專利名稱：苯氧基乙酸衍生物和含有該衍生物的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物的苯氧基乙酸衍生物及其藥用鹽。
背景技術(shù)：
已知在交感神經(jīng)的β-腎上腺素能受體中有三種亞型，它們被分類成β1、β2和β3，各亞型分布在特定的生體內(nèi)器官中，具有特有的功能。
例如，β1-腎上腺素能受體主要存在于心臟中，刺激該受體會(huì)使心率增加、心收縮力增強(qiáng)。β2-腎上腺素能受體主要存在于血管、支氣管和子宮的平滑肌中，刺激該受體會(huì)引起血管和支氣管擴(kuò)張、抑制子宮收縮。β3-腎上腺素能受體主要存在于脂肪細(xì)胞、膽囊和腸道中。此外，已知其還存在于腦、肝臟、胃、前列腺等中。據(jù)報(bào)道，刺激該受體會(huì)引起脂肪分解亢進(jìn)、抑制腸道運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)葡萄糖攝取和抗憂郁癥等(Drugs of the Future，18(6)，529-549(1993)；MolecularBrain Research，29，369-375(1995)；European Journal of Pharmacology，289，223-228(1995)；Pharmacology，51，288-297(1995))。
此外，最近有報(bào)道說(shuō)，在人的膀胱中主要存在β3-腎上腺素能受體，β3-腎上腺素能受體刺激劑能使人的膀胱松弛(日本泌尿器科學(xué)會(huì)雜志，88(2)，183(1997)；Neurourology and Urodynamics，16(5)，363-365(1997))。
迄今，已開(kāi)發(fā)出許多β1-腎上腺素能受體刺激劑和β2-腎上腺素能刺激劑，它們被用作強(qiáng)心劑、支氣管擴(kuò)張劑、預(yù)防初期流產(chǎn)或早產(chǎn)的藥物等。
另一方面，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，β3-腎上腺素能受體刺激劑可用作預(yù)防或治療肥胖癥、高血糖癥、由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病、頻尿、尿失禁、憂郁癥、由膽石或膽道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病等的藥物。因此，開(kāi)發(fā)優(yōu)異的β3-腎上腺素能刺激劑的研究一直在積極地進(jìn)行著，但尚未有市售的β3-腎上腺素能受體刺激劑(Drugs of the Future，18(6)，529-549(1993)；European Journal of Pharmacology，219，193-201(1992)等)。
因此，人們一直非常希望能開(kāi)發(fā)出具有優(yōu)異的β3-腎上腺素能受體刺激作用的新的β3-腎上腺素能受體刺激劑。
更好的是，人們一直希望能開(kāi)發(fā)出比β1和/或β2-腎上腺素能受體刺激作用強(qiáng)的β3-腎上腺素能受體刺激作用、從而能減少由β1和/或β2-腎上腺素能受體刺激作用引起的副作用(如心悸和震顫)的高選擇性的新的β3-腎上腺素能受體刺激劑。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明涉及由通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽 式中，R1表示羥基、低級(jí)烷氧基、芳烷氧基、氨基、或一或二(低級(jí)烷基)氨基；R2和R3中的一個(gè)是氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，而另一個(gè)是氫原子；R4表示鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二(低級(jí)烷基)氨基、氨基甲酰基、一或二(低級(jí)烷基)氨基甲?；蛴墒?NHCOR5表示的基團(tuán)(式中，R5表示氫原子或低級(jí)烷基)；用(R)標(biāo)記的碳原子表示其是R構(gòu)型；用(S)標(biāo)記的碳原子表示其是S構(gòu)型。
本發(fā)明還涉及含有作為有效成分的上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽的藥學(xué)組合物。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療肥胖癥、高血糖癥、由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病、頻尿、尿失禁、憂郁癥或由膽石或膽道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病等的藥學(xué)組合物，所述組合物含有作為有效成分的上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及一種預(yù)防或治療肥胖癥、高血糖癥、由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病、頻尿、尿失禁、憂郁癥或由膽石或膽道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病的方法，它包括使用治療有效量的由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽。
本發(fā)明還涉及由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽在制造預(yù)防或治療肥胖癥、高血糖癥、由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病、頻尿、尿失禁、憂郁癥或由膽石或膽道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽作為預(yù)防或治療肥胖癥、高血糖癥、由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病、頻尿、尿失禁、憂郁癥或由膽石或膽道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及一種制造用于預(yù)防或治療肥胖癥、高血糖癥、由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病、頻尿、尿失禁、憂郁癥或由膽石或膽道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病的藥學(xué)組合物的方法，其特征在于，使用由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽作為該藥學(xué)組合物的主要成分。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明者為達(dá)到上述目的進(jìn)行了深入的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物及其藥用鹽具有優(yōu)異的β3-腎上腺素能受體刺激作用，并在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
在本發(fā)明中，“鹵原子”一詞是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；“低級(jí)烷基”一詞是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等；“低級(jí)烷氧基”一詞是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等；“芳烷氧基”一詞是指被芳基(如苯基、萘基等)取代的上述低級(jí)烷氧基；“一或二(低級(jí)烷基)氨基”一詞是指被相同或不同的上述低級(jí)烷基一或二取代的氨基；“鹵代低級(jí)烷基”一詞是指被相同或不同的1-5個(gè)上述鹵原子取代的上述低級(jí)烷基；“一或二(低級(jí)烷基)氨基甲?；币辉~是指被相同或不同的上述低級(jí)烷基一或二取代的氨基甲?；?br> 本發(fā)明的由上述通式(I)表示的化合物可用以下方法制得。例如，本發(fā)明的化合物可通過(guò)將胺II在有或沒(méi)有堿(如N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中 (式中，用(R)和(S)標(biāo)記的碳原子的定義同上)用烷基化劑III進(jìn)行烷基化 (式中，R1a表示低級(jí)烷氧基、芳烷氧基、氨基或一或二(低級(jí)烷基)氨基；R4a表示鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、被保護(hù)的氨基、被保護(hù)的一(低級(jí)烷基)氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、氨基甲?；?、一或二(低級(jí)烷基)氨基甲?；蛴墒?NHCOR5表示的基團(tuán)(式中，R5的定義同上)；X表示離去基團(tuán)；R2和R3的定義同上)并視需要以常法將離去基團(tuán)除去和視需要以常用的方式將酯基團(tuán)或酰胺基團(tuán)水解而制得。
在上述化合物I中，R1為氨基或一或二(低級(jí)烷基)氨基的化合物可通過(guò)將上述胺II用烷基化劑IIIa在有或沒(méi)有堿(如N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中進(jìn)行烷基化 (式中，R1b表示低級(jí)烷氧基；R2、R3、R4a和X的定義同上)并視需要以常法將芳烷氧基轉(zhuǎn)化成羥基或除去保護(hù)基團(tuán)，然后以常用的方式用相應(yīng)的胺將所得化合物酰胺化而制得。
在上述制備方法中用作起始原料的胺II可通過(guò)以常法或文獻(xiàn)中所述方法(如J.Med.Chem.，20(7)，978-981(1977))將市售的對(duì)映異構(gòu)體混合物進(jìn)行光學(xué)拆分而制得。
在上述制備方法中用作起始原料的化合物III或IIIa的制備方法的例子如下。
在化合物III或IIIa中，下述反應(yīng)圖中的化合物IIIb可用方法1制得。方法1 (式中，R4b表示鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或芳烷氧基；X1表示氯原子或溴原子；X2表示氫原子、氯原子或溴原子；R1a、R2和R3的定義同上)。
讓苯酚衍生物IV與烷基化劑V在堿(如碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中反應(yīng)，將酚式羥基進(jìn)行烷基化。將所得化合物的苯環(huán)通過(guò)Friedel-Crafts反應(yīng)用?；uVI進(jìn)行?；?，并視需要以常法將所得化合物的乙?；然蜾寤频没衔颲IIa。用還原劑(如三乙基硅烷)將化合物VIIa還原，制得化合物IIIb。
在化合物III或IIIa中，下述反應(yīng)圖中的化合物IIIc可用方法2制得。方法2 (式中，R4c表示低級(jí)烷氧基或芳烷氧基；Bn表示芐基；MOM表示甲氧基甲基；R1a、R2、R3和X1的定義同上)讓苯酚衍生物VIII與芐基溴在碳酸鋰的存在下于N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，制得化合物IX?；衔颕X中的另一酚式羥基用氯甲基·甲基醚加以保護(hù)，以常法除去芐基，制得化合物X。
讓化合物X與烷基化劑V在堿(如碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中反應(yīng)，制得化合物XI?；衔颲IIb通過(guò)在酸性條件下處理化合物XI以除去甲氧基甲基并用常法將所得化合物的乙酰基鹵化而制得，或者通過(guò)用吡咯烷酮?dú)滗逅猁}·合溴等在酸性條件下將化合物XI進(jìn)行溴化以除去甲氧基甲基并同時(shí)將乙酰基溴化而制得。
用還原劑(如三乙基硅烷)將化合物VIIb還原后，以常法將所得化合物中的酚式羥基進(jìn)行烷基化或芳烷基化，制得化合物IIIc。
在化合物III或IIIa中，下述反應(yīng)圖中的化合物IIId可用下述方法3制得。方法3 (式中，R1a、R2、R3、R4c、X和X1的定義同上)將苯酚衍生物XII在堿(如碳酸鋰或N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化劑V進(jìn)行烷基化。用三氟乙酸和六亞甲基四胺將所得化合物的苯環(huán)進(jìn)行甲?；?，制得化合物XIII。用常法將化合物XIII的甲酰基轉(zhuǎn)化成環(huán)氧基之后，用常法使環(huán)氧基還原性地開(kāi)環(huán)，制得化合物XIVa。用常法將化合物XIVa中的醇式羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，制得化合物IIId。
在化合物III或IIIa中，下述反應(yīng)圖中的化合物IIIe可用下述方法4制得。方法4 (式中，R4d表示鹵原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基；R1a、R2、R3、X1和Bn的定義同上)用常法將苯胺衍生物XV重氮化，將所得化合物水解，轉(zhuǎn)化成苯酚衍生物。用芐基鹵(如芐基溴)將苯酚化合物芐基化，制得化合物XVI。
