相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2014年9月12日提交的待決的非臨時(shí)美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)14/484,761的優(yōu)先權(quán)，所述專利申請(qǐng)以引用的方式整體并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種包含易于濫用或具有濫用可能性的藥物活性成分的組合物。本發(fā)明的組合物適于抗濫用以便減少或消除此類濫用。

發(fā)明背景

廣泛已知的是，當(dāng)某些類別的藥物諸如鎮(zhèn)痛藥(例如阿片類)、鎮(zhèn)靜劑(例如苯并二氮雜類)和興奮劑(例如苯丙胺類)未按預(yù)期或按處方使用時(shí)，它們具有錯(cuò)用或?yàn)E用的可能性。

在故意錯(cuò)用或?yàn)E用的情況下，個(gè)人嘗試從商業(yè)劑型中提取活性成分，以將所述活性成分濃縮并服用比處方量更大的量或者以不同于處方上的方式服用藥物，目標(biāo)是產(chǎn)生“高”欣快感或一些其他的藥理效應(yīng)，而不是在按預(yù)期使用產(chǎn)品時(shí)產(chǎn)生的效應(yīng)。

一種濫用模式涉及粉碎劑型并吸入或吸取所得粉末。濫用的另一種模式涉及提取活性成分以產(chǎn)生用于注射的液體形式。

作為解決處方藥物的故意錯(cuò)用或?yàn)E用的問(wèn)題的更廣泛努力的一部分，美國(guó)食品及藥物管理局公布了抗濫用阿片類工業(yè)的指南草案(參見(jiàn)“guidanceforindustry,abuse-deterrentopioids-evaluationandlabeling,draftguidance”美國(guó)衛(wèi)生和公共事業(yè)部，食品及藥物管理局，藥物評(píng)價(jià)和研究中心(usdept.ofhealthandhumanservices,foodanddrugadministration,centerfordrugevaluationandresearch)，2013年1月)。指南草案提供了阿片濫用的問(wèn)題的一些背景并且討論了可用于減少或減輕濫用可能的嘗試中的各種制劑方案。另外，它詳細(xì)說(shuō)明了支持含有抵抗或減少濫用的權(quán)利要求書(shū)的標(biāo)簽所需要的研究和其他要求。

各種抗濫用方法或減少濫用的方法為現(xiàn)有技術(shù)所已知的。

us7,201,920(acurapharmaceuticals,inc)公開(kāi)了抗濫用劑型，其中活性成分與聚合物(凝膠形成劑)組合以形成基質(zhì)。鼻刺激物和/或催吐劑也摻入到劑型中。

us7,776,314(grunenthalgmbh)公開(kāi)了固體施用形式，其防止胃腸外濫用并且除了具有胃腸外濫用可能性的一種或多種活性物質(zhì)之外含有至少一種粘度增加劑。根據(jù)權(quán)利要求1，粘度增加劑以等于或大于5mg/劑型的量存在并且使得在25℃下使用10ml水從劑型中獲得的水性提取物形成一種凝膠，所述凝膠可以穿過(guò)具有0.9mm的直徑的針并且當(dāng)通過(guò)針引入到另一個(gè)量的水性液體中時(shí)保持為視覺(jué)上可區(qū)分的。

us8,529,948(purduepharmalp)公開(kāi)了控制釋放的劑型，其包含有效量的膠凝劑，以對(duì)當(dāng)將劑型壓碎并將其與約0.5至約10ml的水性液體混合時(shí)形成的溶解混合物賦予不適用于胃腸外施用或鼻施用的粘度。所述劑型可包含一系列的厭惡劑(選自苦味劑、刺激物、膠凝劑或其組合)，以阻止濫用者篡改所述劑型。

us8,652,529(flameltechnologies)公開(kāi)了固體微?？诜幬镄问?，其具有確保改進(jìn)的活性成分釋放的包衣并同時(shí)賦予包衣的顆粒抗壓碎性以便避免錯(cuò)用。

本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種口服藥物組合物，其適于通過(guò)使藥物活性成分更難提取并且更難以除初始預(yù)期方式之外的方式使用或施用來(lái)減少或減輕可能的濫用。

本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供一種藥物組合物，其適于減少或減輕可能的濫用，同時(shí)不損失組合物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供一種抗濫用藥物組合物，其至少有助于解決現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。

發(fā)明簡(jiǎn)述

因此，本發(fā)明提供一種口服藥物組合物，其包含第一珠粒群體和第二珠粒群體；所述第一珠粒群體包含易于濫用或具有濫用可能性的藥物活性成分；并且所述第二珠粒群體不含有藥物活性成分，包含膠凝劑和滲透性或半滲透性包衣。

所述組合物適于確保第二珠粒群體內(nèi)含有的膠凝劑在與水或一些其他液體接觸時(shí)形成均勻的粘性物質(zhì)。這可通過(guò)滲透性或半滲透性包衣的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述包衣限制而不是完全阻止水進(jìn)入含有膠凝劑的珠粒中。所述包衣可以是非ph依賴的或ph依賴的。優(yōu)選地，所述包衣是非ph依賴的半滲透性包衣。

優(yōu)選地，所述第一珠粒群體和所述第二珠粒群體是物理上可分離的，但在視覺(jué)上是肉眼不可區(qū)分的。

雖然不同的珠粒群體是物理上可分離的，但是它們應(yīng)是不可區(qū)分的，以便阻止分離含有藥物的珠粒的嘗試。為此，第一珠粒群體和第二珠粒群體的珠粒在其大小、形狀和顏色方面應(yīng)為在視覺(jué)上是肉眼不可區(qū)分的。另外，不同的珠粒優(yōu)選地具有類似的密度。

如下文更詳細(xì)地列出的，當(dāng)存在于第二珠粒群體內(nèi)的膠凝劑暴露于液體諸如水、水性材料等或者與它們接觸時(shí)，會(huì)引起所述膠凝劑膨脹。本發(fā)明的組合物被設(shè)計(jì)來(lái)使得膠凝劑的膨脹并不引起大的半固體團(tuán)塊形成，所述半固體團(tuán)塊堵在胃腸道內(nèi)，因此限制或防止劑型和劑型內(nèi)含有的活性成分通過(guò)。本發(fā)明的組合物適于確保膠凝劑的膨脹產(chǎn)生更分散的、相對(duì)均勻的、但粘性的物質(zhì)。如以下更詳細(xì)地描述的，這具有分離或隔離組合物的其他組成的作用，從而減少或防止活性成分的提取。

本發(fā)明的組合物具有許多優(yōu)點(diǎn)。首先，含有膠凝劑的第二珠粒群體的包衣提供了物理上牢固的抗濫用組分，所述組分可容易處理成最終劑型，即將不同的珠粒群體混合和共混，這是制造方面重要的考慮因素。第二，當(dāng)按預(yù)期服用本發(fā)明的組合物時(shí)，即在制備時(shí)未操縱或篡改所述組合物，第二珠粒群體的存在對(duì)藥物活性成分的遞送具有微小的作用或基本上不具有作用。換言之，本發(fā)明的組合物的藥代動(dòng)力學(xué)特征基本上與其中不存在第二珠粒群體的類似組合物的那些特征相同，即具有第二珠粒群體和不具有第二珠粒群體的組合物應(yīng)為生物等效的。第三，含有膠凝劑的第二珠粒群體上的包衣適于使其更難以使用小體積或大體積的溶劑諸如水提取活性成分。

因?yàn)轶w現(xiàn)抗濫用機(jī)制的第二珠粒群體在物理上不同于含有活性成分的珠粒，并且因?yàn)樵谀z凝劑與含有活性成分的珠粒之間不存在相互作用，直到施用所述組合物或者嘗試篡改所述組合物為止，本發(fā)明本身引起可得益于抗濫用形式或篡改減少形式的大致上任何藥物活性成分的摻入。

藥物活性成分可選自由以下組成的組：阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、苯丙胺類(例如，苯丙胺、離胺右旋苯丙胺(lisdexamphetamine)、甲基苯丙胺、亞甲基二氧甲苯丙胺、右旋苯丙胺或甲基苯丙胺)、麻黃堿、阿尼利定、苯并二氮雜類(例如，溴他西尼、氯硝西泮、氯噁唑侖、氯拉卓酸、地西泮、氟地西泮、氟托西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、硝甲西泮、硝西泮、芬納西泮(phenazepam)、替馬西泮或氯巴占)、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、二乙酰嗎啡、地恩丙胺、二醋嗎啡、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬諾酯、嗎苯丁酯、二丙諾啡、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、β-羥基-3-甲基芬太尼、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左-α-醋美沙朵、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶(meperidine)、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、呱醋甲酯、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納美芬、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、納洛芬、納布啡(nalbuphene)、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鄰甲基納曲酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、哌替啶(pethidine)、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、普萘洛爾、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定以及曲馬多或任何以上各項(xiàng)的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯前藥、甲酰胺前藥、衍生物或活性代謝物或其混合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物活性成分包括阿片樣物質(zhì)。當(dāng)活性成分為阿片樣物質(zhì)時(shí)，它優(yōu)選地選自由以下組成的組：丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮或羥嗎啡酮或其藥學(xué)可接受的鹽、酯前藥、甲酰胺前藥、衍生物或活性代謝物或以上各項(xiàng)的混合物。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物活性成分為μ-阿片樣激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥(尤其是酯前藥或甲酰胺前藥)、衍生物或活性代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物活性成分為完全的μ-阿片樣激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥(尤其是酯前藥或甲酰胺前藥)、衍生物或活性代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物活性成分為部分的μ-阿片樣激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥(尤其是酯前藥或甲酰胺前藥)、衍生物或活性代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，完全的μ-阿片樣激動(dòng)劑為嗎啡喃衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，部分的μ-阿片樣激動(dòng)劑為嗎啡喃衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，完全的μ-阿片樣激動(dòng)劑為苯并嗎吩烷衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，部分的μ-阿片樣激動(dòng)劑為苯并嗎吩烷衍生物。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物活性成分為氫可酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物活性成分為17-(環(huán)丁基甲基)-4,14-二羥基-6-氧代-嗎啡喃-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物活性成分為(4br,8as,9r)-11-(環(huán)丁基甲基)-4,8a-二羥基-6-氧代-6,7,8,8a,9,10-六氫-5h-9,4b-(表亞氨基乙醇(epiminoethano))菲-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

適用于本發(fā)明中的膠凝劑包括形成凝膠的聚合物材料，所述材料在與溶劑諸如水、醇或一些水性液體接觸或吸收這些溶劑后膨脹，從而形成粘性物質(zhì)。在第一(含有藥物)珠粒群體附近或周圍的粘度增加使得難以(如果不是不可能的話)分離含有活性成分的珠?；驈乃鲋榱Ｖ刑崛∷幬镂镔|(zhì)。

