(shí)施方案中，R20為氘。在其它實(shí)施方案中，R21為氘。在其它實(shí)施方案中，R22為氘。在其它實(shí)施方案中，R23為氘。在其它實(shí)施方案中，R24為氘。在其它實(shí)施方案中，R25為氘。在其它實(shí)施方案中，R26為氘。在其它實(shí)施方案中，R27為氘。在其它實(shí)施方案中，R28為氘。在其它實(shí)施方案中，R29為氘。在其它實(shí)施方案中，R30為氘。在某些實(shí)施方案中，式1化合物包含約60重量％或更多的化合物的(-)-對(duì)映體及約40重量％或更少的化合物的(+)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式1化合物包含約70重量％或更多的化合物的(-)-對(duì)映體及約30重量％或更少的化合物的(+)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式1化合物包含約80重量％或更多的化合物的(-)-對(duì)映體及約20重量％或更少的化合物的(+)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式1化合物包含約90重量％或更多的化合物的(-)-對(duì)映體及約10重量％或更少的化合物的(+)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式1化合物包含約95重量％或更多的化合物的(-)-對(duì)映體及約5重量％或更少的化合物的(+)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式1化合物包含約99重量％或更多的化合物的(-)-對(duì)映體及約1重量％或更少的化合物的(+)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式1化合物包含約60重量％或更多的化合物的(+)-對(duì)映體及約40重量％或更少的化合物的(-)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式1化合物包含約70重量％或更多的化合物的(+)-對(duì)映體及約30重量％或更少的化合物的(-)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式1化合物包含約80重量％或更多的化合物的(+)-對(duì)映體及約20重量％或更少的化合物的(-)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式1化合物包含約90重量％或更多的化合物的(+)-對(duì)映體及約10重量％或更少的化合物的(-)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式1化合物包含約95重量％或更多的化合物的(+)-對(duì)映體及約5重量％或更少的化合物的(-)-對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式1化合物包含約99重量％或更多的化合物的(+)-對(duì)映體及約1重量％或更少的化合物的(-)-對(duì)映體。氘化的式1化合物還可包含其它元素的較不常見的同位素，包括但不限于，碳的13C或14C；硫的33S、34S或36S；氮的15N；及氧的17O或18O。在某些實(shí)施方案中，不被任何理論所束縛，假設(shè)在式1化合物中所有的C-D鍵被代謝并作為D2O或DHO被釋放，本文提供的化合物可使患者暴露于最大約0.000005％的D2O或約0.00001％的DHO。此量是D2O或DHO在循環(huán)中天然存在的背景水平的一小部分。在某些實(shí)施方案中，在動(dòng)物中顯示導(dǎo)致毒性的D2O水平比由氘富集的式I化合物導(dǎo)致的最大暴露極限還要高得多。因此，在某些實(shí)施方案中，本文提供的氘-富集的化合物應(yīng)該不會(huì)引起任何由于使用了氘而導(dǎo)致的額外的毒性。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供的氘化化合物保持了相應(yīng)的非同位素富集分子的有利方面，同時(shí)基本上增加了最大耐受劑量，降低了毒性，增加了半衰期(T1/2)，降低了最小有效劑量(MED)的最大血漿濃度(Cmax)，降低了有效劑量并因此降低了非機(jī)制相關(guān)的毒性和/或降低了藥物-藥物相互作用的可能性。通過(guò)其中結(jié)合速率經(jīng)預(yù)先確定的使用氘化試劑的合成技術(shù)；和/或通過(guò)其中結(jié)合速率通過(guò)平衡條件測(cè)定且可根據(jù)反應(yīng)條件高度地可變的交換技術(shù)，可將同位素氫引入到本文提供的式1化合物中。其中通過(guò)已知同位素含量的氚化試劑或氘化試劑來(lái)直接并特定地插入氚或氘的合成技術(shù)可產(chǎn)生高的氚或氘豐度，但其可能受所需要的化學(xué)品限制。另外，被標(biāo)記的分子可能根據(jù)所用合成反應(yīng)的劇烈度(severity)而改變。另一方面，交換技術(shù)能產(chǎn)生較低氚或氘結(jié)合，通常伴隨同位素在分子的許多位點(diǎn)上分布，但提供了不需要單獨(dú)的分離合成步驟且較少可能破壞被標(biāo)記的分子的結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或通過(guò)與在本文實(shí)施例部分中所描述的方法相似的以下方法及其常規(guī)變更(routinemodification)來(lái)制備本文提供的式1化合物。例如，可如方案1中所示來(lái)制備式1化合物，其中PG表示羥基保護(hù)基。方案1用還原劑如氫化鋁鋰處理羧酸酯2，得到醇3，將其用試劑如氫化鈉去質(zhì)子化，并用烷化劑如甲基碘或甲烷磺酸甲酯處理，以得到醚4。將化合物4去保護(hù)為酚5，將其用試劑如氫氧化鉀去質(zhì)子化，并在高溫下以表氯醇處理以得到環(huán)氧乙烷6。在高溫下用異丙胺處理化合物6以制備式1化合物。根據(jù)在方案1中所示的合成步驟，通過(guò)使用適合的氘化中間體，可將氘合成地結(jié)合到不同位置。例如，為了在選自R1、R2、R4、R6、R20和R21的一個(gè)或多個(gè)位置引入氘，可使用具有相應(yīng)氘取代的羧酸酯2。為了在選自R22和R23的一個(gè)或多個(gè)位置引入氘，可使用還原劑，如氘化鋁鋰，通過(guò)選擇性地或非選擇性地還原羧酸酯2來(lái)制備具有相應(yīng)的氘取代的醇3。為了在選自R24、R25和R26的一個(gè)或多個(gè)位置引入氘，可使用具有相應(yīng)氘取代的烷化劑，如甲基碘或甲烷磺酸甲酯。為了在選自R6、R7、R8、R10和R11的一個(gè)或多個(gè)位置引入氘，可使用具有相應(yīng)氘取代的表氯醇。為了在R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19的一個(gè)或多個(gè)位置引入氘，可使用具有相應(yīng)氘取代的異丙胺。這些氘化中間體是可商購(gòu)的，或可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或通過(guò)與在本文實(shí)施例部分中所描述的方法相似的以下方法及其常規(guī)變更而制備。也可經(jīng)由質(zhì)子-氘平衡交換而將氘結(jié)合到具有可交換的質(zhì)子的各個(gè)位置。為了在R12上引入氘，此質(zhì)子可通過(guò)本領(lǐng)域已知的質(zhì)子-氘交換方法選擇性地或非選擇性地被氘替代。適合的羥基保護(hù)基包括，但不限于，甲基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對(duì)甲氧基-芐氧基甲基、對(duì)硝基芐氧基甲基、鄰硝基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、甲基愈創(chuàng)木酚(guaiacolmethyl)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、叔丁基二甲基硅氧基甲基、2，3-二甲基-2-丁基二甲基硅氧基甲基(thexyldimethylsiloxymethyl)、叔丁基二苯基硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]乙基、1-甲基-1-乙氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、1-二甲氧苯基-2，2，2-三氯乙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基異丙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(芐硫基)乙基、2-(苯基氫硒基(phenylselenyl))乙基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧六環(huán)-2-基、四氫呋喃和四氫硫代呋喃基。適合的羥基保護(hù)基還包括，但不限于，芐基、2-硝基芐基、2-三氟甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、4-苯基芐基、4-酰氨基芐基、4-疊氮基芐基、4-(甲基亞磺?；?芐基、2，4-二甲氧基芐基、4-疊氮基-3-氯芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，6-二氯芐基、2，6-二氟芐基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4，4′-二硝基二苯甲基、5-苯并環(huán)庚基、三苯基甲基(三苯甲基)、□-萘基二苯基甲基、(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基、二-(對(duì)甲氧基苯基)-苯基甲基、三-(對(duì)甲氧基-苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)-苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯-苯二甲酰亞氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(菊芋糖基氧基苯基)甲基、4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基、4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基乙基)氨基甲?；鵠三苯甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4，4′-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基和9-(9-苯基-10-氧代)蒽基。適合的羥基保護(hù)基還包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基；-C(O)R80，其中R80選自由未取代的和取代的烷基和芳基組成的組，其包括氫、甲基、乙基、叔丁基、金剛烷基、巴豆基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、三苯基甲氧基甲基、苯氧基甲基、4-氯苯氧基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基巴豆基、3-苯基丙基、4-戊烯基、4-氧代戊基、4，4-(亞乙基二硫代)戊基、5-[3-雙(4-甲氧基苯基)羥甲基苯氧基]-4-氧代戊基、苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、2，4，6-三甲基苯基、□-萘基和苯基；-C(O)OR80，其中R80選自由未取代的和取代的烷基和芳基組成的組，其包括甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯甲基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、4-硝基苯基、芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2-(甲硫基甲氧基)乙基、2-dansenylethyl、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2，4-二硝基苯基)乙基、2-氰基-1-苯基乙基、硫代芐基和4-乙氧基-1-萘基。羥基保護(hù)基的其它實(shí)例可在參考文獻(xiàn)如Greene和Wuts，ProtectivegroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWiley&Sons，NewYork，NY，1999中找到?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或通過(guò)與在本文實(shí)施例部分中所描述的方法相似的以下方法及其常規(guī)變更來(lái)制備本文提供的其它式1化合物。例如，可以如方案2中所示來(lái)制備式1化合物。方案2用試劑如碳酸鉀將萘酚7去質(zhì)子化并在高溫下用表氯醇處理以得到醚8。在高溫下用異丙胺處理化合物8以制備式1化合物。通過(guò)使用適合的氘化中間體，根據(jù)方案2中所示的合成步驟，可將氘合成地結(jié)合到不同位置。例如，為了在選自R1、R2、R3、R27、R28、R29和R30的一個(gè)或多個(gè)位置引入氘，可使用具有相應(yīng)氘取代的萘酚7。為了在選自R6、R7、R8、R10和R11的一個(gè)或多個(gè)位置引入氘，可使用具有相應(yīng)氘取代的表氯醇。為了在R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19的一個(gè)或多個(gè)位置引入氘，可使用具有相應(yīng)氘取代的異丙胺。這些氘化中間體為可商購(gòu)的，或可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或通過(guò)與在本文實(shí)施例部分中所描述的方法相似的以下方法及其常規(guī)變更制備。經(jīng)由質(zhì)子-氘平衡交換，也可將氘結(jié)合到具有可交換質(zhì)子的各個(gè)位置。為了在R12處引入氘，通過(guò)本領(lǐng)域已知的質(zhì)子-氘交換方法，此質(zhì)子可被氘選擇性地或非選擇性地替代。應(yīng)理解，本文提供的化合物可包含如在“StereochemistryofCarbonCompounds”，Eliel和Wilen，JohnWiley&Sons，NewYork，1994，第1119-1190頁(yè)中所描述的一個(gè)或多個(gè)手性中心、手性軸和/或手性面。此類手性中心、手性軸和手性面可為(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型或可為其混合物。在式1化合物包含烯基或亞烯基的情況下，化合物可作為幾何順/反(或Z/E)異構(gòu)體中的一個(gè)或其混合物而存在。在結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)由低能障相互轉(zhuǎn)化的情況下，式1化合物可作為單一互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的混合物存在。在包含例如亞氨基、酮基或肟基團(tuán)的式1化合物中，這可以為質(zhì)子互變異構(gòu)的形式；或在包含芳香族部分的化合物中，可以為所謂的價(jià)互變異構(gòu)的形式。因而斷定，單一化合物可顯示多于一種類型的異構(gòu)。本文提供的化合物可為對(duì)映體純的，如單一對(duì)映體或單一非對(duì)映體，或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體混合物，如對(duì)映體的混合物，外消旋混合物或非對(duì)映體混合物。同樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，對(duì)于體內(nèi)經(jīng)歷差向異構(gòu)化的化合物而言，化合物以其(R)形式給藥與化合物以其(S)形式給藥是等價(jià)的。用于單一對(duì)映體的制備/分離的常規(guī)技術(shù)包括由適合的光學(xué)純的前體手性合成，或使用例如手性色譜、重結(jié)晶、拆分、非對(duì)映體鹽形成，或衍生為非對(duì)映體加合物隨后分離來(lái)拆分外消旋體。當(dāng)式1化合物包含酸性或堿性部分時(shí)，它也可作為藥學(xué)上可接受的鹽被提供(參見Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；和“HandbookofPharmaceuticalSalts，Properties，andUse”，Stah和Wermuth，編輯；Wiley-VCH和VHCA，Zurich，2002)。適合在藥學(xué)上可接受的鹽的制備中使用的酸包括，但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、?；被?、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸(glucoheptonicacid)、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來(lái)酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸(pamoicacid)、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。