苯酚衍生物XVII可通過(guò)讓化合物XVI與環(huán)氧乙烷在強(qiáng)堿(如叔丁基鋰)的存在下于惰性溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中反應(yīng)并用常法除去所得化合物中的芐基而制得。在堿(如碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化劑V將所得苯酚衍生物XVII進(jìn)行烷基化，制得化合物XIVb。用常法將化合物XIVb中的醇式羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，制得化合物IIIe。
在化合物III或IIIa中，下述反應(yīng)圖中的化合物IIIf可用下述方法5制得。方法5 (式中，R4e表示被保護(hù)的氨基、被保護(hù)的一(低級(jí)烷基)氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；R4f表示硝基、被保護(hù)的氨基、被保護(hù)的一(低級(jí)烷基)氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；R1a、R2、R3、X和X1的定義同上)化合物XIVc通過(guò)用常法將苯酚衍生物XVIII硝化并用烷基化劑V在堿(如碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中將所得化合物烷基化而制得。用常法將化合物XIVc的硝基還原，得到胺化合物，并視需要將所得化合物的氨基烷基化或進(jìn)行保護(hù)，制得化合物XIVd。
在上述化合物XIVd中，R4e為二甲基氨基的化合物還可以常法通過(guò)將化合物XIVc在甲醛的存在下催化氫化而制得。
用常法將所得化合物XIVc或XIVd中的醇式羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，制得化合物IIIf。
在化合物III或IIIa中，下述反應(yīng)圖中的化合物IIIg可用下述方法6制得。方法6 (式中，Et表示乙基；R1a、R2、R3、X、X1、Bn和MOM的定義同上)用常法將苯乙酸衍生物XIX酯化或芐基化，制得化合物XX?；衔颴XI通過(guò)用還原劑(如氫化鋁鋰)在惰性溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中將化合物XX還原、用常法將所得化合物的醇式羥基用氯甲醚保護(hù)并用氰化銅等將所得化合物的苯環(huán)氰化而制得。
用常法除去化合物XXI中的芐基。在堿(如碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化劑V將所得化合物烷基化，并將所得化合物在酸性條件下進(jìn)行處理以除去甲氧基甲基，制得化合物XIVe。用常法將所得化合物XIVe中的醇式羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，制得化合物IIIg。
在化合物III或IIIa中，下述反應(yīng)圖中的化合物IIIh可用下述方法7制得。方法7 (式中，R1a、X、X1和Et的定義同上)醇化合物XXIII通過(guò)在惰性溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中用還原劑(如硼烷-二甲基硫醚配合物)將苯乙酸衍生物XXII還原并用在堿(如碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化劑V將所得化合物中的酚式羥基烷基化而制得。讓醇化合物XXIII與氯化劑(如次氯酸叔丁酯)在惰性溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中反應(yīng)，用常法將醇式羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，制得化合物IIIh。
在化合物III或IIIa中，下述反應(yīng)圖中的化合物IIIi可用下述方法8制得。方法8 (式中，R1a、R2、R3、R5、X1和Bn的定義同上)用常法將苯酚衍生物XXIV中的酚式羥基進(jìn)行芐基化，在惰性溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中用三苯膦和四溴化碳通過(guò)溴化反應(yīng)將所得化合物中的醇式羥基轉(zhuǎn)化成溴原子，制得化合物XXV。
用常法將化合物XXV的硝基還原后，用活性官能衍生物(如酰基鹵或活性酯)將所得化合物中的氨基轉(zhuǎn)化成酰胺基，制得化合物XXVI?；衔颕IIi通過(guò)用常法除去化合物XXVI中的芐基并在堿(如碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化劑V將所得化合物烷基化而制得。
在化合物III或IIIa中，下述反應(yīng)圖中的化合物IIIj可用下述方法9制得。方法9 (式中，R6和R7可相同或不同，各表示氫原子或低級(jí)烷基；R1a、R2、R3、X1、Bn和MOM的定義同上)苯乙烯衍生物XXVIII通過(guò)用常法將苯甲酸衍生物XXVII酯化和芐基化并用溴化甲基三苯鏻等對(duì)所得化合物進(jìn)行Wittig反應(yīng)而制得。
化合物XXIX通過(guò)在惰性溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中以硼氫化-氧化法用硼烷試劑(如9-硼代二環(huán)[3.3.1]壬烷)和過(guò)氧化物(如過(guò)氧化氫)將苯乙烯衍生物XXVIII轉(zhuǎn)化成醇衍生物并用氯甲基·甲基醚對(duì)所得化合物的醇式羥基進(jìn)行保護(hù)而制得。
化合物XXXI通過(guò)讓化合物XXIX與胺XXX反應(yīng)或通過(guò)將化合物XXIX水解、用常法將所得苯甲酸衍生物轉(zhuǎn)化成活性官能衍生物(如酰基鹵)或活性酯、讓所得化合物與胺XXX反應(yīng)而制得。在酸性條件下處理化合物XXXI以除去甲氧基甲基之后，用常法將所得醇式羥基轉(zhuǎn)化成溴原子，制得化合物XXXIII。
用常法除去化合物XXXII中的芐基之后，在堿(如碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化劑V將所得化合物烷基化，制得化合物IIIj。
在化合物III或IIIa中，下述反應(yīng)圖中的化合物IIIk可用下述方法10制得。方法10 (式中，R1a和X1的定義同上)在堿(如碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化劑V將苯酚衍生物XXXIII烷基化，制得化合物XXXIV?；衔颕IIk通過(guò)在惰性溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中用三苯膦和四溴化碳通過(guò)溴化反應(yīng)將化合物XXXIV的醇式羥基轉(zhuǎn)化成溴原子并讓所得化合物與氯化劑(如次氯酸叔丁酯)在惰性溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中反應(yīng)而制得。
在化合物III或IIIa中，下述反應(yīng)圖中的化合物IIIm可用下述方法11制得。方法11 (式中，R1a、X1和Bn的定義同上)化合物XXXVI通過(guò)讓苯甲酸酯衍生物XXXV與二甲胺反應(yīng)或通過(guò)用常法將苯甲酸酯衍生物XXXV水解、使其轉(zhuǎn)化成苯甲酸衍生物并由苯甲酸衍生物衍生至活性官能衍生物(如?；u或活性酯)、使所得化合物與二甲胺反應(yīng)而制得。
在惰性溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中以硼氫化-氧化法用硼烷試劑(如9-硼代二環(huán)[3.3.1]壬烷)和過(guò)氧化物(如過(guò)氧化氫)將化合物XXXVI轉(zhuǎn)化成醇衍生物。在惰性溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中用三苯膦和四溴化碳通過(guò)溴化反應(yīng)將所得化合物中的醇式羥基轉(zhuǎn)化成溴原子，制得化合物XXXVII。用常法除去化合物XXXVII中的芐基之后，在堿(如碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺)的存在下于惰性溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化劑V將所得化合物中的酚式羥基進(jìn)行烷基化，制得化合物IIIm。
在上述制備方法中，術(shù)語(yǔ)“被保護(hù)的氨基”和“被保護(hù)的一(低級(jí)烷基)氨基”是指被通常用作氨基保護(hù)基的保護(hù)基團(tuán)(如叔丁氧基羰基、芐氧基等)保護(hù)的氨基和一(低級(jí)烷基)氨基；術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”是指通常用于N-烷基化的離去基團(tuán)，如對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氯原子、溴原子、碘原子等。
在上述制造方法中用作起始原料的化合物IV、V、VI、VIII、XII、XV、XVIII、XIX、XXII、XXIV、XXVII、XXX和XXXIII市場(chǎng)上有售或者可用下述文獻(xiàn)中所述的方法制得PCT公報(bào)No.WO 94/22834和No.WO 98/07710；J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，2169-2176，(1994)；S.Afr.J.Chem.，34，132-133(1981)等。
本發(fā)明的苯氧基乙酸衍生物I可用常法轉(zhuǎn)化成其藥用鹽。這些鹽的例子包括與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)形成的酸加成鹽、與有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、碳酸、谷氨酸和天冬氨酸)形成的酸加成鹽、無(wú)機(jī)堿鹽(如鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽)和與有機(jī)堿(如三乙胺、哌啶、嗎啉、吡啶和賴氨酸)形成的鹽。
本發(fā)明的化合物還包括其與藥用溶劑(如水和乙醇)的溶劑化物。
用上述制備方法得到的本發(fā)明化合物可用常用的分離方法(如分步重結(jié)晶法、使用色譜和溶劑提取的純化法)進(jìn)行分離和純化。
本發(fā)明的由上述通式(I)表示的化合物的對(duì)β3-腎上腺素能受體的刺激作用是用以下方法進(jìn)行研究的。
即，取出白鼬的膀胱并制成試樣。用Magnus法進(jìn)行試驗(yàn)。將沒(méi)有添加試驗(yàn)化合物的輸尿管張力表示為100％，添加10-5M forskolin后的最大松弛時(shí)的張力表示為0％。累積性地添加試驗(yàn)化合物。用使張力減少50％所需的試驗(yàn)化合物濃度(即EC50值)評(píng)價(jià)β3-腎上腺素能受體刺激作用(日本泌尿器科學(xué)會(huì)雜志，89(2)，272(1998))。
例如，2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的β3-腎上腺素能受體刺激作用為4.2×10-9M(EC50值)。
因此，本發(fā)明的由上述通式(I)表示的化合物是對(duì)β3-腎上腺素能受體具有強(qiáng)烈刺激作用的β3-腎上腺素能受體刺激劑。
本發(fā)明的上述通式(I)表示的化合物的對(duì)β1和β2腎上腺素能受體的刺激作用是用以下方法進(jìn)行研究的。
即，按Magnus法用大鼠的心房進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將添加10-8M異丙腎上腺素后的心率的增加表示為100％。試驗(yàn)化合物是累積性加入的。用使心率增加50％所需的試驗(yàn)化合物濃度(即EC50值)評(píng)價(jià)β1-腎上腺素能受體刺激作用。
另外，將懷孕的大鼠的子宮取出并制成試樣。按Magnus法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將添加藥物之前的5分鐘里的子宮收縮之和表示為100％。試驗(yàn)化合物是累積性加入的。用使添加藥物后的5分鐘里的子宮收縮之和減少至添加藥物之前的5分鐘里的子宮收縮之和的50％所需的試驗(yàn)化合物濃度(即EC50值)評(píng)價(jià)β2-腎上腺素能受體刺激作用。
例如，2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的β1和β2-腎上腺素能受體刺激作用分別為7.0×10-5M和1.4×10-5M(EC50值)。該化合物是選擇性的β3-腎上腺素能刺激劑，與其對(duì)β3-腎上腺素能受體的刺激作用相比，其對(duì)β1和β2-腎上腺素能受體的刺激作用較小。
