專利名稱：分枝桿菌抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療分枝桿菌性疾病，尤其是由病原性分支桿菌，例如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌引起的疾病的化合物。
肺結(jié)核仍是一個影響世界各地區(qū)的主要公共衛(wèi)生問題。根據(jù)皮試反應(yīng)，估計有約占世界人口三分之一的人，即17億人被結(jié)核分枝桿菌感染。雖然可利用有效的化療，但每年仍有三百萬人死亡，并有八百萬至一千萬萬人被感染，因此在世界范圍內(nèi)，由于單純性感染而導(dǎo)致的死亡人數(shù)占可避免的死亡人數(shù)的26％，占所有死亡人數(shù)的7％。據(jù)世界衛(wèi)生組織的報告，發(fā)展中國家中，年齡在十五歲以下兒童中每年由于結(jié)核而死亡的人數(shù)為450000，而且該疾病主要影響較年輕的、更有勞動力的成年人。
眾所周知，有五種對結(jié)核分枝桿菌特別有效的的一線藥物，以及當(dāng)檢測出對一種或多種一線藥物耐藥時可使用的五種二線藥物。結(jié)核的優(yōu)選治療方式是分兩個階段的短期化療。第一階段包括每日服用異煙肼(300mg)、利福平(600mg)、吡嗪酰胺(3g)和乙胺丁醇(1.5g)的兩個月方案。第二階段或后續(xù)階段包括每日服用異煙肼和利福平的接著的四個月方案。雖然在大多數(shù)國家采用短期化療可有效地治愈藥物敏感性結(jié)核分枝桿菌感染，但由于順應(yīng)性差(這是長期化療反映出來的)，治愈率很低。
由于耐受多種藥物的結(jié)核(MDR-TB)菌株的快速出現(xiàn)而使情況變得更加復(fù)雜。例如，在某些患者中，對異煙肼耐藥的發(fā)生率高達26％，對利福平耐藥的發(fā)生率高達約15％。在1984年前，從美國患者中分離的結(jié)核桿菌的約10％對至少一種分枝桿菌藥物耐藥。到1984年，該數(shù)據(jù)已上升為52％，其中超過半數(shù)(32％)的菌株對一種以上的藥物耐藥(MDR-TB)。所記錄的MDR-TB的10％發(fā)生于以前健康的人中，他們的死亡率(70-90％)已接近感染MDR-TB的免疫抑制性患者的死亡率。自1984年以來，MDR-TB的數(shù)量已翻了一番，其中許多結(jié)核桿菌對異煙肼和利福平都耐藥。診斷MDR-TB存在和死亡的平均間隔僅為四周，因此MDR-TB要求縮短診斷和開始適宜治療之間的時間。但是，MDR-TB難以治療，因為大多數(shù)患者對二線藥物不產(chǎn)生很好的反應(yīng)，而且改變治療方法(包括住院和可能的手術(shù))，其成本將增至傳統(tǒng)治療的十倍。
因此，仍然迫切需要對一種藥物或多種藥物耐藥的結(jié)核分枝桿菌具有明顯治療活性的并且具有許可劑量減少的藥代動力學(xué)性質(zhì)的新藥，劑量的減少將有助于激勵較好的順應(yīng)性。
本發(fā)明提供一種通式(I)的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療分枝桿菌性疾病，尤其是結(jié)核的藥物中的應(yīng)用， 其中x是0或1；R1表示氫原子；或C1-C20烷基或桃金娘烷基；或苯基或芐基，它們的芳環(huán)上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代氨基、硝基、羥基、羧基、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；或(CH2)yCONH-R5基，其中y是1-6的整數(shù)，R5表示苯基，它可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代氨基、硝基、羥基、羧基、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；和R2表示氫原子或C1-C6烷基；或者R2與R3一起表示一個碳-碳單鍵，條件是x是0；或者R2與R4一起表示＝CH2基，R3表示氫原子或與R2相連(如上所定義)，和R4表示氫原子或C1-C6烷基；或可任選地被二(C1-C6烷基)氨基取代基取代的C1-C10烷基氨基；或者苯胺基，該基團的芳環(huán)上可任選被一個或多個選自下述的取代基取代氨基、硝基、羥基、羧基、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；或者-SCH2CH2OH、-SCH2CH2NH2、-SCH2CH2(NH2)CO2H或-SCH2CH2NHCO-R6基，其中R6表示C1-C10烷基或C3-C6環(huán)烷基，或者苯基，該苯基可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代氨基、硝基、羥基、羧基、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；或者R4與R2相連(如上所定義)；或者R2、R3和R4一起表示苯基；條件是(i)R1、R2、R3和R4每個不同時表示氫原子，(ii)當(dāng)x是0，R1表示4-氟苯基并且R4表示氫原子時，則R2和R3不一起表示碳-碳單鍵，并且(iii)當(dāng)x是0，R1表示4-氟苯基并且R2和R3都表示氫原子時，則R4不表示苯胺基、4-氯苯胺基、2，6-二氯苯胺基、3，4-二氯苯胺基、2，5-二氯苯胺基、3-氯-4-氟苯胺基或4-氟苯胺基。
在本說明書中，除非另有說明，烷基(取代基)或者烷氧基或烷氧羰基取代基中的烷基部分可以是直鏈或支鏈的。
式(I)中R1優(yōu)選表示氫原子；或C1-C15，更優(yōu)選C1-C10烷基或桃金娘烷基；或苯基或芐基，它們的芳環(huán)上可任選地被一個至四個，優(yōu)選一或兩個選自下述的取代基取代氨基、硝基、羥基、羧基、鹵素(如氟、氯或溴)、三氟甲基、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基)、C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、C1-C4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；或(CH2)yCONH-R5基，其中y是1、2、3或4的整數(shù)，R5表示苯基，它可任選地被一至四個，優(yōu)選一或兩個選自下述的取代基取代氨基、硝基、羥基、羧基、鹵素(如氟、氯或溴)、三氟甲基、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基)、C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、C1-C4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。
R1優(yōu)選表示氫原子；或C4-C10烷基(如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基)或桃金娘烷基；或被哌啶取代基取代的苯基；或(CH2)yCONH-R5基，其中y是1或2，R5表示被哌啶取代基取代的苯基。