適用于本發(fā)明的組合物中的膠凝劑包括親水性纖維素聚合物、具有各種分子量(例如具有約2,500,000至約7,500,000道爾頓的平均分子量)的聚氧化乙烯(peo)、各種級(jí)別的卡波姆(與糖類或聚醇類的聚烯基醚交聯(lián)的丙烯酸的聚合物)等。優(yōu)選地，膠凝劑包括選自由以下組成的組的聚合物：羥丙基纖維、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉以及角叉菜膠。膠凝劑可以可選地或另外地包括樹(shù)膠。適合的樹(shù)膠包括例如黃原膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、結(jié)冷膠以及葡甘露聚糖。膠凝劑可適合地以在暴露于水時(shí)引起組合物膠凝的任何量存在。存在的膠凝劑的量應(yīng)使得它并不引起處理問(wèn)題，諸如包衣的堵塞、封裝或壓片設(shè)備。在組合物提供在膠囊中時(shí)，膠凝劑可以所存在的活性成分和賦形劑的組合干重的至少約15％(w/w)(換言之，組合物總干重的15％(w/w))或至少30mg/膠囊的量存在。

含有膠凝劑的珠粒還可包含粘合劑，諸如羥丙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。

應(yīng)用于膠凝劑的包衣用于許多功能。首先，它提供了大致上將膠凝劑與組合物(即含有藥物的第一珠粒群體)的其他組分分離或隔離的物理屏障。第二，并且在本發(fā)明的抗濫用目標(biāo)背景下最重要的是，它用于控制(即延遲或以其他方式限制)進(jìn)入水到第二珠粒群體中，因此限制了膠凝劑的膠凝作用。

應(yīng)用于膠凝劑珠粒的包衣為水滲透或半滲透的包衣。所述包衣可以是ph依賴的或非ph依賴的?？蛇x地，包衣可包含ph依賴性材料和非ph依賴性材料的混合物。優(yōu)選地，所述包衣是非ph依賴的半滲透性包衣。

適合的包衣材料包括纖維素聚合物，諸如乙酸纖維素、纖維素烷基化物和丙烯酸纖維素；聚酰胺；聚氨酯類；磺化聚苯乙烯；甲基丙烯酸銨共聚物，諸如聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲氨基乙酯氯)1:2:0.1(例如，以商品名rs(evoniklndustriesag)銷售的那些；以及甲基丙烯酸共聚物，諸如聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(以商品名(l(evonikindustriesag)銷售的那些)。優(yōu)選地，包衣包含甲基丙烯酸銨共聚物或甲基丙烯酸共聚物或其混合物。包衣還可包含塑化劑、成孔劑、抗粘劑或增強(qiáng)包衣的功能或應(yīng)用的其他賦形劑。

應(yīng)用于珠粒的包衣水平可根據(jù)重量增加(即，在應(yīng)用包衣后珠粒重量的增加)或根據(jù)包衣厚度來(lái)表征。包衣可適合地以約5％至約50％聚合物重量增加的量存在(即增加的聚合物重量作為未包衣珠粒的重量百分比表示；排除與聚合物一起添加的任何賦形劑的重量)。當(dāng)包衣包含甲基丙烯酸銨共聚物或甲基丙烯酸共聚物時(shí)，包衣優(yōu)選地應(yīng)用于約7.5％至約25％的聚合物重量增加。優(yōu)選地，包衣將具有約1至約100μm(微米)的厚度。當(dāng)包衣包含甲基丙烯酸銨共聚物或甲基丙烯酸共聚物時(shí)，包衣優(yōu)選地應(yīng)用于約10至約50μm的厚度。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物活性成分為氫可酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，膠凝劑為聚氧化乙烯并且應(yīng)用于含有膠凝劑的珠粒的包衣包含甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸銨共聚物和甲基丙烯酸共聚物的混合物。

口服藥物組合物可包含第一珠粒群體和第二珠粒群體；所述第一珠粒群體包含選自由氫可酮及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組的藥物活性成分；并且所述第二珠粒群體包含聚氧化乙烯和選自由甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸共聚物及其混合物組成的組的半滲透包衣，其中所述第二珠粒群體基本上不含任何藥物活性成分。優(yōu)選地，聚氧化乙烯以顆粒形式存在。組合物第二珠粒群體還可包含聚維酮。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，口服藥物組合物可包含立即釋放的重酒石酸氫可酮珠粒群體、控制釋放的重酒石酸氫可酮珠粒群體和含有膠凝劑的珠粒群體；所述含有膠凝劑的珠粒包含聚氧化乙烯(優(yōu)選地以粉末或顆粒形式應(yīng)用)、聚維酮和選自由以下組成的組的半滲透包衣：甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸共聚物以及其混合物。優(yōu)選地，聚維酮以顆粒形式存在。優(yōu)選地，立即釋放珠粒含有組合物中重酒石酸氫可酮總量的1％至75％w/w，而控制釋放珠粒含有組合物中重酒石酸氫可酮總量的25％至99％w/w。

還提供一種藥物劑型，其包含如上所述的本發(fā)明的組合物。所述組合物可適合地填充到膠囊中以產(chǎn)生最終的劑型。膠囊可以是具有任何尺寸或形狀的軟膠囊或硬膠囊。適合的膠囊包括例如球形或橢圓形軟彈性膠囊；淀粉、纖維素或明膠硬膠囊(諸如(capusgelbelgiumnv))等。適當(dāng)?shù)哪z囊尺寸可基于并入到劑型中的珠粒的數(shù)目和尺寸來(lái)選擇，并且包括膠囊尺寸000、00el、0el、0、1、2、3、4以及5?？蛇x地，本發(fā)明的組合物可壓縮成片劑形式，直接填充到藥囊中或者以適用于口服施用的一些其他劑型呈現(xiàn)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的單位劑型包含每單位(即每個(gè)膠囊或每個(gè)片劑)至少約20mg的膠凝劑并且更優(yōu)選地包含每單位至少約30mg的膠凝劑。

口服膠囊劑型可含有由重酒石酸氫可酮珠粒和含有膠凝劑的珠粒組成的組合物；所述含有膠凝劑的珠粒大致上由糖球狀物、聚氧化乙烯和半滲透包衣組成，所述包衣包含選自由以下組成的組的聚合物：甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸共聚物及其組合。含有膠凝劑的珠?？纱笾律嫌梢韵赂黜?xiàng)組成。

一個(gè)示例性劑型中，重酒石酸氫可酮珠粒由重酒石酸氫可酮立即釋放珠粒和重酒石酸氫可酮控制釋放珠粒組成，它們裝入到具有含有膠凝劑的珠粒的膠囊中?？傮w組合物可大致上由以下各項(xiàng)組成

并且其中20％的重酒石酸氫可酮存在立即釋放珠粒并且80％的重酒石酸氫可酮存在于控制釋放珠粒中。

還提供使用易于濫用或具有濫用可能性的藥物活性成分治療受試者的方法，其包括向有需要的受試者施用藥物有效量的如上所述的本發(fā)明的組合物或單位劑型的步驟。在存在于組合物中的藥物活性成分為鎮(zhèn)痛藥時(shí)，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、減少或以其他方式管理疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用鎮(zhèn)痛有效量的如上所述的組合物或單位劑型。優(yōu)選地，所述鎮(zhèn)痛有效量為每單位劑型5至250mg。

本發(fā)明還提供一種制造抗濫用珠粒的工藝，其包括將膠凝劑顆粒和粘合劑溶液(如果存在的話)應(yīng)用于基底以形成未包衣的含有膠凝劑的珠粒并使用水滲透或半滲透的包衣涂覆所述含有膠凝劑的珠粒的步驟。優(yōu)選地，膠凝劑顆粒包含聚氧化乙烯粉末和聚乙烯基吡咯烷酮溶解在含有10％至30％w/w水的異丙醇/水混合物中的粘合劑溶液。優(yōu)選地，peo粉末和粘合劑溶液同時(shí)應(yīng)用于所述基底以形成未包衣的膠凝劑珠粒。

具體地說(shuō)，制備包含立即釋放珠粒群體(包含阿片類)和含有膠凝劑的珠粒群體(包含聚氧化乙烯和滲透或半滲透包衣聚合物)的口服劑型的工藝或方法可包括以下步驟：(a)獨(dú)立地制備包含選自由以下組成的組的阿片類物質(zhì)的溶液：芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、二乙酰嗎啡、地恩丙胺、二醋嗎啡(diamorphone)、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬諾酯、嗎苯丁酯、二丙諾啡、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、β-羥基-3-甲基芬太尼、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左-α-醋美沙朵、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納美芬、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、納洛芬、納布啡(nalbuphene)、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鄰甲基納曲酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、哌替啶、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定以及曲馬多或其藥學(xué)可接受的鹽；(b)將足夠量步驟(a)的溶液應(yīng)用到足夠量的糖球狀物上，以產(chǎn)生立即釋放的所述阿片樣物質(zhì)群體；(c)通過(guò)將粘合劑溶解在包含醇和水的溶劑混合物中來(lái)獨(dú)立地形成粘合劑溶液；(d)將粘合劑溶液和足夠量的聚氧化乙烯粉末應(yīng)用到足夠量的糖球狀物上，以產(chǎn)生聚氧化乙烯分層的糖球狀物；(e)通過(guò)將滲透或半滲透聚合物混合在包含醇、丙酮和水的溶劑混合物中來(lái)獨(dú)立地形成包衣聚合物混合物；(f)將包衣聚合物混合物應(yīng)用到步驟(e)的聚氧化乙烯分層的糖球狀物上，以形成聚合物包衣的聚氧化乙烯分層的糖球狀物群體；以及(g)將立即釋放珠粒和聚合物包衣的聚氧化乙烯分層的糖球狀物以不同比例混合以形成劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，將步驟(d)的粘合劑溶液和聚氧化乙烯粉末以適合的參數(shù)應(yīng)用于糖球狀物上。所述參數(shù)可包括范圍為25℃至42℃的空氣溫度；范圍為10至30cfm的空氣流量；范圍為13至56g/min的粘合劑溶液噴霧速率；以及范圍為6至48g/min的聚氧化乙烯進(jìn)料速率。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(c)和(e)的醇為異丙醇。步驟(e)是溶劑混合物的醇、丙酮和水的比率可分別為14.44:3.04:1。

上述方法可用于提供包含控制釋放阿片樣珠粒群體的劑型，其基本上不含聚氧化乙烯?；钚詣┛梢允沁x自由可待因、雙氫可待因、氫可酮、美沙酮、嗎啡以及羥考酮或其鹽組成的組的阿片類物質(zhì)并且在一個(gè)實(shí)施方案中為重酒石酸氫可酮。第一珠粒群體可含有一部分立即釋放珠粒和一部分控制釋放珠粒，其中立即釋放珠粒含有組合物中重酒石酸氫可酮總量的1％至75％w/w，并且控制釋放珠粒含有組合物中重酒石酸氫可酮總量的25％至99％w/w。

在上述方法中，滲透或半滲透包衣聚合物可選自由以下組成的組：甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸共聚物以及混合物。步驟(c)的粘合劑可以是聚維酮。所述方法還可包括將步驟(g)的立即釋放珠粒和聚氧化乙烯分層的糖球狀物填充到膠囊中以形成膠囊。