本發(fā)明的由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物及其藥用鹽具有優(yōu)異的β3-腎上腺素能受體刺激作用，是非常有用的預(yù)防或治療肥胖癥、高血糖癥、由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病(如腹瀉和刺激性腸綜合征)、憂郁癥、頻尿、尿失禁、由膽石或膽道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病等的藥物。
此外，本發(fā)明的由上述通式(I)表示的化合物是非常安全的。例如，在用大鼠進(jìn)行的急性毒性試驗(yàn)中，給予大鼠2g/kg劑量的2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯，也未見(jiàn)大鼠死亡。
在實(shí)際治療中使用本發(fā)明的由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物及其藥用鹽時(shí)，可將它們以合適的組合物形式(如粉劑、顆粒、細(xì)顆粒、片劑、膠囊、注射劑、溶液、軟膏、栓劑、膏藥等)經(jīng)口或胃腸外給藥。這些藥學(xué)組合物可根據(jù)常用方法用常用藥學(xué)載體、賦形劑等加以配制。
劑量根據(jù)需治療的各患者的年齡、性別、體重和癥狀程度而適當(dāng)?shù)丶右源_定，經(jīng)口給藥時(shí)，成人每日約為1-1,000mg，胃腸外給藥時(shí)，成人每日約為0.01-100mg。該日劑量可一次或分?jǐn)?shù)次給藥。
下面通過(guò)參考例、實(shí)施例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說(shuō)明。但本發(fā)明不受這些內(nèi)容的限定。參考例12-[2-溴-4-(2-溴乙?；?苯氧基]乙酸乙酯室溫下，往2-溴苯酚(3.0mL)在丙酮(52ml)中的溶液中加入碳酸鉀(5.36g)和溴乙酸乙酯(3.44mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。濾去不溶物后，將濾液在真空下濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，冰冷下將殘余物加入到往氯化鋁(10.4g)在1，2-二氯乙烷(86mL)中的懸浮液中添加溴乙酰溴(2.26ml)并攪拌30分鐘而得到的反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用二氯甲烷提取。將提取物用水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，得到2-[2-溴-4-(2-溴乙?；?苯氧基]乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(2H，s)，4.79(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)參考例2用相應(yīng)的苯酚衍生物按與參考例1類似的方法制得下述化合物。2-[4-(2-溴乙?；?-2，5-二氯苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(2H，s)，4.76(2H，s)，6.85(1H，s)，7.76(1H，s)2-[4-(2-溴乙酰基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.30(3H，s)，2.52(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.40(2H，s)，4.69(2H，s)，6.54(1H，s)，7.56(1H，s)2-[4-(2-溴乙?；?-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.75(2H，q，J＝7.6 Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，s)，4.72(2H，s)，6.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80-7.85(2H，m)2-[4-(2-溴乙?；?-2-氯-5-甲基苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，s)，4.77(2H，s)，6.71(1H，s)，7.79(1H，s)2-[4-(2-溴乙?；?-2，5-二氟苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46(2H，s)，4.77(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝11.7，6.4Hz)，7.73(1H，dd，J＝11.3，6.6Hz)參考例32-[4-(2-溴乙?；?-2-羥基苯氧基]乙酸乙酯往3′，4′-二羥基苯乙酮(2.00g)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中加入碳酸鋰(2.44g)和芐基溴(4.0mL)，將混合物在50℃攪拌14.5小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，用乙醚和乙酸乙酯(3/1)的混合液提取所得混合物。將提取物用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝4/1)將殘余物純化，得到4′-芐氧基-3′-羥基苯乙酮(2.00g)。冰冷下，往所得4′-芐氧基-3′-羥基苯乙酮(2.00g)在二氯甲烷(25mL)的攪拌中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(2.2mL)，將混合物攪拌10分鐘。往混合物中加入氯甲基·甲基醚(1.2mL)，將所得混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入飽和的氯化銨水溶液中，用二氯甲烷提取。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1)將殘余物純化，得到4′-芐氧基-3′-甲氧基甲氧基苯乙酮(2.28g)。
往所得4′-芐氧基-3′-甲氧基甲氧基苯乙酮(2.28g)的甲醇(20mL)溶液中加入10％鈀碳(濕，含50％水)(687mg)，將混合物在室溫下于氫氣氛中攪拌1小時(shí)。濾去催化劑，減壓下濃縮濾液。將殘余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，往溶液中加入碳酸鉀(1.21g)和溴乙酸乙酯(1.0mL)。在40℃攪拌混合物13小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚和乙酸乙酯的混合液(5/1)提取。將提取物用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1)將殘余物純化，得到2-(4-乙酰基-2-甲氧基甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(1.52g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.56(3H，s)，3.54(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.77(2H，s)，5.30(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.78(1H，d，J＝2.1Hz)往2-(4-乙?；?2-甲氧基甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(1.51g)的四氫呋喃(30mL)溶液中加入吡咯烷酮?dú)滗逅猁}·合溴(2.92g)，將混合物在室溫下攪拌21小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙醚/二氯甲烷＝3/2/2)和其后用己烷和乙醚(1/1)重結(jié)晶，將殘余物純化，得到2-〔4-(2-溴乙?；?-2-羥基苯氧基〕乙酸乙酯(780mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，s)，4.73(2H，s)，6.79(1H，br)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)參考例4用溴乙烷代替氯甲基·甲基醚，按與參考例3類似的方法制得下述化合物。2-〔4-(2-溴乙?；?-2-乙氧基苯氧基〕乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，4.18(2H，q，J＝7.0 Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)， 4.40(2H，s)，4.77(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50-7.60(2H，m)參考例52-[2-溴-4-(2-溴乙基)苯氧基]乙酸乙酯室溫下，往2-[2-溴-4-(2-溴乙?；?苯氧基]乙酸乙酯(2.12g)在三氟乙酸(4.29ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(2.67mL)，將混合物在50℃攪拌1小時(shí)。減壓下將反應(yīng)混合物濃縮后，通過(guò)硅膠柱中壓液相色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1)將殘余物純化，得到2-[2-溴-4-(2-溴乙基)苯氧基]乙酸乙酯(1.84g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(2H，t，J＝7.5Hz)，3.52(2H，t，J＝7.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.42(1H，d，J＝2.2Hz)參考例6用相應(yīng)的苯氧基乙酸乙酯衍生物按與參考例5類似的方法制得下述化合物。2-[4-(2-溴乙基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(3H，s)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.52(2H，t，J＝7.6Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.62(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.00(1H，d，J＝1.9Hz)2-[4-(2-溴乙基)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.69(2H，q，J＝7.5Hz)，3.08(2H，t，J＝7.7Hz)，3.52(2H，t，J＝7.7Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(2H，s)，6.65(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.01(1H，d，J＝2.2Hz)2-[4-(2-溴乙基)-2-乙氧基苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.53(2H，t，J＝7.6Hz)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，6.75(1H，d，J＝2.0Hz)，6.81(1H，d，J＝8.1Hz)2-[4-(2-溴乙基)-2-羥基苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.52(2H，t，J＝7.6Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.63(2H，s)，6.40(1H，br)，6.66(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.80-6.90(2H，m)2-[4-(2-溴乙基)-2，5-二氯苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.5Hz)，3.54(2H，t，J＝7.5Hz)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(2H，s)，6.86(1H，s)，7.30(1H，s)2-[4-(2-溴乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(3H，s)，2.26(3H，s)，3.00-3.10(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(2H，s)，6.50(1H，s)，6.93(1H，s)2-[4-(2-溴乙基)-2-氯-5-甲基苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.27(3H，s)，3.07(2H，t，J＝7.8Hz)，3.47(2H，t，J＝7.8Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67(2H，s)，6.65(1H，s)，7.17(1H，s)2-[4-(2-溴乙基)-2，5-二氟苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.3 1(3H，t，J＝7.2Hz)，3.11(2H，t，J＝7.3Hz)，3.53(2H，t，J＝7.3Hz)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝10.4，6.9Hz)，6.97(1H，dd，J＝11.2，6.9Hz)參考例72-[2-芐氧基-4-(2-溴乙基)苯氧基]乙酸乙酯往2-[4-(2-溴乙基)-2-羥基苯氧基]乙酸乙酯(400mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入碳酸鉀(200mg)和芐基溴(0.17mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚和乙酸乙酯(3/1)的混合液提取。