R2優(yōu)選表示氫原子或C1-C4烷基，尤其是甲基；或者R2與R3一起表示一個碳-碳單鍵，條件是x是0；或者R2與R4一起表示＝CH2基。
R4優(yōu)選表示氫原子或C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)；或可任選地被二(C1-C6烷基)氨基，尤其是二(C1-C4烷基)氨基取代基取代的C2-C10烷基氨基；或者苯胺基，該基團的芳環(huán)上可任選被一個至四個，尤其是1或2個選自下述的取代基取代氨基、硝基、羥基、羧基、鹵素(如氟、氯或溴)、三氟甲基、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基)、C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、C1-C4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；或者-SCH2CH2OH、-SCH2CH2NH2、-SCH2CH2(NH2)CO2H或-SCH2CH2NHCO-R6基，其中R6表示C5-C10烷基或C3-C6環(huán)烷基，或者苯基，該苯基可任選地被一個或多個選自下述取代基取代氨基、硝基、羥基、羧基、鹵素(如氟、氯或溴)、三氟甲基、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基)、C3-C6烷氧基(如丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基)、C1-C4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；或者R4與R2相連(如上所定義)。
R4優(yōu)選表示氫原子、甲基或乙基；或可任選地被二(C2-C4烷基)氨基取代基取代的C2-C10烷基氨基；或者被哌啶取代基取代的苯胺基；或者-SCH2CH2OH、-SCH2CH2NH2、-SCH2CH2(NH2)CO2H或-SCH2CH2NHCO-R6基，其中R6表示C7烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者被硝基、C1-C4烷基或C3-C6烷氧基取代基取代的苯基；或者R4與R2相連(如上所定義)。
特別優(yōu)選的式(I)化合物包括1-癸基吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基哌啶-2，6-二酮，2-((6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基)甲基)異吲哚-1，3-二酮，1-((6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)甲基)-3-甲基-3-吡咯啉-2，5-二酮，3-甲基-1-壬基-3-吡咯啉-2，5-二酮，3-亞甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-甲基-1-辛基-3-吡咯啉-2，5-二酮，3-亞甲基-1-辛基吡咯烷-2，5-二酮，(4-(3-甲基-2，5-二氧代-3-吡咯啉基)苯基)哌啶，
1-辛基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-癸基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-壬基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-丁基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-己基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-(4-哌啶基苯基)-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-辛基-3-(辛基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮，1-癸基-3-(癸基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮，3-(辛基氨基)-3-吡咯烷-2，5-二酮，3-(庚基氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基-3-(壬基氨基)吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基-3-(辛基氨基)吡咯烷-2，5-二酮，2-氨基-3-(3-甲基-1-壬基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸，2-氨基-3-(3-甲基-1-辛基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸，2-氨基-3-(1-辛基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸，3-甲基-1-辛基吡咯烷-2，5-二酮，3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，2-(2，5-二氧代吡咯烷基)-N-(4-哌啶基苯基)乙酰胺，2-(2，5-二氧代吡咯烷基)-N-(4-哌啶基苯基)丙酰胺，3-乙基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-(2-氨基乙硫基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，2-乙基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)己酰胺，環(huán)丙基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-丁基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-己氧基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-甲苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，環(huán)戊基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，乙烷，環(huán)己基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-硝基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，3-((2-(二丁基氨基)乙基)氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基-3-((4-哌啶基苯基)氨基)吡咯烷-2，5-二酮，3-(羥基乙硫基)-3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-(2-氨基乙硫基)-3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，和3-甲基-1-辛基-3-(辛基氨基)吡咯烷-2，5-二酮。