根據(jù)上述工藝制備的抗濫用珠粒可填充到具有含有活性成分的珠粒的膠囊中或者壓縮成片劑以形成抗濫用劑型。

在另一方面，本發(fā)明提供一種適用于為包含易于濫用或具有濫用可能的藥物活性成分的組合物賦予抗濫用特征的膠凝劑組合物，所述膠凝劑組合物包含多種珠粒，其包含使用滲透或半滲透包衣包衣的膠凝劑。適合的膠凝劑組合物在下文中詳細(xì)描述。膠凝劑可以是聚氧化乙烯，其優(yōu)選地應(yīng)用于顆粒形式的基底和粘合劑。

本發(fā)明還提供一種用于治療疼痛的口服藥物組合物，其中所述使用包括向有需要的受試者施用包含第一珠粒群體和第二珠粒群體的組合物。第一珠粒群體基本上不含聚氧化乙烯并且包含選自由以下組成的組的活性劑：芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、二乙酰嗎啡、地恩丙胺、二醋嗎啡、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬諾酯、嗎苯丁酯、二丙諾啡、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、β-羥基-3-甲基芬太尼、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左-α-醋美沙朵、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納美芬、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、納洛芬、納布啡(nalbuphene)、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鄰甲基納曲酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、哌替啶、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定以及曲馬多或其藥學(xué)可接受的鹽。第二珠粒群體基本上不含任何藥物活性成分并且包含聚氧化乙烯和選自由以下組成的組的滲透或半滲透包衣：甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。在此組合物中，活性劑選自由以下組成的組：可待因、雙氫可待因、氫可酮、美沙酮、嗎啡和羥考酮以及其鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性劑為重酒石酸氫可酮。

附圖說(shuō)明

圖1為根據(jù)本發(fā)明的含有膠凝劑的抗濫用珠粒的示意圖。

圖2為示出與不含膠凝劑組分的兩種比較組合物相比本發(fā)明的兩種組合物在體外的藥物釋放的圖。

圖3為示出與不含膠凝劑組分的一種比較組合物相比根據(jù)本發(fā)明的組合物在體內(nèi)的藥物釋放(平均血漿濃度)的圖。

圖4為示出與不含膠凝劑組分的一種比較組合物相比本發(fā)明的另一種組合物在體內(nèi)的藥物釋放(平均血漿濃度)的圖。

圖5a示出本發(fā)明的重酒石酸氫可酮組合物在與各個(gè)量的水(1、2和5ml)混合時(shí)的膠凝作用。

圖5b示出了本發(fā)明的重酒石酸氫可酮組合物在與1ml水混合時(shí)的膠凝作用和對(duì)注射所產(chǎn)生的粘性物質(zhì)的能力的影響。

圖6a示出在水(100ml)中的本發(fā)明的重酒石酸氫可酮組合物(20mg強(qiáng)度)的初始行為。

圖6b示出一個(gè)小時(shí)后圖6a所示的組合物。

圖7a示出在水(100或200ml)中的本發(fā)明的重酒石酸氫可酮組合物(50mg強(qiáng)度)的初始行為。圖7b示出一個(gè)小時(shí)后圖7a所示的組合物。

圖8a示出顯示水(100ml)中的包含膠凝劑的現(xiàn)有技術(shù)羥考酮片劑(30mg)的行為的比較實(shí)施例。

圖8b示出顯示水(100ml)中的包含膠凝劑的現(xiàn)有技術(shù)羥考酮片劑(80mg)的行為的比較實(shí)施例。

圖9為示出與現(xiàn)有技術(shù)羥考酮組合物相比從本發(fā)明的重酒石酸氫可酮組合物的藥物物質(zhì)提取的圖。

發(fā)明詳述

如本文所用的“珠?！币庵鸽x散單元，諸如粒子、微粒、球粒、顆粒等，并且術(shù)語(yǔ)“珠粒的群體”和“珠粒群體”各自意指多個(gè)(兩個(gè)或更多個(gè))所述珠粒。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“凝膠”意指由合成和/或天然聚合物形成的三維網(wǎng)絡(luò)或結(jié)構(gòu)，其暴露于水性環(huán)境時(shí)可以吸收并保留大量的水(相對(duì)于聚合物的量)。凝膠為大致上稀釋的交聯(lián)系統(tǒng)，其可根據(jù)其在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下的流動(dòng)行為分為‘弱的’或‘強(qiáng)的’(弱—意味著更自由的流動(dòng)或相對(duì)更小的粘度；強(qiáng)—意味著不太自由的流動(dòng)或相對(duì)更大的粘度)。術(shù)語(yǔ)“膠凝劑”因此被理解為在水合時(shí)形成凝膠或能夠形成凝膠的材料。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“滲透的”意指包衣允許另一種物質(zhì)，具體地為水或其他溶劑穿過(guò)它的能力。如本文所用的“半滲透的”意指包衣具有選擇性滲透性，從而允許一些物質(zhì)(諸如溶劑)穿過(guò)它，而不允許其他物質(zhì)(尤其為溶質(zhì))穿過(guò)。滲透性包衣被認(rèn)為包括半滲透性和多孔性(具有使液體能夠穿過(guò)的間隙或通道)包衣。相反，如本文所用的術(shù)語(yǔ)“不可滲透性”意指包衣并不允許其他物質(zhì)穿過(guò)它。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“ph依賴的”意指隨著ph改變的參數(shù)(例如，僅溶解或僅在特定ph范圍內(nèi)滲透的包衣)。相反，如本文所用的術(shù)語(yǔ)“非ph依賴的”意指并不根據(jù)ph改變的參數(shù)(例如，不管周圍環(huán)境的ph如何都表現(xiàn)出類似的滲透特征的包衣材料)。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物活性成分”、“活性成分”和“藥物”(可互換使用)各自意指當(dāng)施用給受試者時(shí)產(chǎn)生可辨別的生理或藥理效應(yīng)的物質(zhì)?！八幬锘钚猿煞帧北徽J(rèn)為包括盡管在產(chǎn)生生理或藥理效應(yīng)方面沒(méi)有直接活性，但是在受試者體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性部分之后產(chǎn)生此效應(yīng)的前藥。藥物活性成分與非活性組分或賦形劑區(qū)分，所述賦形劑可在本發(fā)明的組合物的制造中和/或活性成分從所述組合物中的釋放中起作用，但是當(dāng)組合物施用于受試者時(shí)并不引起任何生理或物理效應(yīng)。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“粉末”意指細(xì)分的固體，其通常通過(guò)參考成分顆粒的尺寸和/或形狀來(lái)分類。出于本發(fā)明的目的，基本上所有粉末的顆粒穿過(guò)10目篩(即，具有2mm(2,000μm)篩開(kāi)口尺寸。

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”意指藥物分子(藥物活性成分)的化學(xué)衍生物，其在受試者身體內(nèi)經(jīng)受代謝性轉(zhuǎn)化，因此釋放活性部分。術(shù)語(yǔ)“酯前藥”因此被理解為藥物活性成分的非活性酯形式(即-co-or；其中r為有機(jī)成分)，其在受試者身體內(nèi)經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化諸如水解，以釋放活性藥物。術(shù)語(yǔ)“甲酰胺前藥”意指藥物活性成分經(jīng)由羧基結(jié)合至-nrr’部分的非活性形式(即-co-nrr’；其中r和r’為相同或不同的并且為氫或有機(jī)組成)。

本發(fā)明提供一種口服藥物組合物，其包含第一珠粒群體和第二珠粒群體；所述第一珠粒群體包含易于濫用或具有濫用可能性的藥物活性成分；并且所述第二珠粒群體包含膠凝劑和基本上在所述膠凝劑周圍的滲透或半滲透包衣，但不含有藥物活性成分。

第二珠粒群體包含根據(jù)組合物處理和/或使用的方式而表現(xiàn)不同的包衣的膠凝劑。當(dāng)將含有膠凝劑的珠粒加工成最終劑型時(shí)，膠凝劑借助于包衣與外部環(huán)境物理地分開(kāi)。這阻礙環(huán)境濕度進(jìn)入并且意味著含有膠凝劑的珠粒保持較大。在制造/加工階段，重要的是不活化膠凝劑(即未引起它膨脹或形成凝膠)，以便避免處理困難，諸如堵塞設(shè)備。

本發(fā)明的組合物旨在口服施用。當(dāng)完整并按預(yù)期施用組合物時(shí)，各種珠粒沿著胃腸道區(qū)域分?jǐn)?shù)。通過(guò)含有膠凝劑的珠粒的包衣吸收來(lái)自周圍環(huán)境的水，所述水當(dāng)與膠凝劑接觸時(shí)引起珠粒膨脹。珠?？膳蛎浿烈欢ǔ潭?，使得包衣破裂從而引起水更快進(jìn)入。此膠凝作用在珠粒附近或周圍引起粘性物質(zhì)形成。然而，由于膠凝劑被提供于在胃腸道內(nèi)傳播的多個(gè)珠粒內(nèi)(與整體形式諸如片劑相反)，所以膠凝劑并不產(chǎn)生可卡住或引起阻塞的局部物質(zhì)或腫塊。以這種方式分散含有膠凝劑的珠粒意味著在施用本發(fā)明的組合物時(shí)產(chǎn)生的粘性物質(zhì)并不局限于它可干擾藥物從含有活性成分的珠粒中進(jìn)行體內(nèi)釋放的程度。

在另一方面，如果篡改本發(fā)明的組合物，則膠凝劑阻止或防止了提取藥物物質(zhì)的嘗試。例如，將組合物加入到小體積的水中引起膠凝劑形成凝膠，如上文所述的。在此情況下，形成不能注射的粘性物質(zhì)。另外，由于所形成的物質(zhì)的粘性性質(zhì)，溶解在水中或作為完整珠粒呈現(xiàn)的任何藥物物質(zhì)不能傾析或過(guò)濾出來(lái)。任何提取藥物物質(zhì)的嘗試(涉及壓碎組合物隨后添加水或一些其他溶劑)引起類似的結(jié)果，其中活性成分限制于不能注射或與藥物分離的粘性物質(zhì)內(nèi)。