將提取物用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝17/3)將殘余物純化，得到2-〔2-芐氧基-4-(2-溴乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(252mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.48(2H，t，J＝7.6Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(2H，s)，5.15(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.79(1H，d，J＝2.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.2Hz)，7.20-7.50(5H，m)參考例83′，5′-二氯-4′-羥基苯甲酰甲基溴往4-乙?；?2，6-二氯苯酚(157mg)在四氫呋喃(4ml)中的溶液中加入吡咯烷酮?dú)滗逅猁}·合溴(418mg)和催化量的濃硫酸，將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1)將殘余物純化，得到3′，5′-二氯-4′-羥基苯甲酰甲基溴(197mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm4.34(2H，s)，6.33(1H，brs)，7.94(2H，s)參考例93′-氟-4′-羥基苯甲酰甲基溴冰冷下，往氯化鋁(17.8g)在1，2-二氯乙烷(149ml)的攪拌中的懸浮液中加入溴乙?；?3.88ml)，將混合物攪拌30分鐘。將2-氟苯甲醚(5.0ml)加入到反應(yīng)混合物中，將混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用二氯甲烷提取。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱中壓液相色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1)將殘余物純化，得到4′-(2-溴乙酰氧基)-3′-氟苯甲酰甲基溴(4.13g)和含有雜質(zhì)的3′-氟-4′-羥基苯甲酰甲基溴(2.57g)。往所得4′-(2-溴乙酰氧基)-3′-氟苯甲酰甲基溴(4.13g)在乙醇(58.3mL)中的溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(6.0mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。往反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸(6.0mL)，減壓下將混合物濃縮。通過(guò)硅膠柱中壓液相色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1)將上述不純的3′-氟-4′-羥基苯甲酰甲基溴純化，得到3′-氟-4′-羥基苯甲酰甲基溴(4.78g)1H-NMR(CDCl3)δppm4.37(2H，s)，5.85(1H，br)，7.10(1H，t，J＝8.4Hz)，7.70-7.85(2H，m)參考例104-(2-溴乙基)-2，6-二氯苯酚往3′，5′-二氯-4′-羥基苯甲酰甲基溴(186mg)在三氟乙酸(507μL)中的溶液中加入三乙基硅烷(345μL)，將混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。減壓下將反應(yīng)混合物濃縮后，通過(guò)硅膠柱中壓液相色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝12/1)將殘余物純化，得到4-(2-溴乙基)-2，6-二氯苯酚(104mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm3.06(2H，t，J＝7.3Hz)，3.52(2H，t，J＝7.3Hz)，5.78(1H，brs)，7.13(2H，s)參考例11用相應(yīng)的苯甲酰甲基溴衍生物按與參考例10類似的方法制得下述化合物。4-(2-溴乙基)-2-氟苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm3.08(2H，t，J＝7.4Hz)，3.52(2H，t，J＝7.4Hz)，4.70(1H，br)，6.85-7.00(3H，m)參考例124-(2-溴乙基)-2′-羥基-N-甲酰苯胺往4-羥基苯乙醇(4.28g)在乙酸(40mL)中的溶液中加入硝酸(2.6mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓下將反應(yīng)混合物濃縮后，往殘余物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，得到4′-羥基-3′-硝基苯乙醇(5.38g)。往所得4′-羥基-3′-硝基苯乙醇(2.62g)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入碳酸鉀(2.17g)和芐基溴(2.0mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚和乙酸乙酯(9/1)的混合液提取。將提取物用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液乙醚/二氯甲烷＝1/1)將殘余物純化，得到4′-芐氧基-3′-硝基苯乙醇(3.31g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.42(1H，br)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，3.87(2H，t，J＝6.4Hz)，5.22(2H，s)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.50(6H，m)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)往4′-芐氧基-3′-硝基苯乙醇(2.17g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入四溴化碳(2.90g)和三苯膦(2.08g)，將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓下將反應(yīng)混合物濃縮后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1)將殘余物純化，得到4′-芐氧基-3′-硝基苯乙基溴(2.12g)。1H-NMR(CDCl3)δppm3.15(2H，t，J＝7.1Hz)，3.55(2H，t，J＝7.1Hz)，5.23(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.50(6H，m)，7.73(1H，d，J＝2.3Hz)往4′-芐氧基-3′-硝基苯乙基溴(4.32g)在乙醇(35mL)中的溶液中加入2N鹽酸(26mL)和鐵粉(3.0g)，將混合物加熱回流30分鐘。冷卻后，濾去不溶物，減壓下濃縮濾液。用2N氫氧化鈉水溶液將殘余物堿化，用二氯甲烷提取。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，將殘余物溶解在二氯甲烷(20mL)中。將甲酸和乙酸酐(3/5)的混合液(2.0mL)加入到溶液中，將混合液在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合液傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝4/1)將殘余物純化，得到2′-芐氧基-5′-(2-溴乙基)-N-甲酰苯胺(1.25g)。1H-NMR(CDCl3)δppm3.00-3.30(2H，m)，3.50-3.80(2H，m)，5.00-5.20(2H，m)，6.85-7.15(2H，m)，7.30-8.80(8H，m)往2′-芐氧基-5′-(2-溴乙基)-N-甲酰苯胺(510mg)在甲醇(8mL)中的溶液中加入10％鈀碳(濕，含50％水)(100mg)，室溫下將混合物于氫氣氛中攪拌45分鐘。濾去催化劑，減壓下除去濾液中的溶劑。通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液甲醇/二氯甲烷/乙醚＝1/10/10)將殘余物純化，得到5′-(2-溴乙基)-2′-羥基-N-甲酰苯胺(339mg)。1H-NMR(DMSO3)δppm2.80-3.20(2H，m)，3.50-3.90(2H，m)，6.70-7.30(2H，m)，7.80-8.60(2H，m)，9.10-10.60(2H，m)參考例132-〔4-(2-溴乙基)-2，6-二氯苯氧基〕乙酸甲酯往4-(2-溴乙基)-2，6-二氯苯酚(104mg)在丙酮(1.2mL)中的溶液中加入碳酸鉀(133mg)和溴乙酸甲酯(73μL)，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去不溶物，減壓下將濾液濃縮。通過(guò)硅膠柱中壓液相色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝12/1)將殘余物純化，得到2-〔4-(2-溴乙基)-2，6-二氯苯氧基〕乙酸甲酯(82mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm3.09(2H，t，J＝7.3Hz)，3.53(2H，t，J＝7.3Hz)，3.85(3H，s)，4.63(2H，s)，7.17(2H，s)參考例14用相應(yīng)的苯酚衍生物按與參考例13類似的方法制得下述化合物。2-〔4-(2-溴乙基)-2-氟苯氧基〕乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.09(2H，t，J＝7.5Hz)，3.52(2H，t，J＝7.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.67(2H，s)，6.85-7.00(3H，m)2-〔4-(2-溴乙基)-2-甲?；被窖趸骋宜嵋阴?H-NMR(CDCl3)δppm1.15-1.40(3H，m)，3.00-3.30(2H，m)，3.45-3.80(2H，m)，4.20-4.35(2H，m)，4.60-4.70(2H，m)，6.75-7.15(2H，m)，8.00-8.80(3H，m)參考例154′-羥基-3′-(三氟甲基)苯乙醇冰冷下，往4-溴-2-(三氟甲基)-苯胺(7.05g)在乙醇(70mL)中的溶液中加入42％四氟硼酸水溶液(14.1mL)和亞硝酸異戊酯(5.5mL)，將混合物攪拌30分鐘。往反應(yīng)混合物中加入乙醚，濾取所產(chǎn)生的沉淀物，得到四氟硼酸4-溴-2-(三氟甲基)苯重氮鹽(8.69g)。將所得四氟硼酸4-溴-2-(三氟甲基)苯重氮鹽(8.69g)在乙酸中的溶液(80mL)在120℃攪拌12小時(shí)，減壓下將反應(yīng)混合物濃縮。往殘余物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)將殘余物純化，得到4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(4.37g)。1H-NMR(CDCl3)δppm5.80(1H，brs)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)往4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(4.37g)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入碳酸鉀(3.75g)和芐基溴(2.59mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。將提取物用水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝10/1)將殘余物純化，得到芐基·4-溴-2-(三氟甲基)苯基醚(3.37g)。在-100℃，往所得芐基·4-溴-2-(三氟甲基)苯基醚(2.05g)在乙醚(20mL)的攪拌中的溶液中加入叔丁基鋰在戊烷中的1.46M溶液(11.4mL)，將混合物攪拌5分鐘。在反應(yīng)混合物中加入過(guò)量的環(huán)氧乙烷后，讓混合物逐步溫?zé)嶂?50℃。