式(I)化合物是已知化合物，或可采用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)制備。如果需要，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽或溶劑化物，優(yōu)選酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}，或者堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽。
某些式(I)化合物可以立體異構(gòu)體形式存在。應(yīng)該理解本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體及它們的混合物，包括外消旋體。式(I)化合物的互變異構(gòu)體和它們的混合物也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物對分枝桿菌，尤其是病原性分支桿菌，例如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌具有殺菌活性。
因此，另一方面，本發(fā)明提供一種患有分枝桿菌性疾病或有患分枝桿菌性疾病危險的患者的治療方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的如上定義的式(I)化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物。
式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物可以它們自身的形式使用，但通常是以其中式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)與可藥用輔劑、稀釋劑或載體結(jié)合的藥物組合物形式施用。根據(jù)給藥方式的不同，藥物組合物優(yōu)選含有0.05-99％w(重量百分數(shù))，更優(yōu)選含有0.10-70％w的活性成分，以及優(yōu)選含有1-99.95％w，更優(yōu)選含有30-99.90％w的可藥用輔劑、稀釋劑或載體，所有的重量百分數(shù)均基于組合物的總重。藥物組合物還可含有另一種抗結(jié)核藥物和/或本領(lǐng)域已知的各種其它成分，例如潤滑劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、芳香劑或著色劑。
當(dāng)然，式(I)化合物的每日給藥劑量將隨使用的化合物、給藥方式、需要的治療和所示的分枝桿菌疾病而變化。但當(dāng)以不超過1g，例如10-50mg/kg體重的每日劑量施用式(I)化合物時，通?？色@得令人滿意的結(jié)果。
式(I)化合物可系統(tǒng)性地給藥，例如以片劑、膠囊、糖漿、粉末或顆粒形式通過口服或以溶液或懸浮液形式通過非胃腸給藥。
本發(fā)明將用下列說明性實施例來作進一步說明。
實施例11-癸基吡咯烷-2，5-二酮 在0℃下，將溶于無水二甲基甲酰胺的琥珀酰亞胺(0.1M)用氫化鈉(0.1M)處理。然后加入壬基溴(0.1M)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。該反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得的殘余物經(jīng)硅膠色譜，得到目的產(chǎn)物。
1HNMRδ0.75(3H，t)，1.10-1.20(12H，m)，1.35-1.45(2H，m)，2.55(4H，s)，3.35(2H，dd)實施例21-壬基哌啶-2，6-二酮 重復(fù)實施例1的方法，不同的是用戊二酰亞胺代替琥珀酰亞胺。
1HNMRδ0.9(3H，t)，1.2-1.3(12H，m)，1.4-1.5(2H，m)，1.9(2H，p)，2.6(4H，t)，3.7(2H，dd)實施例32-((6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基)甲基)異吲哚-1，3-二酮 將鄰苯二甲酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用(-)-順桃金娘烷胺(0.1M)處理。將該反應(yīng)混合物在90℃加熱6小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和冷的鹽酸水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并最后真空干燥。如此獲得的殘余物經(jīng)硅膠色譜，得到目的化合物。
1HNMRδ0.85(1H，d)，1.2(6H，d)，1.5-1.65(2H，m)，1.80-2.05(4H，m)，2.27-2.35(1H，m)，2.45-2.60(1H，m)，3.60-3.75(2H，m)，7.65-7.70(2H，m)，7.78-7.85(2H，m)實施例41-((6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)甲基)-3-甲基-3-吡咯啉-2，5-二酮 將檸康酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用(-)-順桃金娘烷胺(0.1M)處理。將該反應(yīng)混合物在90℃加熱6小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和冷的鹽酸水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并最后真空干燥。如此獲得的殘余物經(jīng)硅膠色譜，得到目的化合物。
1HNMRδ0.65(1H，d)，1.0(6H，d)，1.25-1.37(1H，m)，1.55-1.80(5H，m)，1.9(3H，s)，2.08-2.25(2H，m)，3.15-3.40(2H，m)，6.1(1H，s)實施例53-甲基-1-壬基-3-吡咯啉-2，5-二酮 將檸康酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用壬胺(0.1M)處理。將該反應(yīng)混合物在90℃加熱6小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和冷的鹽酸水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并最后真空干燥。如此獲得的殘余物經(jīng)硅膠色譜，得到目的化合物。