適合在藥學(xué)上可接受的鹽的制備中使用的堿包括，但不限于，無(wú)機(jī)堿，如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；和有機(jī)堿，如伯、仲、叔和季、脂族胺和芳香胺，包括L-精氨酸、苯乙芐胺、芐星、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、吡啶、奎寧環(huán)、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇和氨基丁三醇。式1化合物也可作為前藥被提供，其為式1化合物的官能衍生物且在體內(nèi)可容易地轉(zhuǎn)化為母體化合物。前藥通常是有用的，這是因?yàn)樵谝恍┣闆r下，它們可能比母體化合物更容易給藥。例如，它們可以通過(guò)口服給藥而生物可利用，而母體化合物則不能。在藥物組合物中前藥還可能具有比母體化合物高的溶解度。前藥可通過(guò)包括酶方法和代謝水解的各種機(jī)制轉(zhuǎn)化為母體藥物。參見Harper，ProgressindrugResearch1962，4，221-294；Morozowich等人，“DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs”，Roche編輯，APHAAcad.Pharm.Sci.1977；“BioreversibleCarriesinDruginDrugDesign，TheoryandApplication”Roche編輯，APHAAcad.Pharm.Sci.1987；“DesignofProdurgs”，Bundgaard，Elsevier，1985；Wang等人，Curr.Pharm.Design1999，5，265-287；Pauletti等人，Adv.Drug.DeliveryRev.1997，27，235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech.1998，11，345-365；Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996，671-696；Asgharnejad，“TransportProcessesinPharmaceuticalSystems”，Amidon等人，編輯，MarcellDekker，185-218，2000；Balant等人，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.1990，15，143-53；Balimane和Sinko，Adv.DrugDeliveryRev.1999，39，183-209；Browne，Clin.Neuropharmacol.1997，20，1-12；Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979，86，1-39；Bundgaard，ControlledDrugDelivery1987，17，179-96；Bundgaard，Adv.DrugDeliveryRev.1992，8，1-38；Fleisher等人，Adv.DrugDeliveryRev.1996，19，115-130；Fleisher等人，MethodsEnzymol1985，112，360-381；Farquhar等人，J.Pharm.Sci.1983，72，324-325；Freeman等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1991，875-877；Friis和Bundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49-59；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs，1977，409-421；Nathwani和Wood，Drugs1993，45，866-94；Sinhababu和Thakker，Adv.DrugDeliveryRev.1996，19，241-273；Stella等人，Drugs1985，29，455-73；Tan等人，Adv.DrugDeliveryRev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.DrugDeliveryRev.1996，19，131-148；Valentino和Borchardt，DrugDiscoveryToday1997，2，148-155；Wiebe和Knaus，Adv.DrugDeliiveryRev.1999，39，63-80；Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28，497-507。藥物組合物本文提供了藥物組合物，其包含在藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體、載體、稀釋劑或賦形劑或其混合物中的作為活性成分的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。本文提供了調(diào)釋(modifiedrelease)劑型的藥物組合物，其包括式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；及如本文描述的一種或多種控制釋放的賦形劑或載體。適合的調(diào)釋劑量運(yùn)載體包括，但不限于，親水或疏水的基質(zhì)裝置、可溶于水的隔離層包衣、腸溶包衣、滲透裝置、多微粒裝置(multiparticulatedevice)及其組合。藥物組合物還可包含非控制釋放的賦形劑或載體。本文還提供了腸溶包衣劑型的藥物組合物，其包含式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；及在腸溶包衣劑型中使用的一種或多種控制釋放的賦形劑或載體。藥物組合物還可包含非控制釋放的賦形劑或載體。本文還提供了泡騰劑劑型的藥物組合物，其包含式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；及在腸溶包衣劑型中使用的一種或多種控制釋放的賦形劑或載體。藥物組合物還可包含非控制釋放的賦形劑或載體。此外，提供了如下劑型的藥物組合物具有即時(shí)釋放(instantrelease)組分和至少一種延遲釋放(delayedrelease)組分，且能夠以至少時(shí)間相隔為0.1小時(shí)至24小時(shí)的至少兩個(gè)連續(xù)脈沖的形式提供化合物的不連續(xù)釋放。該藥物組合物包含式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；及一種或多種控制釋放的和非控制釋放的賦形劑或載體，如適于可破裂的半透膜及作為可膨脹的物質(zhì)的那些賦形劑或載體。本文還提供了適于向?qū)ο罂诜o藥的劑型的藥物組合物，其包含式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，其包封入中間反應(yīng)層和抗胃液的外層中，所述中間反應(yīng)層包含被堿部分中和且具有陽(yáng)離子交換能力的抗胃液聚合物層狀物質(zhì)。本文提供了藥物組合物，其包含約0.1mg到約1000mg、約1mg到約500mg、約2mg到約100mg、約1mg、約2mg、約3mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約500mg的緩釋(extended-release)片劑形式的一種或多種式1化合物，且包含以下非活性成分二氧化硅、纖維素化合物、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇、二氧化鈦和石蠟。本文提供的藥物組合物也可以單位劑量形式或多劑量形式提供。本文使用的單位劑量形式指適于對(duì)人類和動(dòng)物對(duì)象給藥且如本領(lǐng)域已知被單獨(dú)包裝的物理上分離的單位。每個(gè)單位劑量包含足以產(chǎn)生期望的治療作用的預(yù)定量的活性成分以及需要的藥學(xué)的載體或賦形劑。單位劑量形式的實(shí)例包括安瓿、注射器和單獨(dú)包裝的片劑和膠囊。單位劑量形式可以其部分或多倍的形式給藥。多劑量形式是包裝在單一容器中以便以獨(dú)立的單位劑量形式給藥的多個(gè)相同的單位劑量形式。多劑量形式的實(shí)例包括小瓶、片劑瓶或膠囊瓶或品脫瓶或加侖瓶。本文提供的式1化合物可單獨(dú)給藥或與本文提供的一種或多種其它化合物、一種或多種其它活性成分組合給藥。包括本文提供的化合物的藥物組合物可被配制為用于口服、腸胃外給藥和局部給藥的各種劑型。藥物組合物也可被配制為調(diào)釋劑型，包括延遲釋放、緩釋、長(zhǎng)效釋放(prolonged-release)、持續(xù)釋放(sustained-release)、脈沖釋放(pulsatile-release)、控制釋放、加速釋放(accelerated-release)和快速釋放(fast-release)、靶向釋放(targeted-release)、程序釋放(programmed-release)和胃滯留的劑型。這些劑型可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)的方法和技術(shù)制備。(參見，RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，supra；Modified-ReleaseDrugDeliverTechnology，Rathbone等人，編輯，DrugsandthePharmaceuticalScience，MarcelDekker，Inc.NewYork，NY，2002；第126卷)。本文提供的藥物組合物可一次給藥或以時(shí)間間隔多次給藥。應(yīng)理解，治療的精確劑量和持續(xù)時(shí)間可隨著被治療的對(duì)象的年齡、體重和病況變化，且可使用已知試驗(yàn)方案通過(guò)經(jīng)驗(yàn)確定或通過(guò)由體內(nèi)或體外的試驗(yàn)或診斷數(shù)據(jù)外推確定。還應(yīng)理解，對(duì)于任何特定個(gè)體，具體的給藥方案應(yīng)該根據(jù)個(gè)體需要和給藥或管理制劑給藥的人的專業(yè)判斷而隨時(shí)間調(diào)整。在患者的病況沒(méi)有改善的情況下，基于醫(yī)生的判斷，化合物的給藥可為長(zhǎng)期給藥，即持續(xù)延長(zhǎng)的時(shí)間段，包括患者生命的整個(gè)持續(xù)時(shí)間，以改善或控制或限制患者的疾病或病況的癥狀。在患者的狀態(tài)改善的情況下，基于醫(yī)生的判斷，化合物的給藥可連續(xù)地或暫時(shí)地停止一段時(shí)間(即“藥物假期”(drugholiday))。一旦已經(jīng)發(fā)生患者病況的改善，如果需要，給藥維持劑量。隨后，給藥劑量或頻率或兩者可隨癥狀而改變，被減少到保持改善的疾病、病癥或病況的水平。然而，當(dāng)任何癥狀復(fù)發(fā)時(shí)，患者可需要在長(zhǎng)期基礎(chǔ)上的間歇治療。A.口服給藥本文提供的藥物組合物可以用于口服的固體、半固體或液體劑型提供。本文使用的口服給藥也包括口腔給藥、舌給藥和舌下給藥。適合的口服劑型包括，但不限于片劑、膠囊、丸劑、錠劑、糖錠劑(lozenge)、軟錠劑、扁囊劑、小丸劑(pellet)、藥用口香糖、顆粒劑、散裝粉劑、泡騰劑或非泡騰粉劑或顆粒劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、溶液劑、干膠片(wafer)、噴灑劑、酏劑和糖漿劑。除了活性成分以外，藥物組合物還可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，包括但不限于，粘合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、染料泳移抑制劑(dye-migrationinhibitor)、甜味劑和調(diào)味劑。粘合劑或成粒劑使片劑具有粘著性以確保片劑在壓制后保持完整。適合的粘合劑或成粒劑包括，但不限于，淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)-糊化的淀粉(如STARCH1500)；明膠；糖類，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖(dextrose)、糖蜜和乳糖；天然和合成的樹膠，如阿拉伯膠、海藻酸、藻酸鹽、角叉菜提取物、Panwar膠、達(dá)瓦樹膠、依莎貝果(isabgol)果皮的粘液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸鎂鋁(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉狀黃芪膠和瓜爾膠；纖維素，如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMCCorp.，MarcusHook，PA)；及其混合物。適合的填充劑包括，但不限于，滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)糊化的淀粉及其混合物。粘合劑或填充劑可以約50重量％到約99重量％的量存在于本文提供的藥物組合物中。適合的稀釋劑包括，但不限于，磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、環(huán)己六醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉和糖粉。某些稀釋劑如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和環(huán)己六醇，當(dāng)以足夠的量存在時(shí)，可使一些壓制片具有允許通過(guò)咀嚼在口中崩解的特性。此類壓制片可用作咀嚼片劑。適合的崩解劑包括，但不限于，瓊脂；膨潤(rùn)土；纖維素，如甲基纖維素和羧甲基纖維素；木制品；天然海綿；陽(yáng)離子交換樹脂；海藻酸；樹膠，如瓜爾膠和硅酸鎂鋁HV(VeegumHV)；柑橘渣；交聯(lián)纖維素，如交聯(lián)羧甲基纖維素；交聯(lián)聚合物，如交聯(lián)聚維酮；交聯(lián)淀粉；碳酸鈣；微晶纖維素，如羥基乙酸淀粉鈉；波爾阿克里林鉀鹽；淀粉，如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，木薯淀粉和預(yù)糊化的淀粉；粘土；褐藻膠；及其混合物。在本文提供的藥物組合物中的崩解劑的量根據(jù)制劑類型變化且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地辨別。本文提供的藥物組合物可包含約0.5重量％到約15重量％或約1重量％到約5重量％的崩解劑。適合的潤(rùn)滑劑包括，但不限于，硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質(zhì)礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，如山崳酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油，棉籽油，葵花油，芝麻油，橄欖油，玉米油和豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅膠，如200(W.R.GraceCo.，Baltimore，MD)和CAB-O-(Boston，MA的CabotCo.)；及其混合物。本文提供的藥物組合物可包含約0.1重量％到約5重量％的潤(rùn)滑劑。適合的助流劑包括膠態(tài)二氧化硅、CAB-O-(Boston，MA的CabotCo.of)和不含石棉的滑石。著色劑包括批準(zhǔn)的、合格的、可溶于水的FD&C染料，及懸浮在水合氧化鋁上的不溶于水的FD&C染料和色淀中的任一種及其混合物。色淀是通過(guò)將可溶于水的染料吸收到重金屬的水合氧化物上而組合，產(chǎn)生不溶形式的染料。調(diào)味劑包括從植物，如水果提取的天然香料，及可產(chǎn)生愉快味覺(jué)的化合物的合成共混物，如薄荷和水楊酸甲酯。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油和人造甜味劑，如糖精和阿斯巴甜糖。適合的乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、黃芪膠、膨潤(rùn)土和表面活性劑，如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(20)、聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯80(80)和油酸三乙醇胺。助懸劑和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃芪膠、硅酸鎂鋁、阿拉伯膠、碳(carbo)甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐劑包括甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸(benzoicadd)、苯甲酸鈉和醇。潤(rùn)濕劑包括單硬脂酸丙二醇酯、山梨糖醇酐單油酸酯、單月桂酸二乙二醇酯和聚氧乙烯月桂基醚。溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿。應(yīng)用在乳劑中的非水液體的實(shí)例包括礦物油和棉籽油。有機(jī)酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳的來(lái)源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。應(yīng)理解，即使在同一制劑中，許多載體和賦形劑也可起多種作用。