往反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液后，讓所得混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒂靡宜嵋阴ヌ崛?。用鹽水洗滌提取物，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)將殘余物純化，得到4′-芐氧基-3′-(三氟甲基)苯乙醇(1.46g)。1H-NMR(CDCl3)δppm2.83(2H，t，J＝6.5Hz)，3.54(2H，t，J＝6.5Hz)，5.17(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.48(7H，m)往4′-芐氧基-3′-(三氟甲基)苯乙醇(328mg)在乙醇中的溶液(5mL)中加入10％鈀碳(73mg)，室溫下將混合物在氫氣氛中攪拌30分鐘。濾去催化劑后，減壓下除去溶劑，得到4′-羥基-3′-(三氟甲基)苯乙醇(195mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.66(2H，t，J＝6.8Hz)，3.50-3.60(2H，m)，4.61(1H，t，J＝5.1Hz)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，s)，10.25(1H，s)參考例163′-乙氧基-4′-羥基苯乙醇室溫下，往3′-乙氧基-4′-羥基苯乙酸(1.0g)在四氫呋喃(25mL)中的溶液中加入硼烷-二甲基硫醚配合物(1.3mL)，攪拌下將混合物加熱回流16小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入甲醇(20mL)后，攪拌下將所得混合物加熱回流1小時(shí)，減壓下除去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，得到3′-乙氧基-4′-羥基苯乙醇(790mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.39(1H，t，J＝6.2Hz)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，t，J＝6.2Hz)，3.82(2H，q，J＝6.2Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，5.67(1H，s)，6.65-6.75(2H，m)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)參考例172-〔4-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸乙酯往4′-羥基-3′-(三氟甲基)苯乙醇(173mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入碳酸鉀(176mg)和溴乙酸乙酯(112μL)，將混合物在50℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。將提取物用水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，得到2-〔4-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸乙酯(268mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(1H，t，J＝5.6Hz)，2.85(2H，t，J＝6.5Hz)，3.81-3.90(2H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.70(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.46(1H，d，J＝2.1Hz)參考例18用相應(yīng)的苯酚衍生物按與參考例17類似的方法制得下述化合物。2-〔4-(2-羥乙基)-2-硝基苯氧基〕乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.58(1H，br)，2.86(2H，t，J＝6.4Hz)，3.87(2H，t，J＝6.4Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.75(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.76(1H，d，J＝2.2Hz)2-〔4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.50(1H，m)，2.81(2H，t，J＝6.5Hz)，3.80-3.90(5H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，s)，6.70-6.85(3H，m)2-〔4-(2-羥乙基)-3-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.57(1H，t，J＝5.9Hz)，2.83(2H，t，J＝6.4Hz)，3.75-3.85(5H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.2，2.5Hz)，6.55(1H，d，J＝2.5Hz)，7.50(1H，d，J＝8.2Hz)2-〔2-乙氧基-4-(2-羥乙基)苯氧基〕乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(1H，t，J＝6.3Hz)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，3.83(2H，q，J＝6.3Hz)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，6.78(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)參考例192-〔2-氰基-4-(2-羥乙基)苯氧基〕乙酸乙酯往3′-溴-4′-羥基苯乙酸(1.26g)在乙醇(10mL)中的溶液中加入濃硫酸(50μL)，將混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。將提取物用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，得到3′-溴-4′-羥基-苯乙酸乙酯(1.26g)。往所得3′-溴-4′-羥基-苯乙酸乙酯(1.26g)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入碳酸鉀(850mg)和芐基溴(682μL)，將混合物在60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。將提取物用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，得到4′-芐氧基-3′-溴-苯乙酸乙酯(1.72g)。冰冷下，往氫化鋁鋰(201mg)在四氫呋喃中的攪拌中的溶液(10mL)中加入4′-芐氧基-3′-溴-苯乙酸乙酯(1.72g)在四氫呋喃(10mL)中的溶液，將混合物攪拌30分鐘。往反應(yīng)混合物中加入水和飽和的硫酸氫鉀水溶液，用乙醚提取所得混合物。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液二氯甲烷)將殘余物純化，得到4′-芐氧基-3′-溴苯乙醇(837mg)。
冰冷下，往所得4′-芐氧基-3′-溴苯乙醇(782mg)在二氯甲烷(8mL)中的攪拌中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(665μL)和氯甲基·甲基醚(232μL)，將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。將提取物用鹽水洗滌后，減壓下除去溶劑，得到芐基·2-溴-4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基醚(804mg)。往芐基·2-溴-4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基醚(804mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入氰化銅(I)(458mg)，將混合物在120℃攪拌2日。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。將提取物用鹽水洗滌，減壓下除去溶劑，得到2-芐氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基氰(711mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm2.83(2H，t，J＝6.5Hz)，3.26(3H，s)，3.71(2H，t，J＝6.5Hz)，4.59(2H，s)，5.20(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.30-7.48(7H，m)往2-芐氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基氰(711mg)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入10％鈀碳(100mg)，室溫下將混合物在氫氣氛中攪拌30分鐘。濾去催化劑后，減壓下除去溶劑，得到2-羥基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基氰(496mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm2.83(2H，t，J＝6.5Hz)，3.29(3H，s)，3.72(2H，t，J＝6.5Hz)，4.61(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.37(1H，d，J＝2.1Hz)往2-羥基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基氰(496mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入碳酸鉀(435mg)和溴乙酸乙酯(292μL)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。將提取物用鹽水洗滌，減壓下除去溶劑，得到2-〔2-氰基-4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(619mg)。往所得2-〔2-氰基-4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(522mg)在乙醇(5mL)中的溶液中加入濃鹽酸(20μL)，將混合物在70℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。將提取物用鹽水洗滌，減壓下除去溶劑，得到2-〔2-氰基-4-(2-羥乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(449mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60(1H，br)，2.82(2H，t，J＝6.4Hz)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.74(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.47(1H，d，J＝2.1Hz)參考例202-〔5-氯-4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯往5-氟-2-甲氧基苯酚(488mg)在丙酮(15mL)中的溶液中加入碳酸銫(1.20g)和溴乙酸乙酯(375μL)，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去不溶物，減壓下濃縮濾液。通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝6/1)將殘余物純化，得到2-〔5-氯-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(572mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.87(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.67(2H，s)，6.81(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)室溫下往2-〔5-氯-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(606mg)在三氟乙酸(12mL)中的攪拌中的溶液中加入六亞甲基四胺(382mg)，將混合物在60℃攪拌9小時(shí)。減壓下將反應(yīng)混合物濃縮后，往殘余物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，將所得混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝6/1)將殘余物純化，得到2-(5-氯-4-甲?