本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種快速溶出的米諾膦酸片劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

骨質(zhì)疏松癥(op)是以低骨量及骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯囊环N全身性骨骼疾病，易造成人體骨骼強度降低而引起骨折。骨質(zhì)疏松癥已成為最常見的老年病，此外，具有甲狀腺功能亢進癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、吸收不良綜合癥、多發(fā)性骨髓瘤，以及過多使用糖皮質(zhì)激素、gnrh促進劑及拮抗劑等的患者均易產(chǎn)生骨質(zhì)疏松癥。因此，積極開發(fā)安全有效、副作用低、相對廉價的可治療骨質(zhì)疏松癥的藥物具有重要意義和廣泛的應(yīng)用前景。

雙膦酸鹽類的藥物化合物可以抑制破骨細胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨密度，對于骨質(zhì)疏松和腫瘤相關(guān)的骨疾病具有很好的治療效果。此類藥物主要包括阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、帕米膦酸二鈉和米諾膦酸等，其中，米諾膦酸為第三代含氮芳雜環(huán)雙膦酸鹽化合物，由日本安斯泰萊制藥公司研制，并和小野制藥公司共同進行市場開發(fā)，于2009年1月日本厚生省批準(zhǔn)米諾膦酸片上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥以及由骨質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤引起的高血鈣癥。米諾膦酸的化學(xué)名稱：[1-羥基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞乙基]雙膦酸一水合物，英文名稱：minodronicacidhydrate，結(jié)構(gòu)式如下：

動物試驗顯示：米諾膦酸的活性是阿侖膦酸鈉和帕米膦酸二鈉的30～100倍；臨床試驗顯示：米諾膦酸在預(yù)防脊柱骨折發(fā)生率方面有顯著優(yōu)勢。但是，米諾膦酸由于其結(jié)構(gòu)特點，幾乎不溶于水，其溶解度隨介質(zhì)ph值升高而升高，在模擬胃液中其溶解度極低，因此，采 用常規(guī)方法制備米諾膦酸的固體制劑時，在胃中難以吸收，必將影響其生物利用度。

cn200910228901.5公開一種名米諾膦酸藥物組合物，該發(fā)明專利公開的藥物組合物中加入了一定量的堿性輔料碳酸鈉作為穩(wěn)定劑和增溶劑，以提高其溶出度，但是人體正常胃液的ph值為0.9～1.8，而該藥物組合物的溶出介質(zhì)是ph值為6.86的膦酸鹽介質(zhì)，與人體的胃液環(huán)境差異太大，能否在胃中被很好的吸收還有待進一步的考察。

cn201110078661.2公開一種米諾膦酸片及其制備方法，包括米諾膦酸固體分散體、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑，其中米諾膦酸固體分散體由米諾膦酸、聚乙二醇和附加劑組成，該發(fā)明的制備工藝復(fù)雜，難以控制整個工藝條件，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量，同時，制備該米諾膦酸片的工藝時間長，不僅耗能，而且生產(chǎn)效率受到影響，總體上給工業(yè)化生產(chǎn)造成困難。

cn201310008298.6公開了一種米諾膦酸共研磨物及其制備方法，米諾膦酸和親水性輔料，共研磨物的平均粒度為2μm～80μm，稱取米諾膦酸和親水性輔料并混合均勻，然后將混合物置于研磨設(shè)備中研磨15～35min制得米諾膦酸共研磨物。

米諾膦酸制劑的規(guī)格為1mg每片或者更小，米諾膦酸原料性狀為白色晶體，質(zhì)輕、堆密度小、吸附性大，易吸附在制藥機械的金屬內(nèi)壁上，所以與輔料不易混合均勻，普通的片劑生產(chǎn)工藝(混合-過篩-制粒-干燥-整粒-總混-壓片)，易導(dǎo)致片劑的含量均勻度難以保證。在實際生產(chǎn)中，一旦生產(chǎn)過程控制不嚴(yán)格，就會產(chǎn)出報廢的批次，造成很大的資源浪費。

再者，一般以聚乙二醇為載體的固體分散體具有一定的黏性，且固體分散體凝點較低(50～55℃)。若需將其制備成片劑，在壓片步驟中，部分聚乙二醇會由于壓片機械運動產(chǎn)生的熱量而軟化，黏度增加而粘附在沖頭、沖模上，如果連續(xù)高速壓片產(chǎn)生熱量無法及時排散，沖頭、沖模的粘附物逐漸增多，最終會導(dǎo)致片重差異逐漸增大，甚至于壓片機不能正常生產(chǎn)和壓片。在現(xiàn)有的技術(shù)條件下，若要實現(xiàn)規(guī)模化的生產(chǎn)，通常只能制備成滴丸劑、軟膠囊或者散劑等。