本文提供的藥物組合物可作為壓制片、研制片劑、可咀嚼的糖錠劑、快速溶解片劑、多壓片(multiplecompressedtablet)或腸溶包衣片、糖衣片或薄膜包衣片提供。腸溶包衣片劑是用物質(zhì)包衣的壓制片，所述物質(zhì)抵抗胃酸的作用但在腸中溶解或崩解，從而保護(hù)活性成分使其避開胃的酸性環(huán)境。腸溶包衣包括，但不限于脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。糖衣片是糖衣包裹的壓制片，所述糖衣有益于掩蓋令人不快的味道或氣味且有益于保護(hù)片劑免受氧化。薄膜包衣片是由溶于水的物質(zhì)的薄層或薄膜覆蓋的壓制片。薄膜包衣包括，但不限于，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。薄膜包衣賦予與糖衣相同的一般特征。多壓片是通過(guò)多于一個(gè)壓制循環(huán)制造的壓制片，包括層壓片和壓制包衣片劑或干包衣片劑。片劑劑型可由粉狀、晶狀或粒狀形式的活性成分，單獨(dú)地制備或與本文描述的一種或多種載體或賦形劑組合而制備，所述載體或賦形劑包括粘合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤(rùn)滑劑、稀釋劑和/或著色劑。調(diào)味劑和甜味劑在咀嚼片劑和糖錠劑的形成中是特別有用的。本文提供的藥物組合物可作為軟膠囊劑和硬膠囊劑提供，軟膠囊劑和硬膠囊劑可由明膠、甲基纖維素、淀粉或藻酸鈣制成。硬明膠膠囊劑也被稱作干填充膠囊劑(DFC)，其由兩部分組成，一部分套(slipover)在另一部分上，因此完全包封住活性成分。軟彈性膠囊劑(SEC)是通過(guò)添加甘油、山梨醇或類似的多元醇而增塑的軟的、球狀的殼如明膠殼。軟明膠殼可包含防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。適合的防腐劑是如本文描述的那些防腐劑，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。本文提供的液體劑型、半固體劑型和固體劑型可被包封入膠囊中。適合的液體劑型和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液劑和混懸劑。包含此類溶液劑的膠囊可如美國(guó)專利第4,328,245；4,409,239；和4,410,545號(hào)中所述制備。為了改變或維持活性成分的溶解，也可如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知將膠囊包衣。本文提供的藥物組合物可以液體劑型和半固體劑型提供，其包括乳劑、溶液劑、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑是雙相體系，其中一種液體以小球狀液滴的形式分散在可為水包油或油包水的另一種液體的各處。乳劑可包括藥學(xué)上可接受的非水液體或溶劑、乳化劑和防腐劑?；鞈覄┛砂ㄋ帉W(xué)上可接受的助懸劑和防腐劑。含水的醇溶液可包括藥學(xué)上可接受的縮醛，如低級(jí)烷基醛的二(低級(jí)烷基)縮醛(術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”指具有1個(gè)到6個(gè)碳原子的烷基)，如乙醛二乙縮醛；和具有一個(gè)或多個(gè)羥基的與水混溶的溶劑，如丙二醇和乙醇。酏劑是澄清的、加糖的且水醇的溶液。糖漿劑是糖例如蔗糖的濃縮水溶液，且也可包含防腐劑。對(duì)于液體劑型例如在聚乙二醇中的溶液劑可以用足夠量的藥學(xué)上可接受的液體載體如水來(lái)稀釋，以方便地測(cè)量用于給藥。其它有用的液體劑型和半固體劑型包括，但不限于，包含本文提供的活性成分及二烷基化的單亞烷基二醇或多亞烷基二醇的那些液體劑型和半固體劑型，所述單亞烷基二醇或多亞烷基二醇包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚(tetraglyme)、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。這些制劑可進(jìn)一步包含一種或多種抗氧化劑，如丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)、沒(méi)食子酸丙酯、維生素E、對(duì)苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸鹽。用于口服給藥的本文提供的藥物組合物也可以脂質(zhì)體、膠束、微球或納米體系的形式提供。膠束(Miccellar)劑型可如美國(guó)專利第6,350,458號(hào)中所述制備。本文提供的藥物組合物可作為將被重構(gòu)成液體劑型的非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑提供。在非泡騰的顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑和潤(rùn)濕劑。在泡騰的顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可包括有機(jī)酸和二氧化碳源。著色劑和調(diào)味劑可用于所有上述劑型中。本文提供的藥物組合物可被配制為速釋劑型或調(diào)釋劑型，包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放的劑型。本文提供的藥物組合物可與不會(huì)削弱期望治療作用的其它活性成分或可補(bǔ)充期望作用的物質(zhì)共同配制，所述可補(bǔ)充期望作用的物質(zhì)為例如其它膽堿能藥、其它五羥色胺能藥(serotoninergicagent)、α腎上腺素能藥、CCKA拮抗劑、5-HT3拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、阿片樣物質(zhì)、促動(dòng)力劑、速激肽、安他拉明(antalarmin)和Z-338。B.腸胃外給藥本文提供的藥物組合物可通過(guò)注射、輸注或植入來(lái)腸胃外給藥，用于局部給藥或全身給藥。本文使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、心室內(nèi)給藥、尿道內(nèi)給藥、胸骨內(nèi)給藥、顱內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、滑膜內(nèi)給藥及皮下給藥。本文提供的藥物組合物可被配制為適合用于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液劑、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中成溶液劑或混懸劑的固體形式。此類劑型可根據(jù)藥物科學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來(lái)制備(參見，RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，上文)。用于腸胃外給藥的藥物組合物可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑，包括，但不限于含水運(yùn)載體、與水混溶的運(yùn)載體、非水性運(yùn)載體、對(duì)抗微生物生長(zhǎng)的抗微生物劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、絡(luò)合劑、掩蔽劑或螯合劑、防凍劑、凍干保護(hù)劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。適合的含水運(yùn)載體包括，但不限于水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無(wú)菌水注射液、葡萄糖和乳酸鹽化(dextroseandlactated)林格氏注射液。非水性運(yùn)載體包括，但不限于植物源的不揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油、和椰子油的中鏈甘油三酸酯及棕櫚籽油。與水混溶的運(yùn)載體包括，但不限于，乙醇、1，3-丁二醇、液體聚乙二醇(如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亞砜。適合的抗微生物劑或防腐劑包括，但不限于酚，甲酚、汞制劑、芐醇、氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨、芐索氯銨、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和山梨酸。適合的等滲劑包括，但不限于，氯化鈉、甘油和右旋糖。適合的緩沖劑包括，但不限于，磷酸鹽和檸檬酸鹽。適合的抗氧化劑是如本文所描述的那些抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。適合的局部麻醉劑包括，但不限于，鹽酸普魯卡因。適合的助懸劑和分散劑是如本文所描述的那些助懸劑和分散劑，包括羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。適合的乳化劑包括本文所描述的那些乳化劑，包括聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯80和油酸三乙醇胺。適合的掩蔽劑或螯合劑包括，但不限于EDTA。適合的pH調(diào)節(jié)劑包括，但不限于氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸、和乳酸。適合的絡(luò)合劑包括，但不限于環(huán)糊精，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精和磺丁基醚7-β-環(huán)糊精(CAPTISO，CyDex，Lenexa，KS)。本文提供的藥物組合物可被配制為單劑量給藥或多劑量給藥。單劑量制劑可包裝在安瓿、小瓶或注射器中。多劑量腸胃外制劑必須包含抑制細(xì)菌濃度或抑制真菌濃度的抗微生物劑。如本領(lǐng)域已知和實(shí)踐的，所有腸胃外制劑必須是無(wú)菌的。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物作為即用(readytouse)的無(wú)菌溶液提供。在其它實(shí)施方案中，藥物組合物作為無(wú)菌的干燥的可溶產(chǎn)品提供，包括凍干粉劑和皮下注射用片劑，其在使用前將用運(yùn)載體重新構(gòu)成。在又一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物作為即用無(wú)菌混懸劑提供。在又一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物作為無(wú)菌的干燥的不可溶產(chǎn)品提供，其在使用前將用運(yùn)載體重新構(gòu)成。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物作為即用的無(wú)菌乳劑提供。本文提供的藥物組合物可被配制為速釋劑型或調(diào)釋劑型，包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放的形式。藥物組合物可被配制為混懸液、固體、半固體或觸變性液體，用于作為植入式儲(chǔ)存劑給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，將本文提供的藥物組合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)中，固體內(nèi)部基質(zhì)由不溶于體液中但允許藥物組合物中活性成分在各處擴(kuò)散的外部聚合物膜包裹。適合的內(nèi)部基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙烯基醋酸酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷碳酸酯(siliconecarbonate)共聚物、親水聚合物如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)的聚乙烯醇和交聯(lián)的部分水解的聚乙烯基醋酸酯。適合的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基醋酸酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯；氯乙烯與乙烯基醋酸酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物；離子聚合物聚對(duì)苯二酸乙二酯、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙烯基醋酸酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。C.局部給藥本文提供的藥物組合物可局部給藥到皮膚、口或粘膜。本文使用的局部給藥包括經(jīng)皮(內(nèi))給藥、結(jié)膜下(conjuctival)給藥、角膜內(nèi)給藥、眼內(nèi)給藥、經(jīng)眼給藥、經(jīng)耳給藥、透皮給藥、經(jīng)鼻給藥、陰道給藥、尿道給藥、呼吸給藥和直腸給藥。本文提供的藥物組合物可被配制為適于用于局部作用或全身作用的局部給藥的任何劑型，包括乳劑、溶液劑、混懸劑、乳膏劑、凝膠劑、水凝膠、軟膏劑、撲粉、敷料劑、酏劑、洗劑、混懸劑、酊劑、糊劑、泡沫劑、薄膜劑、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼劑(dermalpatch)。本文提供的藥物組合物的局部制劑也可包括脂質(zhì)體、膠束、微球、納米體系及其混合物。適于在本文提供的局部制劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑包括，但不限于，含水運(yùn)載體、與水混溶的運(yùn)載體、非水性運(yùn)載體、對(duì)抗微生物生長(zhǎng)的抗微生物劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、絡(luò)合劑、掩蔽劑或螯合劑、促滲透劑、冷凍保護(hù)劑(cryopretectant)、凍干保護(hù)劑、增稠劑和惰性氣體。藥物組合物也可通過(guò)電穿孔、離子電滲、超聲透入、超聲促滲和顯微操作針或無(wú)針注射如POWDERJECTTM(ChironCorp.，Emeryville，CA)和BIOJECTTM(BiojectMedicalTechnologiesInc.，Tualatin，OR)來(lái)局部給藥。本文提供的藥物組合物可以軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑的形式提供。適合的軟膏劑運(yùn)載體包括，油質(zhì)運(yùn)載體或烴運(yùn)載體，包括如豬油、安息香化豬油、橄欖油、棉籽油和其它油、白凡士林；可乳化的或吸收的運(yùn)載體，如親水凡士林、羥基硬脂酸甘油酯硫酸鹽(hydroxystearinsulfate)和無(wú)水羊毛脂；水可除去的運(yùn)載體，如親水軟膏；溶于水的軟膏劑運(yùn)載體，包括不同分子量的聚乙二醇；油包水(W/O)乳劑或水包油(O/W)乳劑的乳劑運(yùn)載體，包括十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(參見，RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，上文)。這些運(yùn)載體為潤(rùn)膚劑，但一般需要添加抗氧化劑和防腐劑。適合的乳膏劑基質(zhì)(base)可為水包油或油包水。乳膏運(yùn)載體可以為可水洗的，且包含油相、乳化劑和水相。油相也被稱為“內(nèi)”相，其一般包含凡士林和脂肪醇如十六烷醇或十八烷醇。雖然不是必須的，但水相的體積通常超過(guò)油相，且一般包含保濕劑。乳膏制劑中的乳化劑可為非離子型表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑。凝膠劑為半固體、懸浮型體系。單相凝膠劑包含基本均勻地分布在整個(gè)液體載體中的有機(jī)大分子。適合的膠凝劑包括交聯(lián)的丙烯酸聚合物如卡波姆、羧基聚烯烴、親水聚合物，如聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纖維素聚合物，如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素；樹膠，如黃芪膠和黃原膠；藻酸鈉；和明膠。為了制備均勻的凝膠劑，可添加分散劑如乙醇或甘油，或可通過(guò)研磨、機(jī)械混合和/或攪拌來(lái)分散膠凝劑。本文提供的藥物組合物可以栓劑、陰道栓劑、桿劑、泥敷劑或巴布劑、糊劑、粉劑、敷料劑、乳膏、硬膏劑、避孕藥、軟膏劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、棉塞、凝膠劑、泡沫劑、噴霧劑或灌腸劑形式通過(guò)直腸、尿道、陰道或陰道周給藥。可使用如RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy(同上)所描述的常規(guī)方法來(lái)制備這些劑型。直腸栓劑、尿道栓劑和陰道栓劑為用于插入到身體開口的固體，其在常溫下為固體，但在體溫下熔化或軟化以在開口內(nèi)釋放活性成分。在直腸栓劑和陰道栓劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體包括基質(zhì)或運(yùn)載體如硬化劑，當(dāng)與本文提供的藥物組合物一起配制時(shí)其產(chǎn)生近似于體溫的熔點(diǎn)；及如本文所描述的抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。