；?2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(354mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.76(2H，s)，6.79(1H，s)，7.43(1H，s)，10.32(1H，s)往氫化鈉(35mg)在二甲亞砜(6mL)中的溶液中加入三甲基碘化氧化锍(335mg)，室溫下將混合物在氬氣氛中攪拌30分鐘。往攪拌中的反應(yīng)混合物中滴加2-(5-氯-4-甲?；?2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(346mg)在二甲亞砜(5mL)中的溶液，將混合物攪拌50分鐘。往反應(yīng)混合物中加水，將所得混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝6/1)將殘余物純化，得到2-(5-氯-2-甲氧基-4-環(huán)氧乙基苯氧基)乙酸乙酯(135mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64(1H，dd，J＝5.6，2.6Hz)，3.17(1H，dd，J＝5.6，4.1Hz)，3.86(3H，s)，4.10-4.20(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，s)，6.75(1H，s)，6.82(1H，s)往2-(5-氯-2-甲氧基-4-環(huán)氧乙基苯氧基)乙酸乙酯(129mg)在乙酸乙酯(2.5mL)中的溶液中加入10％鈀碳(13mg)，室溫下將混合物在氫氣氛中攪拌3小時(shí)。濾去催化劑，減壓下濃縮濾液。通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝1/1)將殘余物純化，得到2-〔5-氯-4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(86mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35-1.45(1H，m)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，3.80-3.95(5H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(2H，s)，6.80(1H，s)，6.84(1H，s)參考例212-〔5-氯-2-乙氧基-4-(2-羥乙基)苯氧基〕乙酸乙酯室溫下，往2-〔2-乙氧基-4-(2-羥乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(1.15g)在二氯甲烷(4.3mL)中的攪拌中的溶液中加入次氯酸叔丁酯(478μL)，將混合物攪拌15分鐘。往反應(yīng)混合物中加入亞硫酸鈉(542mg)在水(5mL)中的溶液，將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。用乙酸乙酯提取混合物，將有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，得到2-〔5-氯-2-乙氧基-4-(2-羥乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(1.28g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，3.84(2H，t，J＝6.6Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1 Hz)，4.65(2H，s)，6.80(1H，s)，6.87(1H，s)參考例222-〔4-(2-溴乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸乙酯往2-〔4-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸乙酯(224mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三苯膦(260mg)和四溴化碳(396mg)，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取。將提取物用水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液二氯甲烷/己烷＝1/1)將殘余物純化，得到2-〔4-(2-溴乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸乙酯(178mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，3.14(2H，t，J＝7.4Hz)，3.54(2H，t，J＝7.4Hz)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.71(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.44(1H，d，J＝2.1Hz)參考例23用相應(yīng)的羥乙基衍生物按與參考例22類似的方法制得下述化合物。2-〔4-(2-溴乙基)-2-氯苯氧基〕乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(2H，t，J＝7.5Hz)，3.54(2H，t，J＝7.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.69(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.25(1H，d，J＝2.2Hz)2-〔4-(2-溴乙基)-2-硝基苯氧基〕乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.17(2H，t，J＝7.1Hz)，3.56(2H，t，J＝7.1Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.77(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.75(1H，d，J＝2.3Hz)2-〔4-(2-溴乙基)-2-氰基苯氧基〕乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.12(2H，t，J＝7.1Hz)，3.53(2H，t，J＝7.1Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.75(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，7.45(1H，d，J＝2.3Hz)2-〔4-(2-溴乙基)-5-氯-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.21(2H，t，J＝7.6Hz)，3.56(2H，t，J＝7.6Hz)，3.88(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(2H，s)，6.78(1H，s)，6.83(1H，s)2-〔4-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.09(2H，t，J＝7.7Hz)，3.52(2H，t，J＝7.7Hz)，3.80(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60(2H，s)，6.36(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)2-〔4-(2-溴乙基)-5-氯-2-乙氧基苯氧基〕乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.5Hz)，3.55(2H，t，J＝7.5Hz)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(2H，s)，6.78(1H，s)，6.86(1H，s)參考例242-〔4-(2-溴乙基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯室溫下，往2-〔4-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(640mg)在二氯甲烷(4mL)中的攪拌中的溶液中加入次氯酸叔丁酯(251μL)，將混合物攪拌30分鐘。往反應(yīng)混合物中加入亞硫酸鈉(504mg)在水(2mL)中的溶液，室溫下將所得混合物攪拌30分鐘。將混合物用乙酸乙酯提取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱中壓液相色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝7/1)將殘余物純化，得到2-〔4-(2-溴乙基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(685mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.51(2H，t，J＝7.6Hz)，3.79(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.69(2H，s)，6.47(1H，s)，7.15(1H，s)參考例252-〔4-(2-溴乙基)-2-氨基甲酰基苯氧基〕乙酸乙酯往5-甲?；畻钏?2.5g)在甲醇(25mL)中的溶液中加入催化量的濃硫酸，攪拌下將混合物加熱回流17小時(shí)。減壓下將反應(yīng)混合物濃縮后，往殘余物中加水，用二氯甲烷提取所得混合物。將提取物用水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，將殘余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。往溶液中加入碳酸鉀(2.29g)和芐基溴(2.0mL)。將混合物在60℃攪拌1小時(shí)后，往反應(yīng)混合物中加水，并用乙醚提取所得混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝4/1)將殘余物純化，得到2-芐氧基-5-甲?；郊姿峒柞?3.78g)。
室溫下往甲基三苯基溴化鏻(4.1g)在四氫呋喃(40mL)中的溶液中加入正丁基鋰在己烷中的1.56M溶液(7.2mL)，將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-70℃后，加入2-芐氧基-5-甲?；郊姿峒柞?2.82g)在四氫呋喃(40mL)中的溶液，并將所得混合物攪拌15小時(shí)并逐漸溫?zé)嶂潦覝?。往反?yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝4/1)將殘余物純化，得到2-芐氧基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(2.63g)。
在-20℃，往所得2-芐氧基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(1.52g)在四氫呋喃(15mL)中的攪拌中的溶液中滴加9-硼代二環(huán)[3.3.1]壬烷(726mg)在四氫呋喃(15mL)中的溶液，將混合物在室溫?cái)嚢?7.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，往混合物中加入2N氫氧化鈉水溶液(8.5mL)和30％過(guò)氧化氫水溶液(6.8mL)，將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/2)將殘余物純化，得到2-芐氧基-5-(2-羥乙基)苯甲酸甲酯(1.30g)。1H-NMR(CDCl3)δppm2.83(2H，t，J＝6.5Hz)，3.85(2H，t，J＝6.5Hz)，3.91(3H，s)，5.17(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.55(6H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)冰冷下，往2-芐氧基-5-(2-羥乙基)苯甲酸甲酯(1.43g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(1.0mL)和氯甲基·甲基醚(460μL)，將混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨溶液，將所得混合物用二氯甲烷提取。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝4/3)將殘余物純化，得到2-芐氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲酸甲酯(1.19g)。