同時，現(xiàn)有技術(shù)制備米諾膦酸片劑，未從根本上考慮米諾膦酸規(guī)格小帶來的難以與混合均勻的問題，含量均勻度得不到保障。

因此，我們需要一種能夠克服上述缺陷的米諾膦酸片和制備方法，提高患者服藥順應(yīng)性、提高吸收速率，使藥物更好的為廣大患者服務(wù)；另一方面，該處方和工藝即使使用普通的機器設(shè)備，也能保證產(chǎn)品的質(zhì)量。使得米諾膦酸片達到安全有效，質(zhì)量可控的要求，制備工藝簡便且高效，產(chǎn)品得率高。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種能夠快速溶出的米諾膦酸片劑，其含有米諾膦酸、介孔二氧化硅及藥用輔料。

其中，米諾膦酸與介孔二氧化硅的重量比為1:0.2-0.4；優(yōu)選地，重量比為1:0.3。

本發(fā)明還提供一種上述能夠快速溶出的米諾膦酸片劑的制備方法，具體步驟如下：將米諾膦酸溶解在氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中；介孔二氧化硅加入鹽酸溶液中，攪拌均勻；然后將酸液加入到含藥的氫氧化鈉溶液中，米諾膦酸與介孔二氧化硅復(fù)合物析出，過濾，干燥，然后再與填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻，壓片而成。

所述的米諾膦酸與氫氧化鈉或氫氧化鉀的重量比為1:0.12-0.36；優(yōu)選地，重量比為1:0.2-0.23。

所述鹽酸的用量與氧化鈉或氫氧化鉀的物質(zhì)的量之比為0.9-1:1。優(yōu)選的，為使得析晶液的ph為4-7。

所述的米諾膦酸與所述的米諾膦酸片劑，填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉、淀粉乳糖復(fù)合物中的一種或多種。

所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。

所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鋅中的一種或多種。

上述的藥用輔料粘合劑、填充劑、崩解劑均為常規(guī)用量。

在面臨米諾膦酸溶解度差的技術(shù)問題時，發(fā)明人首先考慮到，將米諾膦酸粉碎，然而試驗中發(fā)現(xiàn)，即使將米諾膦酸粉碎到d90為50微米左右，仍然難以快速溶出。發(fā)明人還采用采用多次微粉化技術(shù)，粒徑粉碎到d90為520nm左右，對應(yīng)于制劑的10min溶出度為82％，溶出仍不完全。

在上述實驗基礎(chǔ)上，發(fā)明人意識到，單獨靠粉碎技術(shù)，很難將藥物溶出度再提高?？紤]到米

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢：

(1)諾膦酸在氫氧化鈉溶液中易溶，發(fā)明人考慮可以在藥物的氫氧化鈉溶液中，加入酸性物質(zhì)，利用酸堿中和原理，將藥物析出，過濾，干燥即得到超細粉的米諾膦酸，實驗結(jié)果測得，細粉粒徑d90＝170nm，將細粉在輔料上制粒，然后再干燥，與潤滑劑混合， 壓片，結(jié)果10min溶出度在90％。取得了較好的效果。但是，在放大實驗時，細粉粒徑明顯增加，發(fā)明人考慮可能是藥物聚集導(dǎo)致粒徑增加，因此，發(fā)明人擬選用一種載體材料以吸附米諾膦酸細粉，經(jīng)過大量實驗，發(fā)明人選用介孔二氧化硅作為載體材料，得到了快速溶出的米諾膦酸片劑，提高了米諾膦酸的溶出度。

(2)制劑加工設(shè)備簡單，無需特殊設(shè)備。

具體實施方式

現(xiàn)通過以下實施例來進一步描述本發(fā)明的有益效果，未具體說明之處均為現(xiàn)有技術(shù)，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

實施例1

制備方法：

米諾膦酸溶解在氫氧化鈉溶液中；介孔二氧化硅加入鹽酸溶液中，攪拌均勻；然后將含介孔二氧化硅的酸液加入到含藥的氫氧化鈉溶液中，米諾膦酸與介孔二氧化硅復(fù)合物析出，過濾，60℃干燥，然后再與交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片而成。

實施例2

制備方法：

米諾膦酸溶解在氫氧化鈉溶液中；介孔二氧化硅加入鹽酸溶液中，攪拌均勻；然后將含介孔二氧化硅的酸液加入到含藥的氫氧化鈉溶液中，米諾膦酸與介孔二氧化硅復(fù)合物析出，過濾，65℃干燥，然后再與交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片而成。

實施例3

制備方法：

米諾膦酸溶解在氫氧化鈉溶液中；介孔二氧化硅加入鹽酸溶液中，攪拌均勻；然后將含介孔二氧化硅的酸液加入到含藥的氫氧化鈉溶液中，米諾膦酸與介孔二氧化硅復(fù)合物析出，過濾，60℃干燥，然后再與交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片而成。