因此，在水進(jìn)入第二珠粒群體時(shí)，引起膠凝劑膨脹，從而形成阻止或防止從組合物中提取活性成分的凝膠或粘性物質(zhì)—除非所述組合物按預(yù)期施用，在此情況下膠凝劑的作用并不影響藥物的釋放。存在許多特定特征，這些特征突出強(qiáng)調(diào)了本發(fā)明的組合物與現(xiàn)有技術(shù)組合物之間的差異。本發(fā)明的組合物當(dāng)加入到水中時(shí)表現(xiàn)出膠凝行為，甚至在不存在任何篡改的情況下也如此，即無(wú)論含有膠凝劑的珠粒是否完整添加到水或首先壓碎，組合物均表現(xiàn)相同。在另一方面，令人意外的是，含有膠凝劑的珠粒的存在對(duì)藥物從組合物中的釋放以及其隨后的生物利用度均不具有任何不良效應(yīng)。某些現(xiàn)有技術(shù)組合物完全分離膠凝劑，使得除非篡改劑型并且確切地說(shuō)除非嘗試壓碎所述劑型，否則它完全不起作用。相反，在本發(fā)明的情況下，膠凝劑在減輕或防止活性成分提取中起到重要的作用，即使組合物未壓碎也是如此。某些現(xiàn)有技術(shù)組合物以片劑形式呈現(xiàn)，其中活性成分與膠凝劑完全混合。此方法具有許多缺點(diǎn)：首先，在藥物物質(zhì)與膠凝劑之間可存在相容性問(wèn)題；其次，膠凝劑以這種構(gòu)型存在將不可避免地改變組合物的藥代動(dòng)力學(xué)特征；并且第三，膠凝劑以整體物質(zhì)形式提供可以延遲其分散的能力，從而減少其作為濫用緩和劑的有效性。相容性對(duì)于本發(fā)明而言并不是問(wèn)題，因?yàn)榛钚运幬锍煞趾湍z凝劑彼此物理地去除—它們存在于單獨(dú)的珠粒群體中?；钚猿煞趾湍z凝劑的物理分離還意味著藥物的釋放并未受到膠凝劑組分的存在的影響。另外，膠凝劑在本發(fā)明的組合物中的呈現(xiàn)引起在膠凝劑分散和擴(kuò)散性粘性材料(一旦與液體接觸)形成方面以及阻止活性成分提取方面的優(yōu)異性能。本發(fā)明的組合物的膠凝作用產(chǎn)生即使在相對(duì)大體積(例如多至約200ml)下仍具有均勻粘度的擴(kuò)散性凝膠。這與一些現(xiàn)有技術(shù)組合物相反，在這些現(xiàn)有技術(shù)組合物中可形成局部凝膠，從而留下上清液部分，其中粘度可保持基本上未改變—這具有使一些活性成分能從上清液中提取的缺點(diǎn)。

優(yōu)選地，藥物活性成分選自由以下組成的組：阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、苯丙胺類(例如，苯丙胺、離胺右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、亞甲基二氧甲苯丙胺、右旋苯丙胺或甲基苯丙胺)、麻黃堿、阿尼利定、苯并二氮雜類(例如，溴他西尼、氯硝西泮、氯噁唑侖、氯拉卓酸、地西泮、氟地西泮、氟托西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、硝甲西泮、硝西泮、芬納西泮、替馬西泮或氯巴占)、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、二乙酰嗎啡、地恩丙胺、二醋嗎啡、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬諾酯、嗎苯丁酯、二丙諾啡、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、β-羥基-3-甲基芬太尼、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左-α-醋美沙朵、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、呱醋甲酯、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納美芬、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、納洛芬、納布啡(nalbuphene)、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鄰甲基納曲酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、哌替啶、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、普萘洛爾、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定以及曲馬多或任何以上各項(xiàng)的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、前藥、衍生物或活性代謝物或其混合物。

特別優(yōu)選的活性成分為選自由以下組成的組的那些：丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮或羥嗎啡酮或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥、衍生物或活性代謝物或其混合物。氫可酮及其藥學(xué)上可接受的鹽諸如重酒石酸氫可酮為尤其優(yōu)選的活性成分,這是由于這些化合物的濫用可能.

另外優(yōu)選的活性成分為選自由以下組成的組的那些：17-(環(huán)丁基甲基)-4,14-二羥基-6-氧代-嗎啡喃-3-甲酰胺以及其藥學(xué)上可接受的鹽。

其他優(yōu)選的活性成分為選自由以下組成的組的那些：(4br,8as,9r)-11-(環(huán)丁基甲基)-4,8a-二羥基-6-氧代-6,7,8,8a,9,10-六氫-5h-9,4b-(表亞氨基乙醇基)菲-3-甲酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。

在手性化合物的情況下，活性成分可作為單一對(duì)映體或?qū)τ丑w的混合物存在。

組合物的抗濫用珠粒群體(即包含膠凝劑的珠粒群體)在應(yīng)不含有藥物活性成分的意義上是非活性的。珠粒包含用滲透或半滲透包衣包衣的膠凝劑核心。換言之，應(yīng)用于膠凝劑珠粒的包衣表示水或其他溶劑稍微可滲透的物理屏障。在非ph依賴性半滲透包衣的情況下，包衣的功能基本上不會(huì)受到ph改變的影響。

個(gè)別含有膠凝劑的珠粒的不同的和可分離性質(zhì)意味著膠凝劑不能局限于相對(duì)大的整體形式(如在使用片劑的情況下)中。因此，在本發(fā)明的組合物暴露于水(或一些其他溶劑)時(shí)形成的凝膠或粘性物質(zhì)與在含有膠凝劑的片劑的情況下形成的凝膠或粘性物質(zhì)相比更分散或以基本上一致的粘度擴(kuò)散，其中凝膠的形成可以是相對(duì)局限于和限制于暴露表面周圍的相對(duì)薄的層。使用本發(fā)明形成的凝膠的更分散的擴(kuò)散性質(zhì)由于以下各項(xiàng)而升高：(i)在本發(fā)明的珠粒中暴露的膠凝材料與整體片劑相比的更大表面積；以及(ii)所述膠凝劑的容易接近的性質(zhì)。包衣的滲透或半滲透性質(zhì)意味著含有膠凝劑的珠粒將吸收至少一些水，而不管是否篡改所述組合物。在組合物內(nèi)和組合物周圍的凝膠形成有助于阻止從組合物中提取活性成分的嘗試(無(wú)論是壓碎形式還是完整的)。這與一些現(xiàn)有技術(shù)組合物相反，其中膠凝組分僅在劑型以一些方式壓碎或篡改時(shí)暴露。

本發(fā)明的組合物另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在一方面為活性成分珠粒的不同且可分離的性質(zhì)并且在另一方面為膠凝劑的不同且可分離的性質(zhì)。這意味著在藥物活性成分與膠凝劑之間不存在直接物理相互作用。因此，減輕了兩種物質(zhì)之間的任何化學(xué)不相容性。另外，活性成分和膠凝劑的這種分離意味著對(duì)活性成分的釋放和/或生物利用度不存在有害作用—在活性成分和膠凝劑存在于均勻混合物中時(shí)可以引起的問(wèn)題。

適用于本發(fā)明中的膠凝劑包括形成凝膠的聚合物材料，所述材料在與溶劑諸如水、醇或一些水性液體接觸或吸收這些溶劑后膨脹，從而形成粘性物質(zhì)。在凝膠劑水合時(shí)形成的凝膠可以是強(qiáng)凝膠或弱凝膠。在第一珠粒(含有藥物)群體附近或周圍的此凝膠或粘性物質(zhì)的形成使得難以(如果不是不可能的話)分離含有活性成分的珠?；螂y以從組合物中提取藥物物質(zhì)，尤其是在活性成分以受控釋放珠粒形式存在的情況下。適用于本發(fā)明的組合物中的膠凝劑包括親水性纖維素聚合物、具有各種分子量(例如具有約100,000至約10,000,000道爾頓范圍內(nèi)，優(yōu)選地為750,000至7,500,000道爾頓范圍內(nèi)的平均分子量)的聚乙二醇、各種級(jí)別的卡波姆(與糖類或聚醇類的聚烯基醚交聯(lián)的丙烯酸的聚合物)等；樹(shù)膠，諸如黃原膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、結(jié)冷膠和葡甘露聚糖。優(yōu)選地，膠凝劑包括選自由以下組成的組的聚合物：羥丙基纖維、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉以及角叉菜膠。

已發(fā)現(xiàn)聚氧化乙烯由于使本發(fā)明的組合物快速形成凝膠并形成阻止藥物活性成分提取的擴(kuò)散性粘性物質(zhì)的能力而尤其適用于本發(fā)明的組合物。優(yōu)選地，所使用的peo的分子量為750,000至7,500,000，更優(yōu)選地為約1,000,000至約6,500,000。

膠凝劑可形成顆粒以產(chǎn)生隨后可以包衣的顆粒?？蛇x地，可在核心/基底上使用本領(lǐng)域已知的粉末給藥或噴霧應(yīng)用技術(shù)來(lái)建立含有膠凝劑的珠粒。所述核心在其唯一功能作用于構(gòu)建珠粒的基底(例如，彩色糖粒(nonpareil)或糖球狀物、微晶纖維素球狀物等)的意義上可以是“惰性”核心?？蛇x地，核心可由用于另一目的并且用作基底的材料制成(例如，核心可由緩沖劑諸如酒石酸制成)。

在惰性核心用作含有膠凝劑的珠粒的基底時(shí)，膠凝劑可以任何任何適合的形式應(yīng)用于惰性核心。例如，它可用作粉末或用作適合介質(zhì)/溶劑中的膠凝劑的懸浮液或溶液。優(yōu)選地，膠凝劑以粉末形式并入含有膠凝劑的珠粒中。

通常，含有膠凝劑的珠?？赏ㄟ^(guò)將膠凝劑應(yīng)用于隨后包衣的核心來(lái)構(gòu)建。當(dāng)使用類似方法用于產(chǎn)生含有活性成分的珠粒時(shí)優(yōu)選使用含有膠凝劑的珠粒中的惰性核心(即，將活性成分層應(yīng)用于惰性核心)—這是因?yàn)榭赡茈y以將由制粒方法產(chǎn)生的含有膠凝劑的珠粒的形成和尺寸與使用惰性核心方法產(chǎn)生的含有活性成分的珠粒的形狀和尺寸匹配。通常，可使用平均直徑為0.5-0.6mm、0.6-0.71mm或0.71-0.85mm的基底/彩色糖粒種子。應(yīng)避免活性成分珠粒與膠凝劑珠粒之間的可見(jiàn)區(qū)別，這些區(qū)別使得能夠區(qū)分并分離不同類型的珠粒。

為了進(jìn)一步增強(qiáng)水合和膠凝，對(duì)于膠凝劑以顆粒形式(即離散顆粒，諸如粉末)存在可為有利的，這與作為薄膜存在相反。當(dāng)?shù)诙榱Ｈ后w內(nèi)的膠凝劑以膠凝劑應(yīng)用于基底的顆粒形式存在時(shí)，所述珠粒還可包含有助于膠凝劑粘附至基底的粘合劑。粘合劑也可在制造工藝期間減少可能的膠凝劑水合，從而幫助維持膠凝劑的離散顆粒性質(zhì)和最終珠粒的水合作用。粘合劑可適合地選自由以下組成的組：二糖類，諸如蔗糖和乳糖；多糖，諸如淀粉和微晶纖維素；糖醇，諸如山梨醇和木糖醇。優(yōu)選地，粘合劑選自由以下組成的組：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及聚乙烯基吡咯烷酮。特別優(yōu)選的粘合劑為聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)，諸如以商品名kollidon(basfse)例如“kollidonk30”銷售的聚維酮。粘合劑存在時(shí)可以使膠凝劑與基底成功結(jié)合的任何量使用。當(dāng)使用時(shí)，膠凝劑通常以存在的膠凝劑的干重1％至25％的量存在，并且優(yōu)選地以膠凝劑的干重的10％至15％的量存在。當(dāng)使用粘合劑時(shí)，優(yōu)選地將它作為溶液應(yīng)用于基底，同時(shí)應(yīng)用膠凝劑粉末。優(yōu)選地，用于形成粘合劑溶液的溶劑幾乎不包含或不包含水，因此使得膠凝劑的水合或解離最小化。用于應(yīng)用粘合劑的適合溶劑系統(tǒng)包括異丙醇和具有30％(按體積計(jì))或更少的水含量的異丙醇/水混合物。優(yōu)選的粘合劑溶液為5:1異丙醇/水混合物中的聚維酮(約1％至約10％w/w)。