1HNMRδ0.8(3H，t)，1.15-1.30(12H，m)，1.4-1.55(2H，m)，2.05(3H，s)，3.4(2H，dd)，6.25(1H，s)
實施例63-亞甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 將衣康酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用壬胺(0.1M)處理。將該反應(yīng)混合物在90℃加熱6小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和冷的鹽酸水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并最后真空干燥。如此獲得的殘余物經(jīng)硅膠色譜，得到目的化合物。
實施例73-甲基-1-辛基-3-吡咯啉-2，5-二酮 將衣康酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用辛胺(0.1M)處理。將該反應(yīng)混合物在90℃加熱6小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和冷的鹽酸水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并最后真空干燥。如此獲得的殘余物經(jīng)硅膠色譜，得到目的化合物。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.30(12H，m)，1.45-1.60(2H，m)，2.05(2H，s)，3.45(2H，dd)，6.27(1H，s)實施例83-亞甲基-1-辛基吡咯烷-2，5-二酮 將衣康酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用辛胺(0.1M)處理。將該反應(yīng)混合物在90℃加熱6小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和冷的鹽酸水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并最后真空干燥。如此獲得的殘余物經(jīng)硅膠色譜，得到目的化合物。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.20-1.35(10H，m)，1.50-1.65(2H，m)，3.3(2H，s)，3.55(2H，dd)，5.6(1H，s)，6.35(1H，s)實施例9(4-(3-甲基-2，5-二氧代-3-吡咯啉基)苯基)哌啶 將衣康酸酐(0.1M)的吡啶(20ml)溶液用4-(1-哌啶基)苯胺(0.1M)處理。將該反應(yīng)混合物在90℃加熱6小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和冷的鹽酸水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并最后真空干燥。如此獲得的殘余物經(jīng)硅膠色譜，得到目的化合物。
1HNMRδ1.5-1.75(6H，m)，2.12(3H，s)，3.18(4H，t)，6.4(1H，br s)，6.95(2H，d)，7.1(2H，d)
實施例101-辛基-3-吡咯啉-2，5-二酮 用15分鐘時間，往保持在0℃下的馬來酸酐(0.1M)的丙酮(150ml)溶液中滴加辛胺(0.1M)。將該反應(yīng)混合物再攪拌1小時，將分離出來的白色結(jié)晶N-辛基馬來酸過濾并干燥。
N-辛基馬來酸(0.1M)和乙酸鈉(0.1M)在乙酸酐(150ml)中的混合物用蒸汽浴加熱2小時。真空除去乙酸酐，將殘留的液體產(chǎn)物加到乙酸乙酯中，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到粘稠的液體。經(jīng)快速色譜純化(10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到目的產(chǎn)物。
1HNMRδ0.82(3H，t)，1.15-1.4(10H，m)，1.48-1.6(2H，m)，3.45(2H，dd)，6.65(2H，s)實施例111-癸基-3-吡咯啉-2，5-二酮 用癸胺代替辛胺，重復(fù)實施例10的方法。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.30(14H，m)，1.50-1.60(2H，m)，3.47(2H，dd)，6.65(2H，s)實施例12
1-壬基-3-吡咯啉-2，5-二酮 用壬胺代替辛胺，重復(fù)實施例10的方法。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.35(12H，m)，1.5-1.6(2H，m)，3.45(2H，t)，6.65(1H，s)實施例131-丁基-3-吡咯啉-2，5-二酮 用丁胺代替辛胺，重復(fù)實施例10的方法。
1HNMRδ0.9(3H，t)，1.25(2H，m)，1.6(2H，m)，3.5(2H，dd)，6.65(2H，s)實施例141-己基-3-吡咯啉-2，5-二酮
用己胺代替辛胺，重復(fù)實施例10的方法。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.2-1.35(6H，m)，1.45-1.60(2H，m)，3.45(2H，dd)，6.65(2H，s)實施例151-(4-哌啶基苯基)-3-吡咯啉-2，5-二酮 用4-(哌啶基)苯胺代替辛胺，重復(fù)實施例10的方法。
1HNMRδ1.5-1.65(6H，m)，3.0-3.12(4H，m)，6.80(2H，s)，6.95(2H，d)，7.1(2H，d)實施例161-辛基-3-(辛基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮 在室溫下，將如上面的實施例10制備的N-辛基馬來酰亞胺(0.01M)、辛胺(0.01M)、三乙胺[催化劑，0.1當(dāng)量]在乙腈(25ml)中的混合物攪拌24小時。真空除去乙腈，殘留的液體產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固體的目的產(chǎn)物。
1HNMRδ0.8(6H，t)，1.15-1.35(20H，m)，1.45-1.65(4H，m)，1.7(1H，s)，2.45-2.65(3H，m)，2.88(1H，dd)，3.25(2H，dd)，3.7(1H，dd)
實施例171-癸基-3-(癸基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮 在室溫下，將如上面的實施例11制備的N-癸基馬來酰亞胺(0.01M)、癸胺(0.01M)、三乙胺[催化劑，0.1當(dāng)量]在乙腈(25ml)中的混合物攪拌24小時。真空除去乙腈，殘留的液體產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固體的目的產(chǎn)物。