適合的運(yùn)載體包括，但不限于，可可脂(cocoabutter)(可可油(theobromaoil))，甘油-明膠、聚乙二醇(聚氧乙烯二醇)、鯨油、石蠟、白蠟和黃蠟、及脂肪酸的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的適當(dāng)混合物、水凝膠，如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸；甘油化明膠?？墒褂酶鞣N運(yùn)載體的組合。直腸栓劑和陰道栓劑可通過(guò)壓制方法或模塑而制備。直腸栓劑和陰道栓劑的典型重量為約2g到約3g。本文提供的藥物組合物可以溶液劑、混懸劑、軟膏劑、乳劑、形成膠凝的溶液劑、用于溶液的粉劑、凝膠劑、眼插入物和植入物的形式來(lái)通過(guò)眼給藥。本文提供的藥物組合物可經(jīng)鼻內(nèi)或通過(guò)吸入給藥到呼吸道。藥物組合物可以以氣霧劑或溶液劑的形式提供，所述氣霧劑或溶液劑用于單獨(dú)或與適合的推進(jìn)劑，如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷組合使用加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器如使用電流體力學(xué)制造細(xì)霧的霧化器、或噴灑器(nebulizer)輸送。藥物組合物也可單獨(dú)或與惰性載體如乳糖或磷脂組合作為干粉；和作為鼻滴劑提供。對(duì)于鼻內(nèi)應(yīng)用，該粉劑可包括生物粘合劑，包括殼聚糖或環(huán)糊精。用于在加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中使用的溶液劑或混懸劑可被配制為包含乙醇、含水乙醇、或用于分散、增溶、緩釋本文提供的活性成分的適合替代劑、作為溶劑的推進(jìn)劑；和/或表面活性劑如失水山梨醇三油酸酯、油酸或寡乳酸?？蓪⒈疚奶峁┑乃幬锝M合物微粉化為適于通過(guò)吸入輸送的尺寸，如約50微米或更少，或約10微米或更少。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的粉碎方法，如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成納米微粒的超臨界流體方法、高壓均質(zhì)或噴霧干燥來(lái)制備此類尺寸的顆粒。用于在吸入器或吹入器中使用的膠囊、氣泡和藥筒可被配制為包含本文提供的藥物組合物的粉末混合物；適合的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉；及性能調(diào)節(jié)劑如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無(wú)水的或?yàn)橐凰衔锏男问?。其它適合的賦形劑或載體包括右旋糖苷、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻內(nèi)給藥的本文提供的藥物組合物可進(jìn)一步包含適合的調(diào)味劑如薄荷醇和左薄荷腦，或甜味劑如糖精或糖精鈉。用于局部給藥的本文提供的藥物組合物可被配制為速釋或調(diào)釋，包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。D.調(diào)釋本文提供的藥物組合物可配制作為調(diào)釋劑型。本文使用的術(shù)語(yǔ)“調(diào)釋”指當(dāng)通過(guò)相同途徑給藥時(shí)，其中活性成分的釋放速率和位置與速釋劑型的釋放速率和位置不同的劑型。調(diào)釋劑型包括延遲釋放劑型、緩釋劑型、延長(zhǎng)釋放劑型、持續(xù)釋放劑型、脈沖釋放劑型、控制釋放劑型、加速釋放劑型和快速釋放劑型、靶向釋放劑型、程序釋放劑型和胃滯留劑型?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種調(diào)釋裝置和方法來(lái)制備調(diào)釋劑型的藥物組合物，所述裝置和方法包括但不限于基質(zhì)控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多微粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微球、脂質(zhì)體及其組合?；钚猿煞值尼尫潘俾室部赏ㄟ^(guò)改變活性成分的粒度和多晶現(xiàn)象(polymorphorism)來(lái)改變。調(diào)釋的實(shí)例包括但不限于美國(guó)專利第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；及6,699,500號(hào)中所描述的那些調(diào)釋。1.基質(zhì)控制釋放裝置可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基質(zhì)控制釋放裝置來(lái)制備調(diào)釋劑型的本文提供的藥物組合物(參見，Takada等人，“EncyclopediaofControlledDrugDelivery”，第2卷，Mathiowitz編輯，Wiley，1999)。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用可侵蝕基質(zhì)裝置來(lái)配制調(diào)釋劑型的本文提供的藥物組合物，所述可侵蝕基質(zhì)裝置是可水膨脹的、可侵蝕的或可溶的聚合物，包括合成聚合物和天然存在的聚合物及衍生物，如多糖和蛋白質(zhì)。用于形成可侵蝕基質(zhì)的物質(zhì)包括但不限于，甲殼素、殼聚糖、右旋糖苷和支鏈淀粉；膠狀瓊脂(gumagar)、阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃芪膠、角叉菜膠、達(dá)瓦樹膠、瓜爾膠、黃原膠和硬葡聚糖；淀粉如糊精和麥芽糊精；親水膠體如果膠；磷脂如卵磷脂；藻酸鹽；藻酸丙二醇酯；明膠；膠原；和纖維素如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、醋酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcelluloseacetatetrimellitate，HPMCAT)、和乙基羥基乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙烯基醋酸酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(RohmAmerica、Inc.、Piscataway、NJ)；聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)；聚交酯；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；和其它丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用不可侵蝕的基質(zhì)裝置來(lái)配制藥物組合物?；钚猿煞秩芙饣蚍稚⒃诙栊曰|(zhì)中，且一旦給藥，主要通過(guò)在惰性基質(zhì)中擴(kuò)散而被釋放。適于用作不可侵蝕基質(zhì)裝置的物質(zhì)包括但不限于不溶的塑料如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙烯基醋酸酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，氯乙烯與乙烯基醋酸酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物，離子聚合物聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙烯基醋酸酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷碳酸酯共聚物，和；親水聚合物如乙基纖維素、醋酸纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)的部分水解的聚乙烯基醋酸酯；和脂肪化合物，如巴西棕櫚蠟、微晶蠟和甘油三酸酯。在基質(zhì)控制釋放系統(tǒng)中，可以例如經(jīng)由所使用的聚合物類型、聚合物的粘度、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分與聚合物的比例及在組合物中的其它賦形劑或載體來(lái)控制期望的釋放動(dòng)力學(xué)?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備調(diào)釋劑型的本文提供的藥物組合物，所述方法包括直接壓制、干法制粒或濕法制粒隨后壓制、熔化制粒隨后壓制。2.滲透控制釋放裝置可使用滲透控制釋放裝置來(lái)制備調(diào)釋劑型的本文提供的藥物組合物，該裝置包括一室系統(tǒng)、兩室系統(tǒng)、非對(duì)稱膜技術(shù)(AMT)和擠出核心系統(tǒng)(extrudingcoresystem)(ECS)。一般來(lái)說(shuō)，此類裝置具有至少兩個(gè)組分(a)包含活性成分的核心；及(b)具有至少一個(gè)輸送口的半透膜，該膜包封該核心。半透膜控制水從使用的水相環(huán)境中流入核心，以使得通過(guò)擠出而經(jīng)由輸送口釋放藥物。除了活性成分以外，滲透裝置的核心可選地包括滲透劑，其產(chǎn)生用于將水從使用環(huán)境輸送到裝置的核心的驅(qū)動(dòng)力。一種類別的滲透劑——可水膨脹的親水聚合物——也被稱為“滲透聚合物”和″水凝膠″，其包括，但不限于親水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖如藻酸鈣、聚氧乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與疏水單體如甲基丙烯酸甲酯和乙烯基醋酸酯的共聚物、包含大的PEO嵌段的親水聚氨酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠和羥基乙酸淀粉鈉。其它類別的滲透劑為酶原(osmogen)，其能夠吸收水以實(shí)現(xiàn)穿過(guò)周圍包衣的屏障的滲透壓梯度。適合的酶原包括但不限于，無(wú)機(jī)鹽，如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀和硫酸鈉；糖如右旋糖、果糖、葡萄糖、環(huán)己六醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機(jī)酸，如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、對(duì)甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物?？梢允褂貌煌芙馑俾实臐B透劑以影響活性成分從劑型中開始釋放出來(lái)的速度。例如，非晶形糖如MannogemeEZ(SPIPharma，Lewes，DE)可用來(lái)在最初的數(shù)小時(shí)期間內(nèi)提供較快釋放，以迅速地產(chǎn)生期望的治療作用，并逐漸且連續(xù)地釋放剩余量以在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)保持期望水平的治療作用或預(yù)防作用。在這種情況下，活性成分以替代所代謝和排泄的活性成分的量的速率釋放。核心也可包含如本文所描述的多種其它賦形劑和載體以提高劑型的性能或促進(jìn)穩(wěn)定性或加工。可用于形成半透膜的物質(zhì)包括在生理上相關(guān)的pH下水可滲透且不溶于水的或易于通過(guò)化學(xué)改變?nèi)缃宦?lián)而使其不溶于水的各種級(jí)別的丙烯酸樹脂、乙烯基樹脂、醚、聚酰胺、聚酯和纖維素衍生物?？捎糜谛纬砂碌倪m合的聚合物的實(shí)例包括增塑的、未增塑的和加強(qiáng)的醋酸纖維素(CA)、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、醋酸丁酸纖維素(CAB)、乙基氨基甲酸CA(CAethylcarbamate)、CAP、甲基氨基甲酸CA(CAmethylcarbamate)、琥珀酸CA、醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、二甲氨基醋酸CA、乙基碳酸CA(CAethylcarbonate)、氯醋酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、對(duì)甲苯磺酸CA、醋酸瓊脂、三醋酸直鏈淀粉、醋酸β葡聚糖(betaglucanacetate)、三醋酸β葡聚糖、二甲基醋酸乙醛酯(acetaldehydedimethylacetate)、刺槐豆膠的三醋酸酯、羥基化(hydroxlated)乙烯-乙烯基醋酸酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和聚(丙烯酸)酯及聚(甲基丙烯)酸和聚(甲基丙烯酸)酯及其共聚物、淀粉、右旋糖苷、糊精、殼聚糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯酯和聚乙烯醚、天然蠟和合成蠟。半透膜也可為疏水微孔膜，其中孔基本上被氣體填充且不被含水介質(zhì)濕潤(rùn)但可滲透水蒸氣，如美國(guó)專利第5,798,119號(hào)中所公開。此類疏水但可滲透水蒸氣的膜通常包含疏水聚合物如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚偏氟乙烯、聚乙烯酯和聚乙烯醚、天然蠟和合成蠟。在半透膜上的輸送口可在包衣后通過(guò)機(jī)械鉆孔或激光鉆孔形成。輸送口也可通過(guò)侵蝕可溶于水的物質(zhì)的塞或通過(guò)在核心中的凹處上的膜的較薄部分的破裂而原位形成。另外，輸送口可在包衣過(guò)程期間形成，如美國(guó)專利第5,612,059和5,698,220號(hào)中所公開的類型的非對(duì)稱膜包衣的情況。所釋放的活性成分的總量和釋放速率基本上可經(jīng)由半透膜的厚度和孔隙率、核心的組成、和輸送口(deliveryport)的數(shù)目、尺寸和位置來(lái)調(diào)節(jié)。滲透控制釋放劑型中的的藥物組合物可進(jìn)一步包含如本文所描述的另外的常規(guī)的賦形劑或載體，以促進(jìn)制劑的性能或加工。可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)的方法和技術(shù)來(lái)制備滲透控制釋放劑型(參見，RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，上文；Santus和Baker，J.ControlledRelease1995，35，1-21；Verma等人，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy2000，26，695-708；Verma等人，J.ControlledRelease2002，79，7-27)。在某些實(shí)施方案中，本文提供的藥物組合物被配制為AMT控制釋放劑型，其包含包被核心的非對(duì)稱滲透膜，所述核心包含活性成分和其它藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。參見，美國(guó)專利第5,612,059號(hào)和WO2002/17918。可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)的方法和技術(shù)來(lái)制備AMT控制釋放劑型，所述方法和技術(shù)包括直接壓制、干法制粒、濕法制粒和浸漬包衣方法。在某些實(shí)施方案中，本文提供的藥物組合物可被配制為ESC控制釋放劑型，其包含包被核心的滲透膜，所述核心包含活性成分、羥乙基纖維素和其它藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。3.多微?？刂漆尫叛b置可通過(guò)多微?？刂漆尫叛b置來(lái)制備調(diào)釋劑型的本文提供的藥物組合物，該裝置包括多樣性的微粒、顆?；蛐⊥瑁渲睆椒秶鸀榧s10μm到約3mm、約50μm到約2.5mm或約100μm到約1mm?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法及通過(guò)噴涂種子核心來(lái)制備此類多微粒，所述方法包括濕法制粒和干法制粒、擠出/滾圓、碾壓、熔化-凝固。參見，例如，MultiparticulateOralDrugDelivery，MarcelDekker1994；和PharmaceuticalPelletizationTechnology；MarcelDekker1989。本文所描述的其它賦形劑或載體可與藥物組合物混合以幫助加工及形成多微粒。所得到的微?？勺陨順?gòu)成多微粒裝置或可被各種成膜物質(zhì)包衣，所述成膜物質(zhì)如腸溶聚合物、可水膨脹的和溶于水的聚合物。多微?？蛇M(jìn)一步被加工為膠囊劑或片劑。4.靶向輸送本文提供的藥物組合物也可被配制為靶向待治療的對(duì)象的身體的特定組織、受體或其它區(qū)域，包括基于脂質(zhì)體、基于重新包封的紅細(xì)胞及基于抗體的輸送系統(tǒng)。實(shí)例包括，但不限于，美國(guó)專利第6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874號(hào)。使用方法提供了用于治療、預(yù)防或改善β腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病的一種或多種癥狀的方法，其包括向患有或疑似患有此類疾病的對(duì)象給藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥。β腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病包括，但不限于，社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥。還提供了治療、預(yù)防或改善與β-腎上腺素能受體相關(guān)的疾病的一種或多種癥狀的方法，其通過(guò)向患有或疑似患有此類疾病的對(duì)象給藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥。進(jìn)一步提供了治療、預(yù)防或改善響應(yīng)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的一種或多種癥狀的方法，其包括向患有或疑似患有此類疾病的對(duì)象給藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥。更進(jìn)一步，本文提供了調(diào)節(jié)β腎上腺素能受體活性的方法，其包括使受體接觸至少一種式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，β腎上腺素能受體由細(xì)胞表達(dá)。本文提供了治療、預(yù)防或改善涉及社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥的疾病的一種或多種癥狀的方法；其包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；使得與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，在疾病的治療期間減少了化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間差異。在某些實(shí)施方案中，與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，式1化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間差異減少了多于約5％、多于約10％、多于約20％、多于約30％、多于約40％或多于約50％。本文提供了治療、預(yù)防或改善涉及社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥的疾病的一種或多種癥狀的方法；其包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；使得與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，增加每劑量單位化合物的平均血漿水平或降低化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平。在某些實(shí)施方案中，與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，式1化合物的平均血漿水平增加了多于約5％、多于約10％、多于約20％、多于約30％、多于約40％或多于約50％。在某些實(shí)施方案中，與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，式1化合物的代謝物的平均血漿水平降低了多于約5％、多于約10％、多于約20％、多于約30％、多于約40％或多于約50％。使用Li等人所描述的方法(RapidCommunicationsinMassSpectrometry2005，19，1943-1950)來(lái)測(cè)量式1化合物或其代謝物的血漿水平。本文提供了治療、預(yù)防或改善涉及社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥的疾病的一種或多種癥狀的方法；其包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；使得與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，在疾病的治療期間，在對(duì)象中降低至少一種細(xì)胞色素P450或單胺氧化酶同種型的抑制和/或減少通過(guò)至少一種細(xì)胞色素P450或單胺氧化酶同種型的代謝。在哺乳動(dòng)物對(duì)象中的細(xì)胞色素P450同種型的實(shí)例包括，但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。在哺乳動(dòng)物對(duì)象中的單胺氧化酶同種型的實(shí)例包括，但不限于，MAOA和MAOB。在某些實(shí)施方案中，與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，細(xì)胞色素P450或單胺氧化酶同種型被式1化合物的抑制降低了多于約5％、多于約10％、多于約20％、多于約30％、多于約40％或多于約50％。通過(guò)Ko等人的方法(BritishJournalofClinicalPharmacology，2000，49，343-351)來(lái)測(cè)量細(xì)胞色素P450同種型的抑制。通過(guò)Weyler等人的方法(J.BiolChem.1985，260，13199-13207)來(lái)測(cè)量MAOA同種型的抑制。通過(guò)Uebelhack等人的方法(Pharmacopsychiatry，1998，31，187-192)來(lái)測(cè)量MAOB同種型的抑制。本文提供了治療、預(yù)防或改善涉及社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥的疾病的一種或多種癥狀的方法；其包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；使得與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，在疾病的治療期間，減少對(duì)象中經(jīng)由至少一種多形態(tài)-表達(dá)的細(xì)胞色素P450同種型的代謝。在哺乳動(dòng)物對(duì)象中的多形態(tài)-表達(dá)的細(xì)胞色素P450同種型的實(shí)例包括但不限于CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。在某些實(shí)施方案中，與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，式1化合物被至少一種多形態(tài)-表達(dá)的細(xì)胞色素P450同種型細(xì)胞色素P450同種型的代謝減少了多于約5％、多于約10％、多于約20％、多于約30％、多于約40％或多于約50％。通過(guò)實(shí)施例29中所描述的方法來(lái)測(cè)量細(xì)胞色素P450同種型的代謝活性。通過(guò)實(shí)施例29和實(shí)施例31中所描述的方法來(lái)測(cè)量單胺氧化酶同種型的代謝活性。本文提供了治療、預(yù)防或改善涉及社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥的疾病的一種或多種癥狀的方法；其包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；使得與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，實(shí)現(xiàn)至少一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善的疾病控制終點(diǎn)和/或疾病根除終點(diǎn)。改善的疾病控制終點(diǎn)和/或疾病根除終點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，在疼痛指數(shù)；血壓控制；高血壓降低；及毒理學(xué)不良結(jié)果(包括但不限于肝毒性)的減少方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。本文提供了治療、預(yù)防或改善涉及社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥的疾病的一種或多種癥狀的方法；包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；使得與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，實(shí)現(xiàn)改善的臨床效果。改善的臨床效果的實(shí)例包括但不限于與相應(yīng)的非同位素的富集的化合物相比，在疼痛指數(shù)；血壓控制；高血壓降低；及毒理學(xué)不良結(jié)果(包括但不限于肝毒性)的減少方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。本文提供了治療、預(yù)防或改善涉及社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥的疾病的一種或多種癥狀的方法；其包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；使得與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，作為主要的臨床益處，實(shí)現(xiàn)預(yù)防不正常飲食或肝參數(shù)的復(fù)發(fā)或延遲不正常飲食或肝參數(shù)的惡化(decline)或出現(xiàn)。本文提供了治療、預(yù)防或改善涉及社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥的疾病的一種或多種癥狀的方法；其包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的式1化合物，包括其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥；使得與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，允許治療如疾病，同時(shí)減少或消除任何診斷性肝膽功能終點(diǎn)的有害變化。診斷性肝膽功能終點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(“ALT”)、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(“AST”或“SGOT”)、ALT/AST比例、血清醛縮酶、堿性磷酸酶(“ALP”)、氨的水平、膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”或“GGT”)、亮氨酸氨基肽酶(“LAP”)、肝活組織檢查、肝超聲波檢查、肝核掃描、5’-核苷酸酶和血蛋白。肝膽終點(diǎn)與如在“DiagnosticandLaboratoryTestReference”，第4版，Mosby，1999中給出的規(guī)定的正常水平比較。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方案，通過(guò)被認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室來(lái)進(jìn)行這些化驗(yàn)。根據(jù)待治療的疾病和對(duì)象的病況，本文提供的式1化合物可通過(guò)口服、腸胃外(如肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)(intracistemal)注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經(jīng)鼻、陰道、直腸、舌下或局部(如透皮或局部)給藥途徑來(lái)給藥，且可被單獨(dú)配制或與適于每種給藥途徑的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和運(yùn)載體一起配制成適合的劑量單位。劑量可以為每天以適合的間隔給藥的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)亞劑量的形式。劑量或亞劑量可以以每劑量單位包含約0.1毫克到約1000毫克、約0.1毫克到約500毫克或約0.5毫克到約100毫克活性成分的劑量單位形式給藥，且如果患者的病況需要，作為可選方案，劑量可以以連續(xù)輸注的形式給藥。在某些實(shí)施方案中，適合的劑量水平為每kg對(duì)象體重每天(mg/kg每天)約0.01mg到約100mg、約0.01mg/kg每天到約50mg/kg每天、約0.01mg/kg每天到約25mg/kg每天或約0.05mg/kg每天到約10mg/kg每天，其可以以單劑量或多劑量的形式給藥。適合的劑量水平可以為約0.01mg/kg每天到約100mg/kg每天、約0.05mg/kg每天到約50mg/kg每天或約0.1mg/kg每天到約10mg/kg每天。在此范圍內(nèi)，劑量可以為約0.01mg/kg每天到約0.1mg/kg每天、約0.1mg/kg每天到約1.0mg/kg每天、約1.0mg/kg每天到約10mg/kg每天或約10mg/kg每天到約50mg/kg每天。組合療法本文提供的化合物也可與其他藥劑組合或與其它藥劑結(jié)合使用，所述其它藥劑可用于治療、預(yù)防或改善社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、和/或近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥的一種或多種癥狀。或者，僅作為實(shí)例，本文所描述的化合物中的一種的治療效果可通過(guò)給藥佐劑(即佐劑通過(guò)其自身僅具有很小治療益處，但當(dāng)與另一個(gè)治療劑結(jié)合時(shí)，對(duì)對(duì)象的整體治療益處提高)而被提高。因此，可通過(guò)通常使用的途徑和以通常使用的量，與式1化合物同時(shí)地或順序地給藥此類其它藥劑、佐劑或藥物。當(dāng)本文提供的式1化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，除了本文提供的化合物以外，還可使用包含此類其它藥物的藥物組合物，但并非必需。因此，本文提供的藥物組合物包括那些除了本文提供的化合物外，還包含一種或多種其它活性成分或治療劑的藥物組合物。本文提供的化合物也可與其它類別的化合物組合給藥，所述其它類別的化合物包括但不限于內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑、如磷酰二肽；血栓烷受體拮抗劑如伊非曲班；鉀通道開放劑；凝血酶抑制劑如水蛭素；生長(zhǎng)因子抑制劑如PDGF活性調(diào)節(jié)劑；血小板活化因子(PAF)拮抗劑；抗血小板劑如GPIIb/IIIa阻斷劑(如阿昔單抗(abdximab)、埃替非巴肽和替羅非班)、P2Y(AC)拮抗劑(如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)和阿司匹林；抗凝血?jiǎng)┤缛A法林；低分子量肝素如依諾肝素；因子VIIa抑制劑和因子X(jué)a抑制劑；腎素抑制劑；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；血管肽酶(vasopepsidase)抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)如奧帕曲拉和吉米沙星(gemopatrilat)；HMGCoA還原酶抑制劑如普伐他汀、洛伐他丁、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(也稱為伊伐他汀，尼伐他汀或nisbastatin)及ZD-4522(也被稱作羅伐他汀或atavastatin或visastatin)；角鯊烯合成酶抑制劑；貝特(fibrate)；膽汁酸螯合劑如考來(lái)烯胺；煙酸；抗動(dòng)脈粥樣硬化藥如ACAT抑制劑；MTP抑制劑；鈣通道阻斷劑如苯磺酸氨氯地平；鉀通道激活劑；α-腎上腺素能藥；β-腎上腺素能藥如卡維地洛；抗心律失常藥；利尿劑如氯噻嗪、氫氯噻嗪(hydrochiorothiazide)、氟甲噻嗪、氫氟甲噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苯并噻嗪(benzothlazide)、利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、furosenilde、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺內(nèi)酯；溶栓劑如組織纖溶酶原激活劑(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和茴香酰化纖溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物(APSAC)；抗糖尿病藥如雙胍(如二甲雙胍)、葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)、胰島素、美格列奈類(如瑞格列奈)、磺酰脲(如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、硫丁雙酮(如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮)和PPAR-γ激動(dòng)劑；鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑如螺內(nèi)酯和依普利酮；生長(zhǎng)激素促分泌素；aP2抑制劑；磷酸二酯酶抑制劑如PDEIII抑制劑(如西洛他唑)和PDEV抑制劑(如西地那非、他達(dá)那非、伐地那非)；蛋白酪氨酸激酶抑制劑；抗炎藥；抗增殖藥如甲氨碟呤、FK506(他克莫司、普樂(lè)可復(fù))、霉酚酸酯；化學(xué)治療劑；免疫抑制劑；抗癌藥和細(xì)胞毒性劑(如烷基化劑，如氮芥、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、氯丙啶和三氮烯)；抗代謝物如葉酸拮抗劑，嘌呤類似物和吡啶(pyrridine)類似物；抗生素如蒽環(huán)類、博來(lái)霉素、絲裂霉素、更生霉素和普卡霉素；酶如L-天冬酰胺酶；法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；激素藥物如糖皮質(zhì)激素類(如可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮和促黃體生成素釋放激素拮抗劑(anatagonist)和醋酸奧曲肽；微管破壞劑如海鞘素；微管穩(wěn)定劑如紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇和埃博霉素A-F；植物源產(chǎn)物如長(zhǎng)春花生物堿、表鬼臼脂素和紫杉烷；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；異戊二烯蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；和環(huán)孢菌素；類固醇如潑尼松和地塞米松；細(xì)胞毒性藥物如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺；TNF-α抑制劑如替尼達(dá)普；抗-TNF抗體或可溶的TNF受體如依那西普、雷帕霉素和來(lái)氟米特；和環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑如塞來(lái)昔布和羅非昔布；和其他藥劑如羥基脲、甲基芐肼、米托坦、六甲嘧胺、金化合物、鉑配位化合物如順鉑、沙鉑和碳鉑。