優(yōu)選地，含有膠凝劑的珠粒包含支撐膠凝劑(諸如聚氧化乙烯(peo))的惰性核心，諸如糖球狀物，所述惰性核心被半滲透包衣涂覆，所述包衣諸如甲基丙烯酸銨共聚物或甲基丙烯酸共聚物。peo當(dāng)處于聚集顆粒形式時(shí)可水合并快速分散，這與其作為薄膜形成或壓縮成片劑時(shí)相反。另外，顆粒peo可以促進(jìn)分散或擴(kuò)散凝膠的形成。因此，聚氧化乙烯優(yōu)選地作為惰性核心與半滲透包衣之間的peo顆粒層存在。此含有膠凝劑的珠粒的一個(gè)實(shí)施方案示意性地示出在圖1中。含有膠凝劑的珠粒(1)包含優(yōu)選地由惰性材料制成基底(2)，所述惰性材料的唯一功能為用作支持珠粒的其他元件的基礎(chǔ)。膠凝劑(3)應(yīng)用于基底(2)，尤其為顆粒形式的基底(例如聚氧化乙烯粉末)。這可通過(guò)將膠凝劑粉末應(yīng)用到基底(2)上來(lái)實(shí)現(xiàn)。如果使用粘合劑，則可以溶液形式(以適合的溶劑)應(yīng)用，同時(shí)應(yīng)用膠凝劑。然后將滲透或半滲透包衣(4)應(yīng)用于膠凝劑層(3)上。

優(yōu)選地，包含第二珠粒群體的本發(fā)明的口服藥物組合物還包含聚維酮，其中膠凝劑為顆粒狀聚氧化乙烯并且其中包衣包含甲基丙烯酸銨共聚物和/或甲基丙烯酸共聚物。聚維酮用作粘合劑，從而進(jìn)一步促進(jìn)并增強(qiáng)珠粒的膠凝作用。

膠凝劑可適合地以引起組合物在暴露于水時(shí)形成凝膠的任何量存在，所述暴露的程度為與少量水(例如，在20℃下為0.5至10ml)混合的組合物的粘度阻止混合物抽入到注射器中(例如，18號(hào)(1.270mm直徑)針)。優(yōu)選地，膠凝劑以在組合物制造期間并不引起任何處理問(wèn)題(諸如包衣堵塞、封裝或壓片設(shè)備)的量存在。在組合物存在于膠囊中時(shí)，膠凝劑可以所存在的活性成分和賦形劑的組合干重的至少15％(w/w)(換言之，組合物總干重的15％(w/w))或至少20mg、優(yōu)選至少30mg/膠囊的量存在。

應(yīng)用于膠凝劑的包衣為滲透或半滲透的包衣。適合的滲透和半滲透包衣材料為本領(lǐng)域已知的。這些材料包括例如纖維素聚合物，諸如乙酸纖維素、纖維素烷基化物和丙烯酸纖維素；聚酰胺；聚氨酯類；磺化聚苯乙烯；甲基丙烯酸銨共聚物，諸如聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲氨基乙酯氯)1:2:0.1(例如，以商品名rs(evonikindustriesag)銷售的那些；以及甲基丙烯酸共聚物，諸如聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(以商品名(l(evonikindustriesag)銷售的那些)。優(yōu)選地，包衣包含甲基丙烯酸銨共聚物或甲基丙烯酸共聚物或以上這些的混合物。

應(yīng)用于珠粒的包衣水平可根據(jù)重量增加(即，應(yīng)用到未包衣珠粒的材料的重量)或根據(jù)包衣厚度來(lái)表征。從制造角度，指定重量增加的包衣為更實(shí)際的，因?yàn)檫@可以在過(guò)程中更容易確定和控制。

當(dāng)以重量增加表示時(shí)，包衣可根據(jù)僅應(yīng)用的聚合物重量或根據(jù)聚合物溶液/懸浮液(除聚合物之外可含有賦形劑，諸如成孔劑、抗附著劑等)的重量來(lái)表征。包衣可適合地以約5％至約50％聚合物重量增加的量存在(即增加的聚合物重量作為未包衣珠粒的重量百分比表示；排除與聚合物一起添加的任何賦形劑的重量)。當(dāng)包衣包含甲基丙烯酸銨共聚物或甲基丙烯酸共聚物或其混合物時(shí)，包衣優(yōu)選地應(yīng)用于約7.5％至約25％的聚合物重量增加。

包衣水平也可根據(jù)包衣厚度來(lái)表征。然而，如技術(shù)人員將了解的，未包衣的珠粒并不是完美的球體并且并未應(yīng)用在所有珠粒的整個(gè)表面上具有完美均勻性的包衣材料。因此，包衣厚度可在任何給定珠粒的不同區(qū)域上稍微改變并且也從一個(gè)珠粒到下一個(gè)珠粒改變。形成堅(jiān)固的可分離珠粒并促進(jìn)水進(jìn)入和膠凝劑水合的任何包衣厚度將出于本發(fā)明的目的而滿足。優(yōu)選地，包衣將具有約1至約100μm(微米)的厚度。當(dāng)包衣包含甲基丙烯酸銨共聚物或甲基丙烯酸共聚物時(shí)，包衣優(yōu)選地應(yīng)用于約10至約50μm的厚度。

如技術(shù)人員將了解的，包衣還可包含設(shè)計(jì)來(lái)控制包衣的滲透性和/或包衣的加工特征的賦形劑。例如，包衣還可包含選自由以下組成的組的一種或多種賦形劑：成孔劑、塑化劑、潤(rùn)滑劑、助流劑以及抗附著劑等。

包衣可包含有助于滲透性并因此促進(jìn)膠凝劑水合的水溶性成孔劑。適合的成孔劑包括羥丙基甲基纖維素或其他纖維素衍生物、聚乙烯醇(pva)、聚乙二醇(peg)、pva-peg共聚物、聚維酮等?？刹捎脙煞N或更多種成孔劑的混合物。如果使用ph依賴性包衣，則使用成孔劑可為特別有利的。一些ph依賴性包衣諸如腸溶包衣通常保持完整—防止水進(jìn)入—除非暴露于特定ph。在此情況下，可通過(guò)添加成孔劑來(lái)解決滲透性的缺乏，從而為其他不可滲透包衣賦予適合的滲透度。如果在組合物中存在，則成孔劑通?？梢运捎玫陌戮酆衔?材料的干重的1％至20％w/w的量使用。

在包衣包含塑化劑時(shí)，適合的塑化劑包括例如鄰苯二甲酸酯，諸如鄰苯二甲酸烷基酯或鄰苯二甲酸二烷基酯，包括鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸乙基酯、鄰苯二甲酸二乙酯和鄰苯二甲酸二丁酯；檸檬酸酯，包括檸檬酸三乙酯和檸檬酸乙?；阴?；以及本領(lǐng)域已知的其他塑化劑，諸如癸二酸二丁酯、三醋精等。當(dāng)包衣包含甲基丙烯酸銨共聚物或甲基丙烯酸共聚物或其混合物時(shí)，特別優(yōu)選的塑化劑為選自由以下組成的組的那些：鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯以及癸二酸二丁酯。當(dāng)存在時(shí)，塑化劑通?？梢运鶓?yīng)用的聚合物的約10％至約30％(w/w)的量使用。

在含有膠凝劑的珠粒上的涂層的性質(zhì)使得本發(fā)明的組合物適于在完整并按預(yù)期使用組合物時(shí)使膠凝劑以受控方式暴露于水(或來(lái)自其周圍環(huán)境的一些其他液體)。

在不希望受到任何特定理論約束的情況下，認(rèn)為當(dāng)完整第二珠粒群體暴露于水(或一些其他液體)時(shí)，包衣的滲透或半滲透性質(zhì)使得一些水穿過(guò)包衣，因此引起膠凝劑水合。當(dāng)包衣不再包含膠凝劑的所得膨脹時(shí)，包衣破裂或碎裂，從而促進(jìn)進(jìn)一步水合。在進(jìn)一步水合后，涂層可破裂至一定程度，使得一些膠凝劑釋放到附近。認(rèn)為與其中膠凝劑以壓縮物質(zhì)諸如片劑形式呈現(xiàn)的情況相比，以這種方式分散膠凝劑引起更擴(kuò)散的、基本上均勻的凝膠的形成。如果篡改組合物，則膠凝劑對(duì)水的暴露可以更迅速且不太受控的方式發(fā)生。在任一情況下，含有膠凝劑的珠粒的存在起到阻止或防止以可濫用的形式提取活性成分的作用。

當(dāng)組合物(完整的或壓碎的)與相對(duì)小體積的水混合時(shí)，形成粘性物質(zhì)，使得將藥物活性成分抽入到注射器中極端困難(如果不是不可能的話)。組合物包含一定量的膠凝劑是特別有利的，所述膠凝吸取基本上所有溶解和提取所存在的量的活性成分所需要的水。例如，組合物可包含一定量的膠凝劑，所述膠凝劑將吸取或吸收最小體積的溶解基本上所有存在于組合物中的活性成分所需要的水。以這種方式，將沒(méi)有上清液能維持在膠凝劑膠凝時(shí)形成的以上粘性物質(zhì)(強(qiáng)凝膠)。換言之，將不存在藥物的殘余溶液，所述殘余溶液可過(guò)濾或傾析出來(lái)，以便將它與粘性材料分離。優(yōu)選地，組合物包含足以確保當(dāng)組合物與約1至約10ml水混合(例如，在20℃下攪拌或振搖并且然后留下靜置10min)時(shí)沒(méi)有上清液形成的量的膠凝劑，即在粘性物質(zhì)形成中基本上整個(gè)體積的水均被膠凝劑吸收，從而未留下殘余的可分離的活性成分溶液。