1HNMRδ0.8(6H，t)，1.15-1.35(24H，m)，1.45-1.65(4H，m)，1.7(1H，s)，2.45-2.65(3H，m)，2.88(1H，dd)，3.25(2H，dd)，3.71(1H，dd)實施例183-(辛基氨基)-3-吡咯烷-2，5-二酮 在室溫下，將馬來酰亞胺(0.01M)、辛胺(0.01M)、三乙胺[催化劑，0.1當(dāng)量]在乙腈(25ml)中的混合物攪拌24小時。真空除去乙腈，殘留的液體產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固體的目的產(chǎn)物。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.35(10H，m)，1.42-1.55(2H，m)，2.50-2.70(3H，m)，2.90(1H，dd)，2.80(1H，dd)
實施例193-(庚基氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 在室溫下，將如上面的實施例12制備的N-壬基馬來酰亞胺(0.01M)、庚胺(0.01M)、三乙胺[催化劑，0.1當(dāng)量]在乙腈(25ml)中的混合物攪拌24小時。真空除去乙腈，殘留的液體產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固體的目的產(chǎn)物。
實施例201-壬基-3-(壬基氨基)吡咯烷-2，5-二酮 在室溫下，將如上面的實施例12制備的N-壬基馬來酰亞胺(0.01M)、壬胺(0.01M)、三乙胺[催化劑，0.1當(dāng)量]在乙腈(25ml)中的混合物攪拌24小時。真空除去乙腈，殘留的液體產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固體的目的產(chǎn)物。
1HNMRδ0.85(6H，t)，1.15-1.38(24H，m)，1.40-1.55(4H，m)，1.70(1H，br s)，2.45-2.70(3H，m)，2.85(1H，dd)，3.45(2H，dd)，3.70(1H，dd)實施例211-壬基-3-(辛基氨基)吡咯烷-2，5-二酮 在室溫下，將如上面的實施例12制備的N-壬基馬來酰亞胺(0.01M)、辛胺(0.01M)、三乙胺[催化劑，0.1當(dāng)量]在乙腈(25ml)中的混合物攪拌24小時。真空除去乙腈，殘留的液體產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色固體的目的產(chǎn)物。
1HNMRδ0.8-0.9(6H，m)，1.18-1.30(20H，m)，1.35-1.60(4H，m)，2.5-2.6(3H，m)，2.7-3.0(5H，m)，3.45(2H，dd)實施例222-氨基-3-(3-甲基-1-壬基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸 將DL-半胱氨酸(0.0067M)溶于乙酸鉀(50mM)，將該所得溶液緩慢地加到如上面的實施例6制備的N-壬基衣康酰亞胺(0.004M)中。然后，在輕輕攪拌下，將該反應(yīng)混合物溶于二甲基甲酰胺并加入三乙胺。在室溫下再攪拌4小時。通過反相薄層色譜，用75％甲醇水溶液展開系統(tǒng)檢測反應(yīng)進程。通過茚三酮反應(yīng)檢測目的產(chǎn)物的形成。
實施例232-氨基-3-(3-甲基-1-辛基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸 用上面實施例8的亞胺重復(fù)實施例22的方法。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.32(10H，m)，1.3(3H，d)，1.4-1.52(2H，m)，2.65-2.85(2H，m)，3.00-3.30(2H，m)，3.42(2H，t)，3.85(1H，dd)實施例242-氨基-3-(1-辛基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸 用上面實施例10的亞胺重復(fù)實施例22的方法。
實施例253-甲基-1-辛基吡咯烷-2，5-二酮 將10％的披鈀碳催化劑(5wt％)加到攪拌下的如上面的實施例5制備的N-壬基衣康酰亞胺(0.02M)在甲醇(100ml)中的溶液中。往該溶液中通入3小時氫氣。然后將該溶液濾過硅藻土并真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜，得到目的產(chǎn)物。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.3(10H，m)，1.3(3H，d)，1.47-1.60(2H，m)，2.28(1H，dd)，2.77-2.95(2H，m)，3.45(2H，dd)實施例263-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 用如上面實施例7所述方法制備的N-辛基衣康酰亞胺重復(fù)實施例25的方法。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.3(12H，m)，1.3(3H，d)，1.47-1.60(2H，m)，2.28(1H，dd)，2.77-2.95(2H，m)，3.45(2H，dd)實施例272-(2，5-二氧代吡咯烷基)-N-(4-哌啶基苯基)乙酰胺 將甘氨酸芐基酯鹽酸鹽(0.1mM)的乙醚溶液用三乙胺(0.11mM)處理，然后用琥珀酸酐(0.11mM)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時后，分配到10％鹽酸水溶液和乙酸乙酯中。分離乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到黃色油狀物。
將該油狀物溶于含乙酸鈉(0.1mM)的乙酸酐(20ml)中并在90℃加熱3小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，傾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。分離乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到黃色油狀物。經(jīng)硅膠色譜，得到琥珀-酰甘氨酸芐基酯。
將10％披鈀碳催化劑(5％wt)加到攪拌下的琥珀-酰芐基酯(0.009M)的甲醇(50mL)溶液中。往該溶液中通入3小時的氫氣。然后將該溶液濾過硅藻土并真空濃縮，得到白色固體的相應(yīng)酸。
將該酸(0.1mM)的無水二氯甲烷溶液冷卻到0℃并用二甲基甲酰胺(0.1mM)處理，然后用草酰氯(0.1mM)處理。移走冷卻浴，將反應(yīng)混合物回流1小時。然后將(4-哌啶基)苯胺(0.1mM)加到該反應(yīng)混合物中，并將該溶液在室溫攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物后，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得的殘余物經(jīng)色譜，得到目的產(chǎn)物。