往2-芐氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲酸甲酯(1.34g)在甲醇(15mL)中的溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)，攪拌下將混合物加熱回流40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，加入2N鹽酸(5.0mL)，將所得混合物用二氯甲烷提取。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，將殘余物用己烷和乙醚(1/1)進(jìn)行結(jié)晶，得到2-芐氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲酸(1.23g)。
室溫下往2-芐氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲酸(900mg)在四氫呋喃(25mL)中的攪拌中的溶液中加入1，1′-碳酰二咪唑(507mg)，將混合物攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入28％氫氧化銨(3mL)，將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。往反應(yīng)混合物中加水，將所得混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，將殘余物用己烷和乙醚(1/1)進(jìn)行結(jié)晶，得到2-芐氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲酰胺(700mg)。
往2-芐氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲酰胺(721mg)在甲醇(10mL)中的溶液中加入濃鹽酸(0.7mL)，攪拌下將混合物加熱回流1小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，往殘余物中加入乙醚，濾取所產(chǎn)生的不溶物，得到2-芐氧基-5-(2-羥乙基)苯甲酰胺(519mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.45(1H，t，J＝5.8Hz)，2.87(2H，t，J＝6.5Hz)，3.80-3.95(2H，m)，5.18(2H，s)，5.71(1H，br)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(6H，m)，7.77(1H，br)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)往2-芐氧基-5-(2-羥乙基)苯甲酰胺(519mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中依次加入三乙胺(290μL)、N，N-二甲基氨基吡啶(24mg)和對(duì)甲苯磺酰氯(400mg)，將混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。減壓下將反應(yīng)混合物濃縮后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液乙醚/二氯甲烷＝1/1)將殘余物純化，得到2-芐氧基-5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基)苯甲酰胺(627mg)。
將2-芐氧基-5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基〕苯甲酰胺(627mg)溶解在甲醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)中，往溶液中加入10％鈀碳(濕，含50％水)(169mg)。室溫下將混合物在氫氣氛中攪拌1小時(shí)，濾去催化劑。減壓下除去溶劑，得到2-羥基-5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基〕苯甲酰胺(465mg)。
室溫下往2-羥基-5-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基〕苯甲酰胺(465mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的攪拌中的溶液中加入碳酸鉀(193mg)和溴乙酸乙酯(160μL)，將混合物在50℃攪拌1.5小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加水，將所得混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用水和鹽水依次洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，往殘余物中加入乙醚，濾取所產(chǎn)生的不溶物，得到2-〔4-(2-溴乙基)-2-氨基甲?；窖趸骋宜嵋阴?250mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.16(2H，t，J＝7.3Hz)，3.57(2H，t，J＝7.3Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，4.73(2H，s)，5.81(1H，br)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.40(1H，br)參考例262-〔2-二甲基氨基-4-(2-羥乙基)苯氧基〕-N，N-二甲基乙酰胺往4-羥基苯乙醇(4.28g)在乙酸(40mL)中的溶液中加入硝酸(2.6mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓下將反應(yīng)混合物濃縮后，往殘余物中加水，將所得混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，得到4′-羥基-3′-硝基苯乙醇(5.38g)。
往4′-羥基-3′-硝基苯乙醇(6.00g)在丙酮(72.6mL)中的溶液中加入碳酸鉀(7.52g)和2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(4.25mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。濾去不溶物，減壓下濃縮濾液。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，用乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶，得到2-〔4-(2-羥乙基)-2-硝基苯氧基〕-N，N-二甲基乙酰胺(1.77g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.75(1H，m)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.97(3H，s)，3.13(3H，s)，3.80-3.90(2H，m)，4.83(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)往2-〔4-(2-羥乙基)-2-硝基苯氧基〕-N，N-二甲基乙酰胺(1.66g)在乙醇(8.3mL)中的溶液中加入37％甲醛水溶液(1.66mL)和10％鈀碳(166mg)，室溫下將混合物在氫氣氛(5kgf/cm2)中攪拌20小時(shí)。濾去催化劑，減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱中壓液相色譜法(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝15/1)將殘余物純化，得到2-[2-二甲基氨基-4-(2-羥乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺(1.98g)。1H-NMR(CDCl3)δppm2.75-2.85(8H，m)，2.99(3H，s)，3.10(3H，s)，3.75-3.90(2H，m)，4.75(2H，s)，6.70-6.85(3H，m)參考例272-〔2-甲氧基-4-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯往2-〔4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(1.53g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(1.26mL)和對(duì)甲苯磺酰氯(1.26g)，將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1N鹽酸和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱中壓液相色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/2)將殘余物純化，得到2-[2-甲氧基-4-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基〕苯氧基]乙酸乙酯(2.04g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.43(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，3.80(3H，s)，4.19(2H，t，J＝6.9Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.64(2H，s)，6.55-6.65(2H，m)，6.70-6.75(1H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.65-7.70(2H，m)參考例28用N，N-二甲基-2-〔2-二甲基氨基-4-(2-羥乙基)苯氧基〕乙酰胺代替2-〔4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯，按與參考例27類似的方法制得下述化合物。N，N-二甲基-2-〔2-二甲基氨基-4-〔2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基〕苯氧基〕乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm2.44(3H，s)，2.78(6H，s)，2.88(2H，t，J＝7.2Hz)，2.99(3H，s)，3.09(3H，s)，4.17(2H，t，J＝7.2Hz)，4.73(2H，s)，6.60-6.80(3H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)參考例292-〔4-(2-溴乙基)-2-(二甲基氨基羰基)苯氧基〕乙酸乙酯室溫下，往2-芐氧基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(1.95g)在甲醇(10mL)中的溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(7.6mL)，攪拌下將混合物加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用2N鹽酸酸化，將所得混合物用二氯甲烷提取。將提取物用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下除去溶劑。將殘余物用己烷和乙醚(2/1)的混合液進(jìn)行結(jié)晶，得到2-芐氧基-5-乙烯基苯甲酸(1.49g)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm5.19(1H，d，J＝11.0Hz)，5.22(2H，s)，5.74(1H，d，J＝17.7Hz)，6.70(1H，dd，J＝17.7，11.0Hz)，7.18(1H，d，J＝8.7Hz)，7.25-7.55(5H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，7.72(1H，d，J＝2.3Hz)，12.7(1H，brs)往2-芐氧基-5-乙烯基苯甲酸(607mg)在苯(10mL)中的溶液中加入亞硫酰氯(350μL)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，攪拌下將混合物加熱回流1小時(shí)。減壓下將反應(yīng)混合物濃縮后，將殘余物溶解在四氫呋喃(5mL)中，冰冷下往攪拌中的溶液中加入過(guò)量的50％二甲胺水溶液。往反應(yīng)混合物中加水，將所得混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙醚/二氯甲烷＝1/2/2)將殘余物純化，得到2-芐氧基-N，N-二甲基-5-乙烯基苯甲酰胺(548mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm2.86(3H，s)，3.11(3H，s)，5.12(2H，s)，5.17(1H，d，J＝10.7Hz)，5.62(1H，d，J＝17.8Hz)，6.63(1H，dd，J＝17.8，10.7Hz)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.45(7H，m)在-20℃于氬氣氛下往2-芐氧基-N，N-二甲基-5-乙烯基苯甲酰胺(560mg)在四氫呋喃(5mL)中的攪拌中的溶液中滴加9-硼代二環(huán)[3.3.1]壬烷(255mg)在四氫呋喃(8mL)中的溶液，將混合物在室溫?cái)嚢?4.5小時(shí)。