在另一方面，嘗試通過(guò)將組合物(完整的或壓碎的)與相對(duì)大體積的水混合(考慮到溶解活性成分并通過(guò)傾析或過(guò)濾來(lái)將它與其余成分分離)來(lái)提取活性成分，產(chǎn)生較大的更分散的粘性物質(zhì)(弱凝膠)，截留至少一些藥物(例如，仍可作為完整含藥珠粒呈現(xiàn)的未溶解藥物—特別是在組合物中存在控制釋放(cr)組分的情況下)。任何給定量的膠凝劑可具有吸取、保持或吸收水的有限能力。如果使用足夠大體積的水并且通過(guò)此閾值，然后可形成上清液。如果本發(fā)明的組合物與相對(duì)大體積的水(超過(guò)所存在的量的膠凝劑的能力)混合并且如果組合物包含立即釋放(ir)組分，那么活性成分的至少一些ir部分可溶解在上清液中。然而，即使在其中上清液可與粘性物質(zhì)分離的情況下，所述組合物可適于使得因此回收的活性成分溶液將是太稀的并且注射所述溶液產(chǎn)生“高”強(qiáng)度的此低強(qiáng)度(在藥物濃度方面而言)。因此，本發(fā)明提供一種包含第一珠粒群體和第二珠粒群體的劑型；所述第一珠粒群體包含易于濫用或具有濫用可能的藥物活性成分；并且所述第二珠粒群體(不含有藥物活性成分)包含膠凝劑和滲透或半滲透包衣；其中所述第一珠粒群體和所述第二珠粒群體為物理可分離的，但在視覺(jué)上為肉眼不可區(qū)分的；并且其中小于約25％(w/w)的活性藥物活性成分在20℃下將劑型置于100ml水中30min之后從組合物中提取。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第一珠粒群體內(nèi)含有的藥物活性成分為氫可酮或其藥學(xué)上可接受鹽，并且第二珠粒群體包含聚氧化乙烯、聚維酮(聚乙烯基吡咯烷酮)和選自由以下組成的組的聚合物：甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸共聚物以及其混合物。

本發(fā)明提供一種口服藥物組合物，其包含第一珠粒群體和第二珠粒群體；所述第一珠粒群體包含易于濫用或具有濫用可能性的藥物活性成分；并且所述第二珠粒群體包含膠凝劑和基本上在所述膠凝劑周圍的滲透或半滲透包衣，但不含有藥物活性成分；其中所述第一珠粒群體和所述第二珠粒群體為物理上可分離的，但在視覺(jué)上為肉眼不可區(qū)分的。換言之，口服藥物組合物包含至少一種含有活性成分的組分(如以上所述的第一珠粒群體)和沒(méi)有任何藥物活性成分的組分(如以上所述的第二含有膠凝劑的珠粒群體)。然而，為了操作所存在的藥物的量和釋放曲線，組合物可包含多種含有活性成分的組成。

例如，含有活性成分的組分可包含超過(guò)一個(gè)含有活性成分珠粒群體，每個(gè)此類群體適于以不同的方式或不同速率釋放藥物。組合物可包含立即釋放的含有活性成分的珠粒群體，所述珠粒群體在施用時(shí)釋放藥物而沒(méi)有任何延遲；以及控制釋放的含有活性成分的珠粒群體，所述珠粒群體適于以非立即釋放方式釋放藥物(例如，延遲釋放、持續(xù)釋放或一些其他形式的改進(jìn)或控制釋放)?？刂漆尫呕虺掷m(xù)釋放的組分可被改進(jìn)為在施用之后藥物釋放之前提供滯后或延遲。此滯后或延遲可通過(guò)用技術(shù)人員已知的控制釋放的包衣涂覆含有活性成分珠粒來(lái)實(shí)現(xiàn)。以這種方式，藥物釋放的兩次或更多次脈沖可并入到組合物中，因此提供設(shè)計(jì)適當(dāng)總體釋放曲線的靈活性。

本發(fā)明的口服藥物組合物可包含立即釋放的含有活性成分的珠粒、控制釋放的含有活性成分的珠粒以及含有膠凝劑的珠粒；其中所述立即釋放珠粒和所述控制釋放珠粒包含易于濫用或具有濫用可能的藥物活性成分；并且所述含有膠凝劑的珠粒包含膠凝劑，但并不含有藥物活性成分；其中各種珠粒群體各自為物理上可分離的，但在視覺(jué)上為肉眼不可區(qū)分的。

多顆粒改釋重酒石酸氫可酮組合物描述于us2006-0240105a1中((“‘105公布”—所述專利的整個(gè)內(nèi)容以引用的方式并入本文)，具體地參見(jiàn)實(shí)施例3；段落[0099]至[0106]，包括表6至11)。口服嗎啡多顆粒組合物公開(kāi)于us6,066,339((“‘339專利”—所述專利的整個(gè)內(nèi)容以引用的方式并入本文)具體地參見(jiàn)實(shí)施例1至6；第7欄至第15欄，包括其中的表格)。多顆粒改釋組合物公開(kāi)于us6,228,398((“‘398專利”—所述專利的整個(gè)內(nèi)容以引用的方式并入本文)具體地參見(jiàn)實(shí)施例1和2以及所附表格和附圖)。本發(fā)明的組合物可通過(guò)將具有半滲透包衣的含有膠凝劑的顆粒群體與‘105公布、‘399專利或‘398專利的多顆粒改釋組合物組合來(lái)產(chǎn)生。

可選地，活性成分的立即釋放和控制釋放可組合在單一珠粒群體中。這可通過(guò)提供用控制釋放的包衣(控制釋放組分)包衣的含有藥物的核心來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述包衣進(jìn)而用藥物層(立即釋放組分)涂覆。在施用時(shí)，藥物外層立即釋放，而從包衣的核心的藥物釋放根據(jù)控制釋放涂層的特征而改變。而且，以這種方式，活性成分的兩次或更多次脈沖可并入到組合物中，因此提供設(shè)計(jì)適當(dāng)總體釋放曲線的靈活性。

本發(fā)明的組合物可包含一種或多種藥物活性成分。在組合物包含多種活性成分時(shí)，所述活性成分可存在于含有活性成分的珠粒的相同群體或分開(kāi)群體中。

包含如上所述的含有藥物活性成分的珠粒和包衣的膠凝劑珠粒的本發(fā)明的組合物可例如通過(guò)將各種珠粒群體的混合物以所需比率裝入到膠囊中來(lái)加工成最終劑型。所述珠粒在施用于受試者后從膠囊中釋放。根據(jù)待使用的組合物的劑量強(qiáng)度和體積，膠囊尺寸的范圍可為例如5號(hào)膠囊至000號(hào)膠囊。在患者可接受性方面，優(yōu)選地組合物可裝入到不大于0e號(hào)(細(xì)長(zhǎng)0號(hào))或00號(hào)的膠囊中?？蛇x地，組合物可通過(guò)將共混珠粒壓縮成片劑來(lái)加工成片劑形式。在組合物并入到片劑中時(shí)，各種珠?？膳c壓片中常用的粘合劑和/或硬化劑壓縮在一起，諸如微晶纖維素(例如，以商品名(fmccorporation)銷售的那些)或麥芽糊精和蔗糖的共結(jié)晶粉末(例如，以商品名(americansugarrefining,inc)銷售的那些)。在施用于受試者時(shí)，片劑崩解，將其中含有的珠粒釋放到gi道中，從而使它們暴露于gi流體。

在組合物包含氫可酮或其藥學(xué)上可接受的鹽諸如重酒石酸氫可酮時(shí)，所述活性成分優(yōu)選地以5至250mg/單位劑型的量存在。

在一個(gè)實(shí)施方案中，口服藥物組合物包含第一珠粒群體和第二珠粒群體；所述第一珠粒群體包含氫可酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；并且所述第二珠粒不含藥物活性成分，包含聚氧化乙烯、聚維酮和選自甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸共聚物或其混合物的聚合物。氫可酮或其藥學(xué)上可接受的鹽可以是存在于組合物中的唯一藥物活性成分。優(yōu)選地，第一珠粒群體包含5至250mg的量的重酒石酸氫可酮。

在一個(gè)實(shí)施方案中，口服藥物組合物包含立即釋放重酒石酸氫可酮珠粒群體、控制釋放重酒石酸氫可酮珠粒群體和含有膠凝劑的珠粒群體；所述含有膠凝劑的珠粒包含聚氧化乙烯、聚維酮和選自甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸共聚物或其混合物的滲透或半滲透包衣，但是不含藥物活性成分。優(yōu)選地，立即釋放珠粒含有組合物中重酒石酸氫可酮總量的1％至75％w/w，并且控制釋放珠粒含有其余量，即控制釋放珠粒含有組合物中重酒石酸氫可酮總量的25％至99％w/w。

本發(fā)明提供包含根據(jù)以上所述的組合物的劑型，其中膠凝劑以足以在劑型與1至100ml水混合或加入所述水時(shí)形成抗濫用凝膠的量存在于每個(gè)單個(gè)給藥單位中(例如，每個(gè)膠囊或片劑)。通常，膠凝劑以至少約20mg(每單位)的量，優(yōu)選地以至少30mg(每單位)的量存在于每個(gè)單個(gè)給藥單位中。可使用的膠凝劑的量的上限通過(guò)將含有活性成分的珠粒的尺寸與劑型(即膠囊或片劑)的尺寸組合來(lái)確定。當(dāng)通常優(yōu)選地是組合物包含盡可能多的膠凝劑時(shí)，這通過(guò)對(duì)含有膠凝劑的珠粒的需要來(lái)平衡，以使活性成分珠粒的尺寸和外觀相匹配，以便防止不同珠粒群體分離。另外，組合物所并入的膠囊或片劑的總體尺寸將限制了可使用的含有膠凝劑的珠粒的量。優(yōu)選地，膠凝劑以20至500mg(每單位)的量存在于每個(gè)單個(gè)給藥單位中。優(yōu)選地，膠凝劑以足以提供1:10至10:1的組合物膠凝劑/活性成分比率的量存在。

用于本發(fā)明的含有膠凝劑的珠?？筛鶕?jù)以下一般方法制備：

a)使用流化床處理器將膠凝劑(連同粘合劑，如果有的話)應(yīng)用于核心，以形成未包衣的膠凝劑珠粒；

b)然后將包衣材料(連同任何助流劑和其他賦形劑，如果有的話)應(yīng)用于從先前使用流化床處理器的步驟獲得的未包衣珠粒，以形成具有所需重量增加或厚度的包衣的包衣膠凝劑珠粒；以及

c)然后將從先前步驟獲得的包衣珠粒干燥，通常持續(xù)約12至24小時(shí)的時(shí)間段并且在約30℃至50℃的溫度下，以形成最終的含有膠凝劑的珠粒。

最終珠?？扇芜x地篩選以分離具有所需粒度(直徑)的珠粒。

含有膠凝劑的珠粒(不含藥物活性成分)可與含有活性成分的珠粒共混，以形成可裝入到膠囊中或可壓縮成片劑的共混物?？蛇x地，在膠囊形式的情況下，本發(fā)明的含有膠凝劑的珠?？稍趧┬偷钠渌M分之前或之后單獨(dú)地加入到膠囊中。含有活性成分的珠粒可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法來(lái)制備，例如，諸如在us6,066,339、us6,228,398或us2006-0240105a1中公開(kāi)的那些(每份所述專利的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文)。

根據(jù)劑量強(qiáng)度、劑型和存在的不同珠粒群體的相對(duì)比例，組合物中各種成分的量可發(fā)生改變。用于根據(jù)本發(fā)明的抗濫用組合物的一些示例性制劑示出在表(i)中，這指示存在的每種組分的量的典型范圍。