1HNMRδ1.5-1.7(6H，m)，2.8(4H，s)，3.10(4H，t)，4.3(2H，s)，6.85(2H，d)，7.30(2H，d)，7.42(1H，br s)實施例282-(2，5-二氧代吡咯烷基)-N-(4-哌啶基苯基)丙酰胺 用β-丙氨酸芐基酯鹽酸鹽替代，重復(fù)實施例27的方法。
1HNMRδ1.50-1.85(6H，m)，2.65-2.80(6H，m)，3.05(4H，t)，3.9(2H，t)，6.85(2H，d)，7.35(2H，d)，7.4-7.5(1H，br s)實施例29
3-乙基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 在-78℃下，將含六甲基磷酰三胺的琥珀酰亞胺(15.15mM)的四氫呋喃(15ml)溶液用二異丙基氨基鋰(30.30mM)的四氫呋喃(25ml)溶液處理。該溶液在-78℃攪拌1小時后，用碘乙烷(15.90mM)處理。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘后，溫?zé)岬绞覝兀缓笥蔑柡吐然@水溶液使反應(yīng)停止。分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。合并的有機層用10％硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜，得到純凈的3-乙基琥珀酰亞胺。
將3-乙基琥珀酰亞胺(4.72mM)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液用氫化鈉(5.20mM)和壬基溴(5.20mM)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時后，用飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)停止。分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。合并的有機層用10％硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜，得到目的產(chǎn)物，純凈的3-乙基N-壬基琥珀酰亞胺。
1HNMRδ0.8(3H，t)，0.9(3H，t)，1.15-1.35(12H，m)，1.45-1.65(3H，m)，1.80-1.95(1H，m)，2.35(1H，dd)，2.6-2.95(2H，m)，3.45(2H，dd)實施例303-(2-氨基乙硫基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮
將如上面的實施例12制備的N-壬基馬來酰亞胺(0.01M)、巰基乙胺(0.01M)和三乙胺(0.001M)在乙腈(50ml)中的混合物在室溫攪拌24小時。真空蒸發(fā)乙腈，獲得的殘余物用乙酸乙酯(25ml)研制。將所得的懸浮液過濾并用乙酸乙酯洗滌固體。將該固體干燥后，鑒別為目的產(chǎn)物N-壬基，3-巰基乙胺馬來酰亞胺。
1HNMRδ0.85(3H，t)，1.15-1.35(12H，m)，1.45-1.55(2H，m)，2.55(2H，dd)，3.1-3.3(2H，m)，3.35-3.50(4H，m)，4.1(1H，dd)，7.5-7.9(2H，broads)實施例312-乙基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)己酰胺 將如上面的實施例30制備的N-壬基，3-巰基乙氨基馬來酰亞胺(0.5mM)在2ml二氯甲烷中的溶液用一當(dāng)量三乙胺和一當(dāng)量2-乙基己酰氯處理。將該反應(yīng)混合物攪拌5小時。然后蒸發(fā)二氯甲烷，得到殘余物，往其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(2ml)并攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯(2ml)并攪拌30分鐘。分離乙酸乙酯層并濃縮，得到目的產(chǎn)物。
實施例32環(huán)丙基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺
用環(huán)丙烷甲酰氯替代，重復(fù)實施例31的方法。
實施例33(4-丁基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺 用4-丁基苯甲酰氯替代，重復(fù)實施例31的方法。
實施例34(4-己氧基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺 用4-己氧基苯甲酰氯替代，重復(fù)實施例31的方法。
實施例35(4-甲苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氫代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺 用4-甲基苯甲酰氯替代，重復(fù)實施例31的方法。
實施例36
(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺 用4-叔丁基苯甲酰氯替代，重復(fù)實施例31的方法。
實施例37環(huán)戊基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，乙烷 用環(huán)戊烷甲酰氯替代，重復(fù)實施例31的方法。
實施例38環(huán)己基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺 用環(huán)己烷甲酰氯替代，重復(fù)實施例31的方法。
實施例39(4-硝基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺 用4-硝基苯甲酰氯替代，重復(fù)實施例31的方法。
實施例403-((2-(二丁基氨基)乙基)氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 將如上面實施例12制備的N-壬基馬來酰亞胺(0.02mM)在2ml乙腈中的溶液用一當(dāng)量三乙胺和一當(dāng)量N，N-二丁基亞乙基二胺處理。將該反應(yīng)混合物攪拌6小時后，蒸發(fā)乙腈。將所得的殘余物用冷的稀鹽酸水溶液和乙酸乙酯處理并攪拌1小時。然后分離乙酸乙酯層并濃縮，得到目的產(chǎn)物。
實施例413-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 用3-二乙氨基-1-甲基丙胺替代，重復(fù)實施例40的方法。
實施例421-壬基-3-((4-哌啶基苯基)氨基)吡咯烷-2，5-二酮 用4-(哌啶基)苯胺替代，重復(fù)實施例40的方法。
