本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體而言，涉及一種米諾膦酸片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：骨質(zhì)疏松癥(op)是以低骨量及骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯囊环N全身性骨骼疾病，易造成人體骨骼強(qiáng)度降低而引起骨折。骨質(zhì)疏松癥已成為最常見的老年病，此外，具有甲狀腺功能亢進(jìn)癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、吸收不良綜合癥、多發(fā)性骨髓瘤，以及過(guò)多使用糖皮質(zhì)激素、gnrh促進(jìn)劑及拮抗劑等的患者均易產(chǎn)生骨質(zhì)疏松癥。因此，積極開發(fā)安全有效、副作用低、相對(duì)廉價(jià)的可治療骨質(zhì)疏松癥的藥物具有重要意義和廣泛的應(yīng)用前景。雙膦酸鹽類的藥物化合物可以抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨密度，對(duì)于骨質(zhì)疏松和腫瘤相關(guān)的骨疾病具有很好的治療效果。此類藥物主要包括阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、帕米膦酸二鈉和米諾膦酸等，其中，米諾膦酸為第三代含氮芳雜環(huán)雙膦酸鹽化合物，由日本安斯泰萊制藥公司研制，并和小野制藥公司共同進(jìn)行市場(chǎng)開發(fā)，于2009年1月日本厚生省批準(zhǔn)米諾膦酸片上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥以及由骨質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤引起的高血鈣癥。米諾膦酸的化學(xué)名稱：[1-羥基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞乙基]雙膦酸一水合物，英文名稱：minodronicacidhydrate，結(jié)構(gòu)式如下：動(dòng)物試驗(yàn)顯示：米諾膦酸的活性是阿侖膦酸鈉和帕米膦酸二鈉的30～100倍；臨床試驗(yàn)顯示：米諾膦酸在預(yù)防脊柱骨折發(fā)生率方面有顯著優(yōu)勢(shì)。但是，米諾膦酸由于其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，幾乎不溶于水，其溶解度隨介質(zhì)ph值升高而升高，在模擬胃液中其溶解度極低，因此，采 用常規(guī)方法制備米諾膦酸的固體制劑時(shí)，在胃中難以吸收，必將影響其生物利用度。cn200910228901.5公開一種名米諾膦酸藥物組合物，該發(fā)明專利公開的藥物組合物中加入了一定量的堿性輔料碳酸鈉作為穩(wěn)定劑和增溶劑，以提高其溶出度，但是人體正常胃液的ph值為0.9～1.8，而該藥物組合物的溶出介質(zhì)是ph值為6.86的膦酸鹽介質(zhì)，與人體的胃液環(huán)境差異太大，能否在胃中被很好的吸收還有待進(jìn)一步的考察。cn201110078661.2公開一種米諾膦酸片及其制備方法，包括米諾膦酸固體分散體、稀釋劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，其中米諾膦酸固體分散體由米諾膦酸、聚乙二醇和附加劑組成，該發(fā)明的制備工藝復(fù)雜，難以控制整個(gè)工藝條件，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量，同時(shí)，制備該米諾膦酸片的工藝時(shí)間長(zhǎng)，不僅耗能，而且生產(chǎn)效率受到影響，總體上給工業(yè)化生產(chǎn)造成困難。cn201310008298.6公開了一種米諾膦酸共研磨物及其制備方法，米諾膦酸和親水性輔料，共研磨物的平均粒度為2μm～80μm，稱取米諾膦酸和親水性輔料并混合均勻，然后將混合物置于研磨設(shè)備中研磨15～35min制得米諾膦酸共研磨物。米諾膦酸制劑的規(guī)格為1mg每片或者更小，米諾膦酸原料性狀為白色晶體，質(zhì)輕、堆密度小、吸附性大，易吸附在制藥機(jī)械的金屬內(nèi)壁上，所以與輔料不易混合均勻，普通的片劑生產(chǎn)工藝(混合-過(guò)篩-制粒-干燥-整粒-總混-壓片)，易導(dǎo)致片劑的含量均勻度難以保證。在實(shí)際生產(chǎn)中，一旦生產(chǎn)過(guò)程控制不嚴(yán)格，就會(huì)產(chǎn)出報(bào)廢的批次，造成很大的資源浪費(fèi)。