表(i).抗濫用組合物

制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的方式的其他詳情在以下實(shí)施例中列出。

本發(fā)明還涉及基于上述抗濫用口服藥物組合物的治療方法。因此，本發(fā)明提供一種使用易于濫用或具有濫用可能的藥物活性成分治療需要治療的受試者的方法，所述方法包括相所述受試者施用有效量的口服藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含第一珠粒群體和第二珠粒群體；所述第一珠粒群體包含易于濫用或具有濫用可能的藥物活性成分；并且所述第二珠粒包含膠凝劑或滲透或半滲透包衣，但基本上不含藥物活性成分。

本發(fā)明的優(yōu)選方法為一種用于治療疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用如上所述的組合物，其中所述第一珠粒群體包含鎮(zhèn)痛有效量的選自由以下組成的組的藥物活性成分：氫可酮、重酒石酸氫可酮、17-(環(huán)丁基甲基)-4,14-二羥基-6-氧代-嗎啡喃-3-甲酰胺、(4br,8as,9r)-11-(環(huán)丁基甲基)-4,8a-二羥基-6-氧代-6,7,8,8a,9,10-六氫-5h-9,4b-(表亞氨基乙醇基)菲-3-甲酰胺以及這些的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，在以上方法中使用的藥物活性成分為氫可酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述活性成分以每單位劑型5至250mg之間的量存在。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括施用組合物，所述組合物包含5至250mg之間的氫可酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述氫可酮或其所述藥學(xué)上可接受的鹽為存在于組合物中的唯一藥物活性成分。

實(shí)施例

指出在整個(gè)實(shí)施例中的各種材料和設(shè)備的來(lái)源。當(dāng)未指出來(lái)源時(shí)，材料或設(shè)備可為技術(shù)人員容易獲得的。

在以下實(shí)施例中：“ep”意指歐洲藥典；“nf”意指國(guó)家處方集；并且“usp”意指us藥典。

實(shí)施例1

1.1聚氧化乙烯珠粒

使用以下表1.1列出的材料制備用于根據(jù)本發(fā)明的組合物中的抗濫用珠粒。

表1.1.含有膠凝劑的抗濫用珠粒的組成。^[1]thedowchemicalcompany-midland,ml,usa；^[2]sigma-aldrichcorp.-st.louis,mo,usa；^[3]evonikindustriesag,essengermany；^[4]wrgrace&co.-columbia,md,usa。

如下制造抗濫用珠粒：

-制備含有溶解在異丙醇和水*(于ipa中的20重量％h2o)中的聚維酮的粘合劑溶液。

-將甲基丙烯酸銨共聚物溶解在異丙醇、丙酮和水(按重量計(jì)78.0％/16.6％/5.4％，即ipa:丙酮:比率為14.44:3.04:1))混合物中，以形成5.5％w/w聚合物溶液。

-通過(guò)將二氧化硅和滑石裝袋共混來(lái)制備助流劑共混物。

-然后使用vectorgranurexgx-40轉(zhuǎn)子處理器(freund-vectorcorp.-marion,ia,usa)將粘合劑溶液和聚氧化乙烯(粉末；具有約5,000,000的平均分子量)同時(shí)應(yīng)用到30/35目糖球狀物上。使用的granurex處理參數(shù)如下—狹縫空氣溫度：25℃-42℃；狹縫空氣流量：10-30cfm；轉(zhuǎn)子速度：180-205rpm；粘合劑溶液噴霧速率^**：13-56g/min；peo粉末進(jìn)料速率^**：約6-48g/min。

-然后使用vectorgranurexgx-40轉(zhuǎn)子處理器(freund-vectorcorp.-marion,ia,usa)將包衣懸浮液和助流劑共混物應(yīng)用到聚氧化乙烯分層的糖球狀物，從而形成抗濫用珠粒。應(yīng)用包衣的處理參數(shù)如下—狹縫空氣溫度：42℃；狹縫空氣流量：30cfm；轉(zhuǎn)子速度：250rpm；包衣溶液噴霧速率；粉末進(jìn)料速率：2.0g/min。

-以40℃/50％rh(相對(duì)濕度)的溫度和濕度控制爐(平板盤(pán)爐)中干燥抗濫用珠粒20小時(shí)，以減少殘余溶劑并穩(wěn)定任何含濕量。

-在干燥之后，收集珠粒并使用russellfinex搖篩機(jī)(russellfinexlimited-fletham,middlesex,unitedkingdom)篩選珠粒，以分離在過(guò)程中形成的太大的材料(保留在16目篩上)和細(xì)粉(穿過(guò)40目篩)，如果有的話。

(^*在制造過(guò)程期間和/或在干燥期間驅(qū)趕提及的溶劑并且不在任何顯著程度上將其并入到最終產(chǎn)品中。)

(^**使溶液噴霧速率和粉末進(jìn)料速率串聯(lián)地斜升，如分批進(jìn)行的。)

1.2重酒石酸氫可酮立即釋放珠粒

如下所述地制備具有表1.2中列出的組成的重酒石酸氫可酮立即釋放(ir)珠粒。

表1.2.重酒石酸氫可酮立即釋放珠粒的組成。^[5]noramco,inc-athens,ga,usa

如下制造重酒石酸氫可酮ir珠粒：

-制備含有溶解在水中的1.5％w/w羥丙甲纖維素和6.0％w/w重酒石酸氫可酮的溶液。

-將2.0％w/w二氧化硅添加到先前步驟中形成的溶液中并將其混合以形成立即釋放的包衣溶液。

-然后使用裝備wurster插入件的gpcg流化床系統(tǒng)(glattairtechniques,inc-ramsey,nj,usa)將ir包衣溶液應(yīng)用到30/35目糖球狀物上。

-在將活性劑應(yīng)用到糖球狀物之后，將所得ir珠粒在流化床中干燥約10分鐘并且在排出之前冷卻。

-然后使用russellfinex搖篩機(jī)篩選排出的珠粒，以分離在過(guò)程中形成的太大物(保留在20目篩上)和細(xì)粉(穿過(guò)35目篩)，如果有的話。

將根據(jù)以上過(guò)程產(chǎn)生的篩選的珠粒用作ir珠?；蛘哌M(jìn)一步加工以產(chǎn)生如下所列出的sr珠粒。

1.3重酒石酸氫可酮控制釋放珠粒-1

如下所述的，使用非ph依賴性聚合物包衣涂覆如上所述的重酒石酸氫可酮ir珠粒，以產(chǎn)生具有表1.3中列出的組成的控制釋放(cr)珠粒。

如下制備包衣懸浮液：

-將甲基丙烯酸銨共聚物b型(rs)溶解在異丙醇、丙酮和水(78.0:16.6:5.4)的混合物中。

-將滑石和二氧化硅(在每種情況下為0.83％w/w)作為抗附著劑添加到來(lái)自前一個(gè)步驟的溶液中，以防止珠粒在包衣期間聚集。

使用裝備wurster插入件的glattgpcg流化床系統(tǒng)將cr包衣懸浮液應(yīng)用到以上1.2部分中制備的立即釋放珠粒上。

表1.3.重酒石酸氫可酮控制釋放珠粒的組成

進(jìn)行包衣直到實(shí)現(xiàn)9％的聚合物重量增加。在應(yīng)用目標(biāo)重量之后，將cr珠粒在流化床中干燥約10分鐘并且在排出之前冷卻。然后在40℃/50％rh的溫度和濕度控制爐中干燥包衣的珠粒20小時(shí)。在干燥之后，收集珠粒并使用russellfinex搖篩機(jī)篩選珠粒，以分離在過(guò)程中形成的太大物(保留在20目篩上)和細(xì)粉(穿過(guò)35目篩)，如果有的話。

1.4重酒石酸氫可酮控制釋放珠粒-2

制備具有表1.4中列出的組成的控制釋放珠粒。

如下制備包含ph依賴性聚合物的包衣懸浮液：

-將甲基丙烯酸共聚物a型(l)(6.25％w/w)和檸檬酸三乙酯(12.5％w/w)溶解在異丙醇、丙酮和水(78.0:16.6:5.4)的混合物中。

-將滑石和二氧化硅(在每種情況下為0.94％w/w)作為抗附著劑添加到來(lái)自前一個(gè)步驟的溶液中，以防止珠粒在包衣期間聚集。

使用部分1.3所述地類似的程序?qū)聭腋∫簯?yīng)用到以上部分1.3所述的cr珠粒，直至20％聚合物重量增加。

表1.4.重酒石酸氫可酮持續(xù)釋放珠粒的替代組成

^[6]evonikindustriesag,essengermany

將氫可酮ir和cr珠粒以不同比例混合并裝入到膠囊中，以提供具有不同強(qiáng)度和釋放曲線的劑型。

實(shí)施例2

通過(guò)將部分1.2中所述的ir珠粒和部分1.3中所述的cr珠?；谥鼐剖釟淇赏恳?0:80(ir:cr)的比率共混并且將所得共混物連同部分1.1中所述的75mgpeo珠粒裝入到0號(hào)硬明膠膠囊中，以產(chǎn)生具有20mg/膠囊的強(qiáng)度的組合物，從而制備本發(fā)明的組合物，即組合物1(在以下表2.1中概括)。

表2.1.重酒石酸氫可酮組合物1(每膠囊)

通過(guò)將部分1.2中所述的ir珠粒和部分1.3中所述的cr珠?；诨钚猿煞趾恳?0:80(ir:cr)的比率共混并將所得共混物裝入到0號(hào)硬明膠膠囊中，以產(chǎn)生具有20mg/膠囊的強(qiáng)度的組合物，從而制備基本上與組合物1大致上相同但不具有含有膠凝劑的珠粒組分的比較性組合物，即組合物2(在表2.2中概括)。

表2.2.比較性組合物2(每膠囊)

實(shí)施例3

通過(guò)將部分1.2中所述的ir珠粒和部分1.4中所述的cr珠?；诨钚猿煞趾恳?0:80(ir:cr)的比率共混并且將所得共混物連同部分1.1中所述的75mgpeo珠粒裝入到0號(hào)硬明膠膠囊中，以產(chǎn)生具有20mg/膠囊的強(qiáng)度的組合物，從而制備本發(fā)明的組合物，即組合物3(在以下表3.1中概括)。

表3.1.重酒石酸氫可酮組合物3(每膠囊)

通過(guò)將部分1.2中所述的ir珠粒和部分1.4中所述的cr珠?；谥鼐剖釟淇赏恳?0:80(ir:cr)的比率共混并將所得共混物裝入到0號(hào)硬明膠膠囊中，以產(chǎn)生具有20mg/膠囊的強(qiáng)度的組合物，從而制備基本上與組合物3大致上相同但不具有含有膠凝劑的珠粒組分的比較性組合物(組合物4)。