實施例433-(羥基乙硫基)-3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 將如上面的實施例5中所述制備的N-壬基檸康酰亞胺(0.5mM)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液用三乙胺(0.5mM)處理，然后滴加2-巰基乙醇(0.5mM)。通過薄層色譜檢測反應(yīng)進程，當(dāng)檢測不到原料時，將反應(yīng)混合物真空濃縮。所得的殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。通過色譜純化，得到目的產(chǎn)物。
實施例443-(2-氨基乙硫基)-3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮 用2-巰基乙胺替代，重復(fù)實施例43的方法。
實施例453-甲基-1-辛基-3-(辛基氨基)吡咯烷-2，5-二酮 將如上面實施例7所述制備的N-辛基檸康酸亞胺(0.223g，1mM)的乙腈(2ml)溶液用三乙胺(0.14ml，1mM)處理，然后滴加辛胺(0.165ml，1mM)。通過薄層色譜檢測反應(yīng)進程，當(dāng)檢測不到原料時，將反應(yīng)混合物真空濃縮。所得的殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。通過色譜純化，得到目的產(chǎn)物。
1HNMRδ0.8(6H，t)，1.10-1.28(20H，m)，1.3(3H，s)，1.32-1.58(4H，m)，2.25-2.48(2H，m)，2.50 & 2.80(2H，ABq)，3.42(2H，dd)實施例46通過在由Becton-Dickinson Diagnostic Instrument Systems，Sparks，U.S.A開發(fā)的“BACTEC”(商標(biāo))系統(tǒng)中測量其最低抑制濃度(MIC)評價實施例1-45的各種化合物對結(jié)核分枝桿菌的殺菌活性，所述系統(tǒng)根據(jù)放射分析原理，以被認為是生長指數(shù)(GI)單位的任意測量單位采用分光光度分析法測定和定量由C14-棕櫚酸酯分解代謝釋放的二氧化碳。
在“BACTEC”小瓶中接種0.1ml結(jié)核分枝桿菌(最終細菌濃度，1×105菌落形成單位/毫升)和一定濃度范圍的0.1ml試驗化合物。監(jiān)測GI值直至1∶100稀釋對照的GI值≥30。
對于該試驗?zāi)康模琈IC被定義為與未稀釋的對照相比，當(dāng)對照的GI值達到999時，對培養(yǎng)物產(chǎn)生＞95％抑制作用的試驗化合物的最低抑制濃度。
根據(jù)去除1％耐藥菌的常規(guī)做法(如果觀察到生長的細菌的數(shù)量高于1％，則認為微生物對特定濃度的試驗化合物耐藥)決定終點(＞99％抑制)。比較在預(yù)定濃度的試驗化合物的存在下的微生物生長和在沒有任何試驗化合物的存在下1∶100稀釋的同種微生物的生長之間進行。用GI值的變化(ΔGI)決定微生物對試驗化合物的終點敏感性。如果1∶100稀釋的對照的ΔGI大于試驗化合物存在下的ΔGI，則所采用的試驗化合物濃度被認為是對微生物殺菌的(抑制作用＞99％)。測定了實施例1-46的化合物對下列結(jié)核分枝桿菌的MICH37Rv，H37Ra，對異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素敏感的1個臨床分離菌株[E22/95；Estonia]，對異煙肼耐藥的1個臨床分離菌株[H997/94；Honduras]，對異煙肼和乙胺丁醇耐藥的1個臨床分離菌株[E5/94；Estonia]，對異煙肼和利福平耐藥的1個臨床分離菌株[H44/95；Honduras]，對異煙肼和鏈霉素耐藥的1個臨床分離菌株[S150/96；Sweden]，對異煙肼/利福平和鏈霉素耐藥的1個臨床分離株[AA063；Ethiopia]，對異煙肼、利福平、鏈霉素和乙胺丁醇耐藥的3個臨床分離株[P24/95；Estonia，S39/95；Nepal，S42/95；China，H1005/94；Honduras]，發(fā)現(xiàn)對所有菌株的MIC均小于或等于20μg/ml。因此，實施例1-46的化合物對包括對一種和多種藥物耐藥在內(nèi)的上述結(jié)核分枝桿菌顯示出有效的殺菌活性。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療分枝桿菌性疾病的藥物中的應(yīng)用， 其中x是0或1；R1表示氫原子；或C1-C20烷基或桃金娘烷基；或苯基或芐基，它們的芳環(huán)上可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代氨基、硝基、羥基、羧基、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；或(CH2)yCONH-R5基，其中y是1-6的整數(shù)，R5表示苯基，它可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代氨基、硝基、羥基、羧基、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；和R2表示氫原子或C1-C6烷基；或者R2與R3一起表示一個碳-碳單鍵，條件是x是0；或者R2與R4一起表示＝CH2基，R3表示氫原子，或者R3與如上所定義的R2相連，和R4表示氫原子或C1-C6烷基；或可任選地被二(C1-C6烷基)氨基取代基取代的C1-C10烷基氨基；或者苯胺基，該基團的芳環(huán)上可任選被一個或多個選自下述的取代基取代氨基、硝基、羥基、羧基、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；或者-SCH2CH2OH、-SCH2CH2NH2、-SCH2CH2(NH2)CO2H或-SCH2CH2NHCO-R6基，其中R6表示C1-C10烷基或C3-C6環(huán)烷基，或者苯基，該苯基可任選地被一個或多個選自下述的取代基取代氨基、硝基、羥基、羧基、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；或者R4與如上所定義的R2相連；或者R2、R3和R4一起表示苯基；條件是(i)R1、R2、R3和R4每個不同時表示氫原子，(ii)當(dāng)x是0，R1表示4-氟苯基并且R4表示氫原子時，則R2和R3不一起表示碳-碳單鍵，并且(iii)當(dāng)x是0，R1表示4-氟苯基并且R2和R3都表示氫原子時，則R4不表示苯胺、4-氯苯胺基、2，6-二氯苯胺基、3，4-二氯苯胺基、2，5-二氯苯胺基、3-氯-4-氟苯胺基或4-氟苯胺基。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R1表示氫原子；或C4-C10烷基或桃金娘烷基；或被哌啶取代基取代的苯基；或(CH2)yCONH-R5基，其中y是1或2，R5表示被哌啶取代基取代的苯基。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中R2表示氫原子或甲基；或者R2與R3一起表示一個碳-碳單鍵，條件是x是0；或者R2與R4一起表示＝CH2基。