對比實施例1

1)稱取25g米諾膦酸和115g聚乙二醇混合均勻，然后置于球磨機中球磨35min制得米諾膦酸共研磨物，經(jīng)檢測，米諾膦酸共研磨物的平均粒徑為45μm；

2)在米諾膦酸共研磨物中加入3g羥丙基纖維素，再加入適量70％乙醇溶液潤濕制軟材，過20目篩制粒，在60℃條件下干燥2h，再過20目篩整粒，最后加入6g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1.5g硬脂酸鎂，混合均勻；

3)壓片，制得片劑。

對比實施例2

制備工藝：

1)、固體分散體的制備：將處方量的聚乙二醇加熱至80℃保溫至全部熔融，再加入處方量的米諾膦酸，攪拌至完全溶解后，繼續(xù)攪拌并冷卻至0～-4℃，0～-4℃條件下放置24小時使成脆狀易碎物，粉碎，過60目篩，得米諾膦酸固體分散體；

2)、稱取處方量的微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，與米諾膦酸固體分散體混合均勻；

3)、壓片，即得米諾膦酸片。

對比實施例3

制備方法：

米諾膦酸、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素過100目篩，混合均勻，加入純水適量，制粒，干燥后硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。

對比實施例4

制備方法：

1)、固體分散體的制備：將處方量的聚乙二醇6000加熱至85℃保溫至全部熔融，緩慢加入聚乙烯醇，攪拌至溶解，再加入處方量的米諾膦酸，攪拌至完全溶解后，繼續(xù)攪拌并冷卻至0～-4℃，放置20小時使成固態(tài)脆狀易碎物，粉碎，過60目篩，得米諾膦酸固散體；

2)、稱取處方量的微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，與米諾膦酸固體分散體混合均勻。

3)、壓片，即得米諾膦酸片。

對比實施例5

米諾膦酸lg，大豆卵磷脂60g，二油酰磷脂酰甘油15g，膽固醇50g，吐溫(80)40g，微晶纖維素200g，羧甲基淀粉鈉20g，聚維酮(k30)20g，微粉硅膠10g。

制備方法：

(1)精確稱取處方量米諾膦酸、大豆卵磷脂、二油酞磷脂酞甘油、膽固醇、吐溫80，溶解于1000ml體積比為2:1的四氫呋喃和叔丁醇混合溶劑中，攪拌使其溶解；

(2)將上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴減壓除去二氯甲烷和異丙醇，在瓶壁上形成均勻透明薄膜；

(3)向茄形瓶中加入600mlph值為7.0的膦酸鹽緩沖溶液，繼續(xù)在45℃水浴常壓旋轉(zhuǎn)，使薄膜溶脹水合；

(4)將上述溶液用0.45μm微孔濾膜過濾，將濾液置于-20℃冰箱中冷凍過夜，然后取出融化，反復(fù)凍融三次，噴霧干燥制得米諾膦酸脂質(zhì)體粉末；

(5)將米諾嶙酸脂質(zhì)體固體粉末和200g微晶纖維素、40g梭甲基淀粉鈉和20g聚維酮k30混合，過篩混合均勻，加入100m140％的乙醇水溶液制備軟材，過篩制劑，干燥；

(6)將干顆粒和10g微粉硅膠混合均勻，過篩整粒；

(7)壓片，制得1000片米諾膦酸脂質(zhì)體片

驗證實施例

色譜條件和系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以10mm焦膦酸鈉的0.075％四丁基氫氧化銨溶液(膦酸調(diào)節(jié)ph7.0)-乙腈(95∶5)為流動相，檢測波長為218nm，理論塔板數(shù)按米諾膦酸峰計算應(yīng)不低于3000。

溶出度測定。以900ml的水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/分鐘，于5min時取樣5ml(同時補加5ml的溶出介質(zhì))，濾過，精密量取續(xù)濾液5μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積，按外標(biāo)法以峰面積計算每片中米諾膦酸的累積溶出量。

表1實施例溶出度測定

從表1中可知，本發(fā)明實施例1-3，即使在轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/min的情況下，仍能快速溶出；對比實施例1-5，溶出均較本發(fā)明慢。對比實施例1，采用共研磨技術(shù)，片劑溶出有一定程度提高，但研磨后粒子易聚集成團，故溶出度提高有限；對比實施例2、4，采用固體分散體技術(shù)，僅在一定程度提高了溶出度；對比實施例3，采用普通制劑加工技術(shù)，溶出慢；對比實施例5，制備脂質(zhì)體，對溶出度有所提高，但仍不如本發(fā)明。