實(shí)施例3

3.1體外釋放曲線

圖2示出在磷酸鹽緩沖液(ph6.8)中重酒石酸氫可酮從組合物1和3以及相應(yīng)比較性組合物(組合物2和4)中的體外釋放。通過(guò)已驗(yàn)證的根據(jù)usp<711>的hplc方法使用以下裝置和條件測(cè)定活性成分濃度—usp裝置1(40目藍(lán))；轉(zhuǎn)速：100rpm；時(shí)間點(diǎn)：1、2、4、6、8以及12小時(shí)；介質(zhì)：500ml.ph6.8磷酸鹽緩沖液；溫度：37.0+/-0.5℃。對(duì)照/比較性組合物含有相同量的活性成分并且被設(shè)計(jì)為以與根據(jù)本發(fā)明的相應(yīng)組合物基本上相同的速率釋放氫可酮。比較性組合物與本發(fā)明的組合物之間的主要差異在于在前者中不存在含有膠凝劑的珠粒群體，而膠凝劑(peo)珠粒為后者(本發(fā)明的組合物)的關(guān)鍵性特征。圖2顯示來(lái)自所有四種組合物的藥物體外釋放是非常類似的。由此數(shù)據(jù)推斷peo珠粒在組合物1和3中的存在并不影響活性成分的釋放。

3.2體內(nèi)釋放曲線

在人類藥代動(dòng)力學(xué)研究中向健康志愿者施用作為單一劑量的組合物1至4。在施用后的不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定氫可酮血漿濃度。

圖3示出在施用組合物1和比較性組合物2后的平均血漿濃度水平。圖4示出在施用組合物3和比較性組合物4后的平均血漿濃度水平。在以下表3.1中概括了四種組合物的各種pk參數(shù)。

表3.1.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的概括

(^*幾何平均比率發(fā)明對(duì)比對(duì)照)

圖3和圖4以及表3.1指示每一對(duì)組合物(1&2；3&4)為基本上生物等效的。換言之，基于此數(shù)據(jù)，peo珠粒(在組合物1和3中)的存在并不影響重酒石酸氫可酮從組合物中的體內(nèi)釋放。

實(shí)施例4[減少濫用-使用小體積水提取和注射api的嘗試]

如以下所列出地制備本發(fā)明的組合物，組合物5和6。

4.1peo抗濫用珠粒

將聚氧化乙烯(平均分子量約5,000,000)連同pvp粘合劑溶液一起應(yīng)用于糖球狀物核心。使用包含甲基丙烯酸銨共聚物的包衣涂覆所得peo珠粒(10％聚合物重量增加)。在以下表4.1至表4.3中分別列出了粘合劑溶液、聚合物懸浮液和總體含量的最終peo珠粒。方法和處理參數(shù)與以上實(shí)施例1所述的那些基本上相同。

表4.1.粘合劑溶液

表4.2.包衣懸浮液

表4.3.最終抗濫用珠粒

4.2重酒石酸氫可酮膠囊

通過(guò)將peo抗濫用珠粒(如按照部分4.1)、重酒石酸氫可酮立即釋放珠粒(如按照部分1.2)和重酒石酸氫可酮控制釋放珠粒(如按照部分1.3)共混，以提供表4.4所示的量，從而制備包含20％ir珠粒/80％cr珠粒(按活性成分含量計(jì)為20:80)和抗濫用組分的重酒石酸氫可酮組合物。將每種共混物裝入到硬明膠膠囊中。

表4.4.組合物5和6(^*0el或0e—細(xì)長(zhǎng)0號(hào))

4.4抗濫用性

通過(guò)將膠囊含量的組合物5(20mg重酒石酸氫可酮)和組合物6(50mg重酒石酸氫可酮)添加到相對(duì)小體積的水(分別為1、2和5ml)中，研究了本發(fā)明的組合物阻止產(chǎn)生可注射形式的活性成分的嘗試的能力。將所使用的體積選擇為代表性的注射體積，所述注射體積通?？杀粐L試濫用此類型的組合物的個(gè)人使用。將樣品振搖10分鐘并且在環(huán)境條件下并且在將樣品置于沸水中5分鐘之后進(jìn)行觀察。在每種情況下產(chǎn)生清晰可見(jiàn)的粘性物質(zhì)，參見(jiàn)例如圖5a(組合物5；環(huán)境條件)。在所研究的三個(gè)體積的每個(gè)體積的情況下，膠凝劑用于吸收整個(gè)體積的水，在粘性物質(zhì)上面未留下上清液。

不可過(guò)濾所產(chǎn)生的材料，因此不提供對(duì)其測(cè)試可注射性的濾液。直接注射將組合物與1ml水(使用18號(hào)針)混合時(shí)產(chǎn)生的物質(zhì)的嘗試并不成功(參見(jiàn)圖5b)。材料的粘度使得沒(méi)有材料可抽入到注射器中。

將活性成分分離到小體積的適合溶劑中可潛在地促成直接注射提取物的嘗試。此實(shí)施例的結(jié)果說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的組合物的減少濫用作用。

實(shí)施例5

此實(shí)施例研究了本發(fā)明的組合物和現(xiàn)有技術(shù)比較性組合物當(dāng)與相對(duì)大體積的水混合時(shí)的行為。目的為模擬從相應(yīng)劑型中提取活性成分的嘗試。

所采用的方法如下：

-將根據(jù)本發(fā)明的重酒石酸氫可酮組合物(組合物5和6)的單一膠囊或單一羥考酮片劑(參見(jiàn)以下注[1])、水(100或200ml)以及磁性攪拌棒放置在蓋子上有螺紋的玻璃燒瓶中。

-將用于測(cè)定活性成分濃度的plon、光譜彩虹動(dòng)態(tài)模型、光纖探針(pion,inc-billerica,ma,usa)穿過(guò)蓋并且使其與水接觸。在重酒石酸氫可酮和羥考酮的情況下，在270-290nm(20mm路徑長(zhǎng)度，第二衍生物)下測(cè)定藥物物質(zhì)濃度。

-開(kāi)啟攪拌棒并啟動(dòng)定時(shí)器。

-在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定活性成分的濃度。

-在t＝0和t＝60min時(shí)采集燒瓶和內(nèi)容物的照片。

([1]羥考酮比較性組合物由30mg和80mg片劑組成。根據(jù)的包裝插入物，除鹽酸羥考酮之外，每個(gè)片劑含有以下非活性成分：甲基丙烯酸銨共聚物、羥丙甲纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、聚乙二醇400、聚維酮、氫氧化鈉、山梨酸、硬脂醇、滑石、二氧化鈦以及三醋精。30mg片劑還含有：聚山梨醇酯80、紅氧化鐵、黃氧化鐵以及黑氧化鐵。80mg片劑還含有：fd&c2號(hào)藍(lán)、羥丙基纖維素和黃氧化鐵。(為purduepharmalp的注冊(cè)商標(biāo)))

圖6和圖7示出根據(jù)本發(fā)明的重酒石酸氫可酮組合物(組合物5，20mg強(qiáng)度，以及組合物6，50mg強(qiáng)度；分別在圖6和圖7中)當(dāng)與水(100ml或200ml)混合并攪拌60分鐘時(shí)的行為。

清空組合物5的膠囊的內(nèi)容物并將其添加到(未改變)100ml水中，同時(shí)攪拌。參考圖6a，觀察到水快速開(kāi)始變渾濁。液相的稠度為清晰可見(jiàn)的。在一小時(shí)之后(圖6b)，整個(gè)體積的水變混濁并且?guī)缀醪煌该鳌Ｎ葱纬缮锨逡翰⑶艺麄€(gè)體積的可視外觀為均勻的。使用n＝3膠囊重復(fù)實(shí)驗(yàn)，每次均觀察到類似的結(jié)果。

當(dāng)將本發(fā)明的組合物6添加到100或200ml水中時(shí)觀察到類似行為，參見(jiàn)圖7a(t＝0)和圖7b(t＝60min)。再次使用n＝3膠囊重復(fù)實(shí)驗(yàn)，每次均觀察到類似的結(jié)果。

圖8(比較性實(shí)施例)示出當(dāng)將包含膠凝劑的羥考酮片劑(組合物7：羥考酮，30mg—圖8a；組合物8：羥考酮80mg—圖8b)添加到水(100ml)中并攪拌30分鐘時(shí)發(fā)生的行為。

為了模擬潛在濫用物的作用，將片劑切成六個(gè)大約相等尺寸的小片，以暴露劑型的內(nèi)部部分。在將片劑小片添加到水中后，在暴露的表面上觀察到一些膠凝并且發(fā)展了一些水的混濁。在一個(gè)小時(shí)時(shí)間點(diǎn)時(shí)，片劑小片在燒瓶底部仍為清晰可見(jiàn)的。在片劑小片上方的液體容易抽出以進(jìn)行分析并且沒(méi)有明顯的粘度變化。使用n＝3片劑重復(fù)實(shí)驗(yàn)，每次均觀察到類似的結(jié)果。

對(duì)于基于聚氧化乙烯的重酒石酸氫可酮微型片劑和擠出丸劑，觀察到在定性上類似的行為，如使用片劑可見(jiàn)的。

使用光纖探針使得能夠追蹤活性成分的釋放，而不必在采集照片(圖6a、圖6b、圖7a、圖7b)的時(shí)間段內(nèi)從測(cè)試材料中提取樣品。通過(guò)以下表5.1中列出的和圖9中示出的數(shù)據(jù)說(shuō)明在圖6和圖7中示出的本發(fā)明的組合物和圖8中示出的現(xiàn)有技術(shù)組合物的相對(duì)行為。

表5.1.從本發(fā)明的組合物和兩種比較性組合物中提取的藥物的量。(^*比較性組合物)

在表5.1和圖9中的數(shù)據(jù)指示相對(duì)更多活性成分從比較性組合物(7和8)中釋放。來(lái)自本發(fā)明的組合物的釋放對(duì)應(yīng)于每種組合物的20％ir活性成分組分。然而，應(yīng)注意的是，當(dāng)此部分氫可酮從組合物中釋放時(shí)，在所使用的整個(gè)體積的水中產(chǎn)生的凝膠的高粘性和均勻性質(zhì)意味著將釋放的活性成分從凝膠中分離可為極端困難的，如果不是不可能的話。

來(lái)自實(shí)施例的一般結(jié)論

本發(fā)明的組合物的膠凝劑組分并未不利地影響藥物活性成分從組合物(完整的并且未經(jīng)歷任何篡改)中的體外或體內(nèi)釋放。具體地說(shuō)，含有膠凝劑的珠粒的存在對(duì)活性成分的生物利用度不具有任何不利影響。

本發(fā)明的組合物當(dāng)加入到水中時(shí)表現(xiàn)出膠凝行為，甚至在不存在任何篡改的情況下也如此，即無(wú)論含有膠凝劑的珠粒是否完整添加到水或首先壓碎，組合物均表現(xiàn)相同。當(dāng)與相對(duì)小體積的水混合時(shí)，形成粘性物質(zhì)，所述粘性物質(zhì)不能抽入到注射器中。這阻止了注射組合物的整個(gè)內(nèi)容物的嘗試。

在另一方面，通過(guò)將組合物與相對(duì)大體積的水混合(以便溶解藥物并通過(guò)傾析和/或過(guò)濾將其與其余組成分離)來(lái)嘗試提取活性成分，產(chǎn)生了均勻的分散的粘性物質(zhì)，所述粘性物質(zhì)截留任何溶解的藥物和任何完整的珠粒。