4.權(quán)利要求1-3任一項的應(yīng)用，其中R4表示氫原子、甲基或乙基；或可任選地被二(C2-C4烷基)氨基取代基取代的C2-C10烷基氨基；或者被哌啶取代基取代的苯胺基；或者-SCH2CH2OH、-SCH2CH2NH2、-SCH2CH2(NH2)CO2H或-SCH2CH2NHCO-R6基，其中R6表示C7烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者被硝基、C1-C4烷基或C3-C6烷氧基取代基取代的苯基；或者R4與如權(quán)利要求1中所定義的R2相連。
5.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中的式(I)化合物選自1-癸基吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基哌啶-2，6-二酮，2-((6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基)甲基)異吲哚-1，3-二酮，1-((6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)甲基)-3-甲基-3-吡咯啉-2，5-二酮，3-甲基-1-壬基-3-吡咯啉-2，5-二酮，3-亞甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-甲基-1-辛基-3-吡咯啉-2，5-二酮，3-亞甲基-1-辛基吡咯烷-2，5-二酮，(4-(3-甲基-2，5-二氧代-3-吡咯啉基)苯基)哌啶，1-辛基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-癸基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-壬基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-丁基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-己基-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-(4-哌啶基苯基)-3-吡咯啉-2，5-二酮，1-辛基-3-(辛基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮，1-癸基-3-(癸基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮，3-(辛基氨基)-3-吡咯烷-2，5-二酮，3-(庚基氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基-3-(壬基氨基)吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基-3-(辛基氨基)吡咯烷-2，5-二酮，2-氨基-3-(3-甲基-1-壬基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸，2-氨基-3-(3-甲基-1-辛基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸，2-氨基-3-(1-辛基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基硫)丙酸，3-甲基-1-辛基吡咯烷-2，5-二酮，3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，2-(2，5-二氧代吡咯烷基)-N-(4-哌啶基苯基)乙酰胺，2-(2，5-二氧代吡咯烷基)-N-(4-哌啶基苯基)丙酰胺，3-乙基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-(2-氨基乙硫基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，2-乙基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)己酰胺，環(huán)丙基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-丁基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-己氧基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-甲苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-(叔丁基)苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，環(huán)戊基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，乙烷，環(huán)己基-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，(4-硝基苯基)-N-(2-(1-壬基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫)乙基)甲酰胺，3-((2-(二丁基氨基)乙基)氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，1-壬基-3-((4-哌啶基苯基)氨基)吡咯烷-2，5-二酮，3-(羥基乙硫基)-3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，3-(2-氨基乙硫基)-3-甲基-1-壬基吡咯烷-2，5-二酮，和3-甲基-1-辛基-3-(辛基氨基)吡咯烷-2，5-二酮。
6.前述任一項權(quán)利要求的應(yīng)用，其中的分枝桿菌性疾病是結(jié)核。
7.一種患有分枝桿菌性疾病或有患分枝桿菌性疾病危險的患者的治療方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的如權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物在制備治療分枝桿菌性疾病的藥物中的應(yīng)用,其中x是0或1;R
文檔編號C07D207/00GK1308532SQ9980828
公開日2001年8月15日 申請日期1999年5月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月5日
發(fā)明者M·巴爾加人內(nèi)什, K·埃蒂拉, B·甘古利, R·亞納基拉曼, P·卡烏, R·卡希帕拉, S·南丹, R·P·穆魯加潘, N·拉馬錢德蘭, B·文卡特拉曼 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司