再者，一般以聚乙二醇為載體的固體分散體具有一定的黏性，且固體分散體凝點(diǎn)較低(50～55℃)。若需將其制備成片劑，在壓片步驟中，部分聚乙二醇會(huì)由于壓片機(jī)械運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的熱量而軟化，黏度增加而粘附在沖頭、沖模上，如果連續(xù)高速壓片產(chǎn)生熱量無(wú)法及時(shí)排散，沖頭、沖模的粘附物逐漸增多，最終會(huì)導(dǎo)致片重差異逐漸增大，甚至于壓片機(jī)不能正常生產(chǎn)和壓片。在現(xiàn)有的技術(shù)條件下，若要實(shí)現(xiàn)規(guī)模化的生產(chǎn)，通常只能制備成滴丸劑、軟膠囊或者散劑等。同時(shí)，現(xiàn)有技術(shù)制備米諾膦酸片劑，未從根本上考慮米諾膦酸規(guī)格小帶來(lái)的難以與混合均勻的問(wèn)題，含量均勻度得不到保障。因此，我們需要一種能夠克服上述缺陷的米諾膦酸片和制備方法，提高患者服藥順應(yīng)性、提高吸收速率，使藥物更好的為廣大患者服務(wù)；另一方面，該處方和工藝即使使用普通的機(jī)器設(shè)備，也能保證產(chǎn)品的質(zhì)量。使得米諾膦酸片達(dá)到安全有效，質(zhì)量可控的要求，制備工藝簡(jiǎn)便且高效，產(chǎn)品得率高。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種快速溶出的米諾膦酸片劑。一種米諾膦酸片劑，由米諾膦酸及藥學(xué)上可接受的輔料組成；其具體制備方法如下：將米諾膦酸溶解在堿性溶液中；然后加入酸溶液中，攪拌均勻；然后將酸液加入米諾膦酸溶解在堿溶液中，米諾膦酸析出，過(guò)濾，干燥，然后再與藥學(xué)上可接受的輔料組成混合均勻，壓片而成。所述的堿性溶液中的堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀或磷酸鈉中的至少一種；優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種；所述的酸為鹽酸、醋酸、磷酸、枸櫞酸中的至少一種；優(yōu)選為鹽酸、醋酸、枸櫞酸中的至少一種；所述的米諾膦酸與堿的物質(zhì)的量之比為1:0.1-5；優(yōu)選地，物質(zhì)的量之比為1:0.5-2；所述的米諾膦酸堿性溶液的濃度為0.1-2mol/l；所述的米諾膦酸與酸的物質(zhì)的量之比為1:0.1-5；優(yōu)選地，物質(zhì)的量之比為1:0.5-2；所述的藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑；其中，所述的填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉、淀粉乳糖復(fù)合物中的一種或多種；所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鋅中的一種或多種。上述的藥用輔料粘合劑、填充劑、崩解劑未經(jīng)特殊說(shuō)明均為常規(guī)用量。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢(shì)：(1)不需要通過(guò)特殊工藝進(jìn)行粉碎；(2)制劑加工設(shè)備簡(jiǎn)單，無(wú)需特殊設(shè)備；(3)提高了米諾膦酸的溶出度。具體實(shí)施方式現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，未具體說(shuō)明之處均為現(xiàn)有技術(shù)，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1制備方法：米諾膦酸與碳酸鈉溶于150ml水中，攪拌均勻；然后加入醋酸，快速攪拌均勻；米諾膦酸析出，過(guò)濾，60℃干燥，然后再與甲基淀粉鈉、乳糖、硬脂酸鋅混合均勻，壓片而成。實(shí)施例2制備方法：米諾膦酸與碳酸氫鈉溶于200ml水中，攪拌均勻；然后加入鹽酸溶液，快速攪拌均勻；米諾膦酸析出，過(guò)濾，60℃干燥，然后再與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、硬脂酸鎂混合均勻，壓片而成。實(shí)施例3制備方法：米諾膦酸與氫氧化鈉溶于150ml水中，攪拌均勻；然后加入鹽酸溶液，快速攪拌均勻；米諾膦酸析出，過(guò)濾，60℃干燥，然后再與交聯(lián)聚維酮、淀粉、硬脂富馬酸鈉混合均勻，壓片而成。