冰冷下往攪拌中的反應(yīng)混合物中加入2N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)和30％過(guò)氧化氫水溶液(2.4mL)，將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加水，將所得混合物用二氯甲烷提取。將提取物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙醚/二氯甲烷＝1/2/2和甲醇/乙醚/二氯甲烷＝1/10/10)將殘余物純化，得到2-芐氧基-5-(2-羥乙基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(300mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm2.70-2.90(5H，m)，3.08(3H，s)，3.65-3.85(3H，m)，5.08(2H，s)，6.80-6.95(1H，m)，7.05-7.45(7H，m)室溫下往2-芐氧基-5-(2-羥乙基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(300mg)在二氯甲烷(5mL)中的攪拌中的溶液中加入四溴化碳(366mg)和三苯膦(289mg)，將混合物攪拌20分鐘。減壓下將反應(yīng)混合物濃縮后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/2)將殘余物純化，得到2-芐氧基-5-(2-溴乙基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(124mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm2.86(3H，s)，3.00-3.15(2H，m)，3.11(3H，s)，3.45-3.60(2H，m)，5.11(2H，s)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05-7.20(2H，m)，7.25-7.40(5H，m)往2-芐氧基-5-(2-溴乙基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(100mg)在甲醇(3mL)中的溶液中加入10％鈀碳(30mg)，室溫下將混合物在氫氣氛中攪拌15分鐘。濾去催化劑后，減壓下將濾液濃縮，將殘余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。往溶液中加入碳酸鉀(42mg)和溴乙酸乙酯(34μL)，將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，用乙醚和乙酸乙酯(4/1)的混合液提取。將提取物用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)硅膠柱快速色譜法(洗脫液二氯甲烷/乙醚＝1/1)將殘余物純化，得到2-〔4-(2-溴乙基)-2-(二甲基氨基羰基)苯氧基〕乙酸乙酯(72mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝6.3Hz)，2.92(3H，s)，3.05-3.1 5(5H，m)，3.45-3.60(2H，m)，4.24(2H，q，J＝6.3Hz)，4.63(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.20(2H，m)
將N，N-二甲基-2-〔2-二甲基氨基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酰胺(503mg)溶解在1N氫氧化鈉水溶液(6.0mL)中，將溶液在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。冰冷下往攪拌中的反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸(6.0mL)，通過(guò)中壓液相柱色譜法(離子交換樹(shù)脂柱Nippon Rensui Co.Ltd.生產(chǎn)的DIAIONHP-20，洗脫液水/甲醇＝1/0至1/1)，得到2-〔2-二甲基氨基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(330mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，2.50-2.75(8H，m)，2.85-3.05(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，4.37(2H，s)，5.05(1H，brs)，6.40(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，6.55-6.65(2H，m)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)比旋光[α]D32＝-10.9°(c＝1.06，乙酸)
表1

試驗(yàn)例2測(cè)定β1-腎上腺素能受體刺激作用的實(shí)驗(yàn)取出雄性SD大鼠(體重250-400g)的心房，按Magnus法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將心房暴露于保持在37℃并通入了含95％氧氣和5％二氧化碳的混合氣體的Krebs-Henseleit溶液中并施加0.5g張力。。用力-位移傳感器等長(zhǎng)測(cè)定心肌收縮力并用測(cè)速計(jì)記錄心率。累積性地添加試驗(yàn)化合物。將加入10-8M異丙腎上腺素藥物之后每分鐘心率的增加表示為100％。用使心率每分鐘增加50％所需的試驗(yàn)化合物濃度(即EC50值)評(píng)價(jià)藥效。結(jié)果見(jiàn)下面的表2。
表2

試驗(yàn)例3測(cè)定β2-腎上腺素能受體刺激作用的實(shí)驗(yàn)取出懷孕的SD大鼠(懷孕第21日)的子宮，制成除去了胎盤(pán)的長(zhǎng)約15mm、寬約5mm的縱向條帶。按Magnus法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將條帶暴露于保持在37℃并通入了含95％氧氣和5％二氧化碳的混合氣體的Locke-Ringer溶液中并施加0.5g張力。用力-位移傳感器等長(zhǎng)測(cè)定子宮肌層的自發(fā)收縮并加以記錄。將試驗(yàn)化合物每隔5分鐘累積性地添加到Magnus浴中。將添加試驗(yàn)化合物后的5分鐘里的子宮收縮之和與添加試驗(yàn)化合物之前的5分鐘里的子宮收縮之和(作為100％)進(jìn)行比較，用50％抑制子宮收縮所需的試驗(yàn)化合物濃度(即EC50值)評(píng)價(jià)藥效。結(jié)果見(jiàn)下面的表3。
表3

試驗(yàn)例4急性毒性試驗(yàn)以2g/kg的劑量給4周齡的雄性ICR大鼠口服2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯鹽酸鹽。然后觀察24小時(shí)，未見(jiàn)大鼠死亡。
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽 式中，R1表示羥基、低級(jí)烷氧基、芳烷氧基、氨基、或一或二(低級(jí)烷基)氨基；R2和R3中的一個(gè)是氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，而另一個(gè)是氫原子；R4表示鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二(低級(jí)烷基)氨基、氨基甲酰基、一或二(低級(jí)烷基)氨基甲?；蛴墒?NHCOR5表示的基團(tuán)，其中，R5表示氫原子或低級(jí)烷基；用(R)標(biāo)記的碳原子表示其是R構(gòu)型；用(S)標(biāo)記的碳原子表示其是S構(gòu)型。
2.下列通式表示的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽 式中，R1b表示羥基或低級(jí)烷基；R3a表示氫原子、低級(jí)烷基或鹵原子；R4g表示低級(jí)烷基、鹵原子或羥基；用(R)標(biāo)記的碳原子表示其是R構(gòu)型；用(S)標(biāo)記的碳原子表示其是S構(gòu)型。
3.如權(quán)利要求2所述的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽，它選自2-〔2-溴-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸、2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸、2-〔2，5-二氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸、2-〔4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕-2，5-二甲基苯氧基〕乙酸、2-〔2-羥基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸、2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯、2-〔2，5-二氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯。
4.藥學(xué)組合物，它包含作為活性成分的權(quán)利要求1、2或3所述的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽。
5.預(yù)防或治療肥胖癥、高血糖癥、由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病、頻尿、尿失禁、憂郁癥、或由膽石或膽道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病的藥物，它包含作為活性成分的權(quán)利要求1、2或3所述的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽。
6.預(yù)防或治療肥胖癥、高血糖癥、由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病、頻尿、尿失禁、憂郁癥、或由膽石或膽道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病的方法，它包括施用治療有效量的權(quán)利要求1、2或3所述的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽。
7.權(quán)利要求1、2或3所述的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽在制造用于預(yù)防或治療肥胖癥、高血糖癥、由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病、頻尿、尿失禁、憂郁癥、或由膽石或膽道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病的藥學(xué)組合物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1、2或3所述的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽作為用于預(yù)防或治療肥胖癥、高血糖癥、由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病、頻尿、尿失禁、憂郁癥、或由膽石或膽道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病的藥物的應(yīng)用。
9.用于預(yù)防或治療肥胖癥、高血糖癥、由腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病、頻尿、尿失禁、憂郁癥、或由膽石或膽道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的疾病的藥學(xué)組合物的制造方法，其特征在于，使用權(quán)利要求1、2或3所述的苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽作為該藥學(xué)組合物的主要成分。
全文摘要
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文檔編號(hào)C07C233/00GK1308603SQ99808320
公開(kāi)日2001年8月15日 申請(qǐng)日期1999年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月8日
發(fā)明者田中信之, 玉井哲郎, 向山晴信, 平林明仁, 村仲秀幸, 佐藤正明, 赤羽增夫 申請(qǐng)人:橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社