藥盒/制品為了在本文描述的治療應(yīng)用中使用，藥盒和制品也在本文中被描述。此類藥盒可包括載體、包裝(package)或被劃分以容納一種或多種容器如小瓶、管等的容器，容器中的每一個(gè)包含將在本文描述的方法中使用的單獨(dú)成分中的一種。適合的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和試管。容器可由各種材料如玻璃或塑料形成。例如，容器可包含本文所描述的一種或多種化合物，其任選地在組合物中或與本文所公開的另一種藥劑組合。容器任選地具有無(wú)菌入口(例如容器可為靜脈注射溶液包或具有可用皮下注射針頭穿透的塞子的小瓶)。此類藥盒任選地包含化合物以及鑒定說(shuō)明或標(biāo)簽或與其在本文所描述的方法中的應(yīng)用有關(guān)的說(shuō)明書。藥盒通常將包含一種或多種另外的容器，其各自具有從商業(yè)角度和用戶角度可令人滿意地使用本文所描述的化合物的各種物質(zhì)(如任選地為濃縮形式的試劑和/或裝置)中的一種或多種。此類物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括但不限于緩沖劑、稀釋劑、過(guò)濾器、針頭、注射器；載體、包裝、容器、列舉內(nèi)含物的小瓶和/或管標(biāo)簽和/或使用說(shuō)明，及帶有使用說(shuō)明的包裝插頁(yè)。通常也包括一套說(shuō)明書。標(biāo)簽可在容器上或與容器相連。當(dāng)構(gòu)成標(biāo)簽的字母、數(shù)字或其它字符被附著、模塑或蝕刻到容器自身上時(shí)，標(biāo)簽可在容器上；當(dāng)標(biāo)簽存在于同樣儲(chǔ)存容器的貯器或載體中，如作為包裝插頁(yè)時(shí)，標(biāo)簽可與容器相連。標(biāo)簽可用于說(shuō)明內(nèi)含物將被用于特定治療應(yīng)用。標(biāo)簽也可說(shuō)明內(nèi)含物的用法指導(dǎo)(如用在本文描述的方法中)。這些其它治療劑也可以例如以Physicians’sDeskReference(PDR)中指出的量或通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定的量來(lái)使用。實(shí)施例對(duì)于所有以下實(shí)施例，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)加工(work-up)和純化方法。在方案3和方案4中所闡述的合成方法旨在通過(guò)使用特定實(shí)施例來(lái)示例可應(yīng)用的化學(xué)方法而并不表示本文要求保護(hù)的范圍。方案3方案4實(shí)施例12-(4-芐氧基苯基)-乙酸甲酯在0℃下，在氮?dú)夥障孪?4-羥基-苯基)-乙酸甲酯(30mmol)在25mL無(wú)水的二甲基甲酰胺中的溶液中添加碳酸鉀(34mmol)和4mL芐基溴(34mmol)。將混合物加熱到60℃，持續(xù)3小時(shí)。在冷卻到環(huán)境溫度之后，將反應(yīng)混合物倒入水中。分離有機(jī)相并用乙酸乙酯提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用硫酸鎂干燥。在除去溶劑之后，通過(guò)快速柱色譜純化殘余物以得到油狀的標(biāo)題化合物。收率83％。1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.47(m，5H)；7.23(d，J＝8.8Hz，2H)；6.96(d，J＝8.8Hz，2H)；5.07(s，2H)；3.63(s，3H)；3.60(s，2H)。實(shí)施例22-(4-芐氧基苯基)-乙醇在0℃下，將2-(4-芐氧基苯基)-乙酸甲酯(7.8mmol)在無(wú)水的醚(5mL)中的溶液添加到氫化鋁鋰(15.8mmol)在25mL無(wú)水乙醚中的混懸液中。在環(huán)境溫度下，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，以水終止并以乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑以得到標(biāo)題化合物。定量收率。1H-NMR(CDCl3)δ7.28-7.47(m，5H)；7.17(d，J＝8.7Hz，2H)；6.95(d，J＝8.7Hz，2H)；5.07(s，2H)；3.85(t，J＝6.6Hz，2H)；2.84(t，J＝6.6Hz，2H)。實(shí)施例3d3-1-芐氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-苯在0℃下，將2-(4-芐氧基苯基)-乙醇(3.94mmol)添加到氫化鈉(11.3mmol)在9mL無(wú)水的二甲基甲酰胺中的混懸液中。逐滴添加d3-甲烷磺酸甲酯(5.92mmol)并在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，用水中止，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并在減壓下除去溶劑以得到油狀的標(biāo)題化合物。收率90％。1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.47(m，5H)；7.18(d，J＝8.1Hz，2H)；6.94(d，J＝8.1Hz，2H)；5.07(s，2H)；3.60(t，J＝6.6Hz，2H)；2.86(t，J＝6.6Hz，2H)。實(shí)施例4d3-4-(2-甲氧基-乙基)苯酚在環(huán)境溫度和4個(gè)大氣壓的氫氣下，將在20mL甲醇中的d3-1-芐氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-苯(3.42mmol)和20％炭載鈀(187mg)的混合物氫化過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，并在減壓下濃縮濾液以得到標(biāo)題化合物。定量收率。1H-NMR(CDCl3)δ7.09(d，J＝8.1Hz，2H)；6.75(d，J＝8.1Hz，2H)；5.32(brs，1H)；3.61(t，J＝7.2Hz，2H)；2.84(t，J＝7.2Hz，2H)。實(shí)施例5d3-2-[4-(2-甲氧基-乙基)苯氧基甲基]-環(huán)氧乙烷將d3-4-(2-甲氧基-乙基)-苯酚(3.54mmol)、表氯醇(5.14mmol)和水(2mL)的混合物加熱到50℃。在3個(gè)小時(shí)的期間內(nèi)添加氫氧化鈉(50％水溶液，1.5當(dāng)量)，并在添加期間將溫度升高到約60℃。另外將溶液攪拌一個(gè)小時(shí)，并隨后冷卻到約50℃。添加乙酸乙酯并分離有機(jī)層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用硫酸鎂干燥。除去溶劑并通過(guò)快速柱色譜純化殘余物以得到油狀的標(biāo)題化合物。收率82％。1H-NMR(CDCl3)δ7.14(d，J＝8.1Hz，2H)；6.75(d，J＝8.1Hz，2H)；4.21(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)；3.96(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)；3.57(t，J＝7.2Hz，2H)；3.35(m，1H)；2.91(dd，J＝4.8，4.2Hz，1H)；2.86(t，J＝7.2Hz，2H)；2.76(dd，J＝4.8，2.7Hz，1H)。實(shí)施例6d3-1-異丙胺基-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙-2-醇(d3-美托洛爾)將d3-2-[4-(2-甲氧基-乙基)苯氧基甲基]-環(huán)氧乙烷(2.84mmol)、異丙醇(1.5mL)與異丙胺(14.22mmol)的溶液在回流下加熱5小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并通過(guò)快速柱色譜純化殘余物以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。收率67％。1H-NMR(CDCl3)δ7.15(d，J＝8.1Hz，2H)；6.87(d，J＝8.1Hz，2H)；4.01-4.03(m，1H)；3.97(d，J＝5.1Hz，2H)；3.58(t，J＝6.9Hz，2H)；2.71-2.92(m，6H)；2.41(brs，2H)；1.12(d，J＝3.3Hz，6H)。LC-MS[M+1]＝271。實(shí)施例7d2-2-(4-芐氧基-苯基)-乙醇通過(guò)用氘化鋁鋰替代氫化鋁鋰，根據(jù)實(shí)施例2來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率91％。1H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.46(m，5H)；7.15(d，J＝8.7Hz，2H)；6.93(d，J＝8.7Hz，2H)；5.07(s，2H)；2.80(s，2H)。實(shí)施例8d2-1-芐氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-苯通過(guò)用甲烷磺酸甲酯替代d3-甲烷磺酸甲酯，根據(jù)實(shí)施例3來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率97％。1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.47(m，5H)；7.18(d，J＝8.1Hz，2H)；6.94(d，J＝8.1Hz，2H)；5.07(s，2H)；3.36(s，3H)；2.83(s，2H)。實(shí)施例9d2-4-(2-甲氧基-乙基)-苯酚根據(jù)實(shí)施例4來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率95％。1H-NMR(CDCl3)δ7.10(d，J＝8.1Hz，2H)；6.76(d，J＝8.1Hz，2H)；3.36(s，3H)；2.81(s，2H)。實(shí)施例10d2-2-[4-(2-甲氧基-乙基)苯氧基甲基]-環(huán)氧乙烷根據(jù)實(shí)施例5來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率98％。1H-NMR(CDCl3)δ7.14(d，J＝8.1Hz，2H)；6.86(d，J＝8.1Hz，2H)；4.21(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)；4.02-4.14(m，1H)3.96(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)；3.36(s，3H)；2.91(t，J＝4.8Hz，1H)；2.82(s，2H)；2.76(dd，J＝2.7Hz，2.7Hz，1H)。實(shí)施例11d2-1-異丙胺基-3-[4-(2-甲氧基-乙基)苯氧基]-丙-2-醇(d2-美托洛爾)根據(jù)實(shí)施例6來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率33％。1H-NMR(CDCl3)δ7.14(d，J＝7.8Hz，2H)；6.85(d，J＝8.1Hz，2H)；4.09(m，1H)；3.97(d，J＝5.1Hz，2H)；3.38(s，3H)；2.71-2.92(m，6H)；2.30(brs，2H)；1.12(d，J＝3.3Hz，6H)。實(shí)施例12d5-1-芐氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-苯根據(jù)實(shí)施例3來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率83％。1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.47(m，5H)；7.13(d，J＝8.1Hz，2H)；6.92(d，J＝8.1Hz，2H)；5.05(s，2H)；2.82(s，2H)。實(shí)施例13d5-4-(2-甲氧基(Metnoxy)-乙基)-苯酚根據(jù)實(shí)施例4來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率98％。1H-NMR(CDCl3)δ7.10(d，J＝8.1Hz，2H)；6.76(d，J＝8.1Hz，2H)；2.81(s，2H)。實(shí)施例14d5-2-[4-(2-甲氧基-乙基)苯氧基甲基]-環(huán)氧乙烷根據(jù)實(shí)施例5來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率98％。1H-NMR(CDCl3)δ7.14(d，J＝8.1Hz，2H)；6.86(d，J＝8.1Hz，2H)；4.21(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)；4.18(d，J＝7.5，1H)；3.96(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H)；3.36(m，1H)；2.91(t，J＝4.8Hz，1H)；2.82(s，2H)；2.76(dd，J＝2.7Hz，2.7Hz，1H)。實(shí)施例15d5-1-異丙胺基-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙-2-醇(d5-美托洛爾)根據(jù)實(shí)施例6來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率42％。1H-NMR(CDCl3)δ7.14(d，J＝7.8Hz，2H)；6.85(d，J＝8.1Hz，2H)；4.09(m，1H)；3.97(d，J＝5.1Hz，2H)；2.71-2.92(m，5H)；2.30(brs，2H)；1.12(d，J＝3.3Hz，6H)。LC-MS[M+1]＝273。實(shí)施例16d10-2-[4-(2-甲氧基-乙基)苯氧基甲基]-環(huán)氧乙烷通過(guò)用d5-表氯醇(Sigma-Aldrich)替代表氯醇，根據(jù)實(shí)施例5來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率98％。1H-NMR(CDCl3)δ7.14(d，J＝8.1Hz，2H)；6.85(d，J＝8.1Hz，2H)；2.81(s，2H)。實(shí)施例17d16-1-異丙胺基-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙-2-醇(d16-美托洛爾)通過(guò)用d6-異丙胺替代異丙胺，根據(jù)實(shí)施例6來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率38％。1H-NMR(CDCl3)δ7.14(d，J＝8.1Hz，2H)；6.85(d，J＝8.1Hz，2H)；3.00(s，1H)；2.81(s，2H)；2.15(brs，2H)。實(shí)施例18d5-2-(萘-1-基氧基甲基)-環(huán)氧乙烷將1-萘醇(2.78mmol)、d5-表氯醇(2當(dāng)量，Sigma-Aldrich)與碳酸鉀(2當(dāng)量)在3mL無(wú)水的二甲基甲酰胺中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)并隨后在80℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到環(huán)境溫度，倒入水中并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并除去溶劑。