實(shí)施例4制備方法：米諾膦酸與氫氧化鉀溶于100ml水中，攪拌均勻；然后加入鹽酸溶液，快速攪拌均勻；米諾膦酸析出，過(guò)濾，60℃干燥，然后再與交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片而成。實(shí)施例5制備方法：米諾膦酸與氫氧化鈉溶于100ml水中，攪拌均勻；然后加入鹽酸溶液，快速攪拌均勻；米諾膦酸析出，過(guò)濾，60℃干燥，然后再與低取代羥丙基纖維素、糊精、硬脂酸鎂混合均勻，壓片而成。對(duì)比實(shí)施例11)稱取25g米諾膦酸和115g聚乙二醇混合均勻，然后置于球磨機(jī)中球磨35min制得米諾膦酸共研磨物，經(jīng)檢測(cè)，米諾膦酸共研磨物的平均粒徑為45μm；2)在米諾膦酸共研磨物中加入3g羥丙基纖維素，再加入適量70％乙醇溶液潤(rùn)濕制軟 材，過(guò)20目篩制粒，在60℃條件下干燥2h，再過(guò)20目篩整粒，最后加入6g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1.5g硬脂酸鎂，混合均勻；3)壓片，制得片劑。對(duì)比實(shí)施例2制備工藝：1)固體分散體的制備：將處方量的聚乙二醇加熱至80℃保溫至全部熔融，再加入處方量的米諾膦酸，攪拌至完全溶解后，繼續(xù)攪拌并冷卻至0～-4℃，0～-4℃條件下放置24小時(shí)使成脆狀易碎物，粉碎，過(guò)60目篩，得米諾膦酸固體分散體；2)稱取處方量的微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，與米諾膦酸固體分散體混合均勻；3)壓片，即得米諾膦酸片。對(duì)比實(shí)施例3制備方法：米諾膦酸、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素過(guò)100目篩，混合均勻，加入純水適量，制粒，干燥后硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。對(duì)比實(shí)施例4制備方法：1)固體分散體的制備：將處方量的聚乙二醇6000加熱至85℃保溫至全部熔融，緩慢加入聚乙烯醇，攪拌至溶解，再加入處方量的米諾膦酸，攪拌至完全溶解后，繼續(xù)攪拌并冷卻至0～-4℃，放置20小時(shí)使成固態(tài)脆狀易碎物，粉碎，過(guò)60目篩，得米諾膦酸固散體；2)稱取處方量的微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，與米諾膦酸固體分散體混合均勻。3)壓片，即得米諾膦酸片。驗(yàn)證實(shí)施例色譜條件和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以10mm焦膦酸鈉的0.075％四丁基氫氧化銨溶液(膦酸調(diào)節(jié)ph7.0)-乙腈(95∶5)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為218nm，理論塔板數(shù)按米諾膦酸峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。溶出度測(cè)定。以900ml的水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/分鐘，于10min時(shí)取樣5ml(同時(shí)補(bǔ)加5ml的溶出介質(zhì))，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片中米諾膦酸的累積溶出量。表1實(shí)施例溶出度測(cè)定實(shí)施例10min溶出度(％)40℃，75％加速6個(gè)月后溶出度(％)實(shí)施例198.898.2實(shí)施例299.499.1實(shí)施例399.699.4實(shí)施例498.498.2實(shí)施例598.998.7對(duì)比實(shí)施例179.275.3對(duì)比實(shí)施例283.081.9對(duì)比實(shí)施例384.383.6對(duì)比實(shí)施例488.285.7從表1中可知，本發(fā)明實(shí)施例1-5所得片劑在轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/min的情況下，能快速溶出；對(duì)比實(shí)施例1-4，溶出均較本發(fā)明慢。對(duì)比實(shí)施例1，采用共研磨技術(shù)，片劑溶出有一定程度提高，但研磨后粒子易聚集成團(tuán)，故溶出度提高有限；對(duì)比實(shí)施例2、4，采用固體分散體技術(shù)，僅在一定程度提高了溶出度；對(duì)比實(shí)施例3，采用普通制劑加工技術(shù)，溶出慢。當(dāng)前第1頁(yè)12