通過(guò)快速柱色譜純化粗殘余物以得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。收率60％。1H-NMR(CDCl3)δ8.35(dd，J＝5.1Hz，0.6Hz，1H)；7.86(dd，J＝1.8Hz，1.8Hz，1H)；7.49-7.57(m，3H)；7.41(dt，J＝8.4Hz，1.5Hz，1H)；6.86(d，J＝7.8Hz，1H)；實(shí)施例19d11-1-異丙胺基-3-(萘-4-基氧基)-丙-2-醇將d5-2-(萘-4-基氧基)-環(huán)氧乙烷(1.46mmol)與d6-異丙胺(0.54ml，3當(dāng)量，C/D/NIsotopesInc.Pointe-Claire，Quebec)的混合物加熱到38℃，持續(xù)16小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)過(guò)量的d6-異丙胺并通過(guò)快速柱色譜純化殘余物以得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。收率69％。1H-NMR(CDCl3)δ8.27(d，J＝8.7Hz，1H)；7.83(m，1H)；7.37-7.54(m，4H)；6.87(d，J＝7.2Hz，1H)；2.88(s，1H)。LC-MS[M+1]＝271。實(shí)施例20d12-2-(萘-1-基氧基甲基)-環(huán)氧乙烷通過(guò)用d7-1-萘醇(Sigma-Aldrich)替代1-萘醇，根據(jù)實(shí)施例18來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率60％。實(shí)施例21d19-1-異丙胺基-3-(萘-4-基氧基)-丙-2-醇通過(guò)用d7-異丙胺(C/D/NIsotopesInc.Pointe-Claire，Quebec)替代d6-異丙胺，根據(jù)實(shí)施例19來(lái)制備標(biāo)題化合物。收率69％。LC-MS[M+1]＝280。實(shí)施例22d5-2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]-環(huán)氧乙烷通過(guò)用d5-表氯醇(Sigma-Aldrich)替代表氯醇，根據(jù)實(shí)施例5來(lái)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例23d5-1-異丙胺基-3-[4-(2-甲氧基乙基)-苯氧基]-丙-2-醇(d5-美托洛爾)根據(jù)實(shí)施例6來(lái)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例24d7-1-異丙胺基-3-[4-(2-甲氧基乙基)-苯氧基]-丙-2-醇(d7-美托洛爾)如Hopfgartner等人，J.Mass.Spectrom.1996，31，69-76中所述進(jìn)行該過(guò)程。將d5-美托洛爾溶于(takeup)D2O與二氧六環(huán)的1∶1混合物中，并保持在環(huán)境溫度下，且通過(guò)1H-NMR監(jiān)測(cè)可交換的胺與羥基質(zhì)子的消失。實(shí)施例25d7-2-(萘-1-基氧基甲基)-環(huán)氧乙烷通過(guò)以表氯醇替代d5-表氯醇，根據(jù)實(shí)施例18來(lái)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例26d7-1-(異丙胺基)-3-(萘-4-基氧基)丙-2-醇(d7-普萘洛爾)通過(guò)以異丙胺替代d6-異丙胺，根據(jù)實(shí)施例19來(lái)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例27d9-1-(異丙胺基)-3-(萘-4-基氧基)丙2-醇(d9-普萘洛爾)如Hopfgartner等人，J.Mass.Spectrom.1996，31，69-76中所述進(jìn)行該過(guò)程。將d7-普萘洛爾溶于D2O與二氧六環(huán)的1∶1混合物中，并保持在環(huán)境溫度下，且通過(guò)1H-NMR監(jiān)測(cè)可交換的胺與羥基質(zhì)子的消失。實(shí)施例28體外肝微粒體穩(wěn)定性試驗(yàn)在1mg每mL肝微粒體蛋白上，用在2％NaHCO3中的NADPH-生成體系(2.2mMNADPH、25.6mM葡萄糖6-磷酸鹽、6單位每mL葡萄糖6-磷酸鹽脫氫酶與3.3mMMgCl2)進(jìn)行肝微粒體穩(wěn)定性試驗(yàn)。將試驗(yàn)化合物制備為在20％乙腈-水中的溶液，并添加到試驗(yàn)混合物(最終試驗(yàn)濃度為5微克每mL)中，并在37℃下溫育。在試驗(yàn)中乙腈的最終濃度應(yīng)該為＜1％。在0、15、30、45和60分鐘時(shí)取出等分試樣(50μL)并以冰冷的乙腈(200μL)稀釋以終止反應(yīng)。在12,000RPM下將樣品離心10分鐘以使蛋白沉淀。將上清液轉(zhuǎn)移到微離心管中并儲(chǔ)存以用于測(cè)試化合物的降解半衰期的LC/MS/MS分析。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與非同位素富集藥物相比，已經(jīng)在此試驗(yàn)中試驗(yàn)的本文提供的式1化合物顯示降解半衰期增加了10％或更多。例如，與非同位素富集普萘洛爾相比，d7-普萘洛爾、d11-普萘洛爾和d19-普萘洛爾的降解半衰期增加了10-25％。與非同位素富集美托洛爾相比，d2-美托洛爾、d3-美托洛爾、d5-美托洛爾和d16-美托洛爾的降解半衰期增加了10-30％。實(shí)施例29使用人類細(xì)胞色素P450酶的體外代謝使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)(BDBiosciences，SanJose，CA)從相應(yīng)的人類cDNA表達(dá)細(xì)胞色素P450酶。在37℃下，將包含0.8毫克每毫升蛋白質(zhì)、1.3毫摩爾NADP+、3.3毫摩爾葡萄糖-6-磷酸、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、3.3毫摩爾氯化鎂和0.2毫摩爾的式1化合物，相應(yīng)的非同位素富集化合物或100毫摩爾磷酸鉀(pH7.4)中的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返?.25毫升反應(yīng)混合物溫育20分鐘。溫育后，通過(guò)添加適合的溶劑(如乙腈、20％三氯乙酸、94％乙腈/6％冰醋酸、70％高氯酸、94％乙腈/6％冰醋酸)來(lái)終止反應(yīng)并離心(10,000g)3分鐘。通過(guò)HPLC/MS/MS分析上清液。實(shí)施例30單胺氧化酶A抑制與氧化轉(zhuǎn)換使用Weyler，JournalofBiologicalChemistry1985，260，13199-13207所描述的方法來(lái)進(jìn)行該過(guò)程。根據(jù)犬尿胺的氧化伴隨4-羥基喹啉的形成，通過(guò)監(jiān)測(cè)在314nm處吸收的增加用分光光度法測(cè)量單胺氧化酶A活性。在30℃下，在50mMpH為7.2的包含0.2％TritonX-100的NaPi緩沖液(單胺氧化酶試驗(yàn)緩沖液)，加上1mM犬尿胺，以及總體積為1mL的需要量的酶中進(jìn)行測(cè)量。實(shí)施例31單胺氧化酶B抑制與氧化轉(zhuǎn)換使用Uebelhack，Pharmacopsychiatry1998，31，187-192所描述的方法，來(lái)進(jìn)行該過(guò)程。實(shí)施例32在克隆的人類β1-腎上腺素能受體和β2-腎上腺素能受體上的β-阻斷劑活性如先前Smith等人，CardiovascularDrugsandTherapy1999，13，123-126(其通過(guò)引用全文并入本文)所述，將每種藥物在每個(gè)受體上試驗(yàn)至少三次。由S49細(xì)胞制備膜，所述膜用編碼人類β1-腎上腺素能受體和β2-腎上腺素能受體的基因轉(zhuǎn)染并表達(dá)編碼人類β1-腎上腺素能受體和β2-腎上腺素能受體的基因。這些細(xì)胞不表達(dá)內(nèi)源性β-腎上腺素能受體；因此所表達(dá)的β-腎上腺素能受體100％從轉(zhuǎn)染中產(chǎn)生。將小丸懸浮在緩沖液中，隨后在30,000xg下離心30分鐘。將最終的小丸再懸浮于50mMTris-HCl、0.5mMEDTA、10mMMgCl2和0.1％抗壞血酸鹽中。如所描述的(Leonhardt，1992)，以1.0mL的體積(每個(gè)管包含10μg蛋白質(zhì))一式三份地進(jìn)行放射配體結(jié)合試驗(yàn)。隨后，使用0.5nM310H-CGP12177(NEN)來(lái)標(biāo)記表達(dá)在來(lái)自表達(dá)人類β1-腎上腺素能受體(RBI)和β2-腎上腺素能受體(RBI)的細(xì)胞的膜上的β1-腎上腺素能受體和β2-腎上腺素能受體。使用普萘洛爾(1μM)測(cè)定非特異性結(jié)合，其占總結(jié)合的小于5％。在37℃下溫育樣品30分鐘并在Brandell細(xì)胞收集器上過(guò)濾。向每個(gè)樣品添加Ecoscint雞尾酒(cocktail)(5mL，NationalDiagnostics)并在閃爍計(jì)數(shù)器上以40％的有效性測(cè)定放射性。實(shí)施例33D3-甲烷磺酸甲酯將d4-甲醇(11.58g，0.322mol)在無(wú)水的二氯甲烷(320mL)中的溶液冷卻到-30℃并用三乙胺(48.78g，0.483mol)處理。添加甲磺酰氯(40.51g，0.354mol)溶液并在-20℃下將得到的混合物攪拌1小時(shí)。用水、稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，并濃縮以得到黃色油狀的d3-甲烷磺酸甲酯(15.6g，43％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.01(m，3H)。*****本文提供上文提出的實(shí)施例以向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制備和使用所要求保護(hù)的實(shí)施方案的完整的公開和說(shuō)明，且并非意圖限制本文所公開的內(nèi)容的范圍。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)明顯的變更將在以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)。在本說(shuō)明書中所引用的所有出版物、專利與專利申請(qǐng)通過(guò)引用并入本文，如同每個(gè)所述出版物、專利與專利申請(qǐng)被特別地并單獨(dú)地被指出通過(guò)引用并入本文。權(quán)利要求1.下式1的化合物或其單一對(duì)映體、其(+)-對(duì)映體和其(-)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(-)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(+)-對(duì)映體的混合物、約90重量％或更多的其(+)-對(duì)映體與約10重量％或更少的其(-)-對(duì)映體的混合物、其單一非對(duì)映體或其非對(duì)映體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥其中R3獨(dú)立地選自由氫、氘和組成的組；R4和R5各自獨(dú)立地為氫或氘，或R4和R5連接在一起以形成從而產(chǎn)生萘環(huán)體系；且R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30獨(dú)立地為氫或氘；條件為在所述式1的化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)獨(dú)立地為氘；條件為，當(dāng)R4和R5連接在一起以形成時(shí)1)如果R1和R3為氘，則R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且2)如果R3為氘，則R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且3)如果R1、R2、R3、R27、R28、R29和R30為氘，則R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且4)如果R16為氘，則R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且5)如果R13、R14、R15、R17、R18和R19為氘，則R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且6)如果R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氘，則R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且7)如果R10和R11為氘，則R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且8)如果R6和R7為氘，則R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且9)如果R6、R7、R8、R10和R11為氘，則R1、R2、R3、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；條件為，當(dāng)R3為時(shí)1)如果R13、R14、R15、R17、R18和R19為氘，則R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且2)如果R6和R7為氘，則R1、R2、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且3)如果R1和R5為氘，則R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且條件為，當(dāng)R3為氫時(shí)1)如果R8為氘，則R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且2)如果R10和R11為氘，則R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10和R11中至少一個(gè)為氘。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10和R11為氘。4.如權(quán)利要求1到3之一所述的化合物，其中R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中至少一個(gè)為氘。5.如權(quán)利要求1到3之一所述的化合物，其中R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氘。6.如權(quán)利要求1到5之一所述的化合物，其中R3為7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R20和R21中至少一個(gè)為氘。8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R20和R21為氘。9.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R22和R23中至少一個(gè)為氘。10.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R22和R23為氘。11.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘。12.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R24、R25和R26為氘。13.如權(quán)利要求1到12之一所述的化合物，其中R1、R2、R4和R5中至少一個(gè)為氘。14.如權(quán)利要求1到12之一所述的化合物，其中R1、R2、R4和R5為氘。15.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氫。16.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氫。17.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R20和R21中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25和R26為氫。18.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R20和R21為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25和R26為氫。19.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R22和R23中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R24、R25和R26為氫。20.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R22和R23為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R24、R25和R26為氫。21.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23為氫。22.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23為氫。23.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R20、R21、R22和R23中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24、R25和R26為氫。24.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R20、R21、R22和R23為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24、R25和R26為氫。25.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R20、R21、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23為氫。26.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R20、R21、R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23為氫。27.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21為氫。28.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R22、R23、R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21為氫。29.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21為氫。30.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R22、R23、R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21為氫。31.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R9、R12、R16、R20和R21為氫。32.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R9、R12、R16、R20和R21為氫。33.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25和R26中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R4、R5、R9、R12、R20和R21為氫。34.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25和R26為氘；且R1、R2、R4、R5、R9、R12、R20和R21為氫。35.如權(quán)利要求1到5之一所述的化合物，其中R4和R5連接在一起以形成36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R1、R2、R3、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘。37.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R1、R2、R3、R27、R28、R29和R30為氘。38.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氫。39.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R27、R28、R29和R30為氘；且R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氫。40.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R1、R2、R3、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R16為氫。41.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R1、R2、R3、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30為氘；且R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R16為氫。42.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且R9、R12和R16為氫。43.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30為氘；且R9、R12和R16為氫。44.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且R9和R12為氫。45.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30為氘；且R9和R12為氫。46.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18和R19中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R3、R9、R12、R16、R27、R28、R29和R30為氫。47.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18和R19為氘；且R1、R2、R3、R9、R12、R16、R27、R28、R29和R30為氫。48.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R3、R9、R12、R27、R28、R29和R30為氫。49.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氘；且R1、R2、R3、R9、R12、R27、R28、R29和R30為氫。50.如權(quán)利要求6到13之一所述的化合物，其中R4和R5連接在一起以形成51.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R1、R2、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘。52.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R1、R2、R27、R28、R29和R30為氘。53.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R1、R2、R6、R7、R8、R10、R11、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氫。54.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R1、R2、R6、R7、R8、R10、R11、R27、R28、R29和R30為氘；且R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氫。55.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R1、R2、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R16為氫。56.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R1、R2、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30為氘；且R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R16為氫。57.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R1、R2、R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且R9、R12和R16為氫。58.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R1、R2、R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30為氘；且R9、R12和R16為氫。59.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R1、R2、R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)為氘；且R9和R12為氫。60.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R1、R2、R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R27、R28、R29和R30為氘；且R9和R12為氫。61.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18和R19中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R9、R12、R16、R27、R28、R29和R30為氫。62.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R17、R18和R19為氘；且R1、R2、R9、R12、R16、R27、R28、R29和R30為氫。63.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中至少一個(gè)為氘；且R1、R2、R9、R12、R27、R28、R29和R30為氫。64.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R6、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19為氘；且R1、R2、R9、R12、R27、R28、R29和R30為氫。65.如權(quán)利要求1到64之一所述的化合物，其中R9和R12中至少一個(gè)為氘。66.如權(quán)利要求1到64之一所述的化合物，其中R9和R12為氘。67.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自68.如權(quán)利要求1到67之一所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)具有不小于約1％的氘富集。69.如權(quán)利要求1到68之一所述的化合物，其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)具有不小于約10％的氘富集。70.如權(quán)利要求1到69之一所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)具有不小于約20％的氘富集。71.如權(quán)利要求1到70之一所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)具有不小于約50％的氘富集。72.如權(quán)利要求1到71之一所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)具有不小于約70％的氘富集。73.如權(quán)利要求1到72之一所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)具有不小于約80％的氘富集。74.如權(quán)利要求1到73之一所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)具有不小于約90％的氘富集。75.如權(quán)利要求1到74之一所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中至少一個(gè)具有不小于約95％的氘富集。76.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1到75之一所述的化合物及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。77.如權(quán)利要求76所述的藥物組合物，其中所述賦形劑中至少一種為控制釋放的賦形劑。78.如權(quán)利要求76或77所述的藥物組合物，其中所述賦形劑中至少一種為非控制釋放的賦形劑。79.如權(quán)利要求76到78之一所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制為口服劑型、腸胃外劑型或靜脈劑型。80.如權(quán)利要求79所述的藥物組合物，其中所述口服劑型為片劑或膠囊劑。81.如權(quán)利要求76到81之一所述的藥物組合物，其中所述化合物以每天約0.5毫克到約1,000毫克的劑量給藥。82.用于治療、預(yù)防或改善β腎上腺素能受體介導(dǎo)的疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的如權(quán)利要求1到75之一所述的化合物或如權(quán)利要求76到81之一所述的藥物組合物。83.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所述疾病選自由社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥組成的組。84.用于治療、預(yù)防或改善疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的如權(quán)利要求1到75之一所述的化合物或如權(quán)利要求76到81之一所述的藥物組合物，所述疾病選自由社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥組成的組。85.如權(quán)利要求82到84之一所述的方法，其中與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，所述方法降低了所述化合物或其代謝物血漿水平的個(gè)體間差異。86.如權(quán)利要求82到85之一所述的方法，其中與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，所述方法升高了其每劑量單位所述化合物的平均血漿水平。87.如權(quán)利要求82到86之一所述的方法，其中與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，所述方法降低了其每劑量單位所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平。88.如權(quán)利要求82到87之一所述的方法，其中與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，所述方法降低了其每劑量單位所述化合物通過(guò)對(duì)象中的至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同種型的代謝。89.如權(quán)利要求88所述的方法，其中所述細(xì)胞色素P450同種型選自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6組成的組。90.如權(quán)利要求82到89之一所述的方法，其中與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，所述方法降低了其每劑量單位在對(duì)象中的至少一種細(xì)胞色素P450同種型的抑制。91.如權(quán)利要求90所述的方法，其中所述細(xì)胞色素P450同種型選自由CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51組成的組。92.如權(quán)利要求82到91之一所述的方法，其中與相應(yīng)的非同位素富集化合物相比，所述方法使得其每劑量單位在對(duì)象治療期間獲得改善的臨床效果。93.調(diào)節(jié)β腎上腺素能受體活性的方法，所述方法包括使β腎上腺素能受體與如權(quán)利要求1到75之一所述的化合物或如權(quán)利要求76到81之一所述的藥物組合物接觸。全文摘要本發(fā)明提供了式(1)的取代氨基縮水甘油基化合物、其制備方法和其藥物組合物及其用于治療、預(yù)防或改善社交焦慮障礙、焦慮癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、震顫、青光眼、高血壓、冠狀動(dòng)脈旁路移植、慢性穩(wěn)定性心絞痛、房性心律失常、偏頭痛、出血性食管靜脈曲張、肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出現(xiàn)的左心室功能下降和/或通過(guò)β腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑改善的任何病癥的一種或多種癥狀的方法。文檔編號(hào)C07C217/30GK101528669SQ200780028058公開日2009年9月9日申請(qǐng)日期2007年5月25日優(yōu)先權(quán)日2006年5月26日發(fā)明者T·G·甘特,S·薩沙申請(qǐng)人:奧斯拜客斯制藥有限公司