本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種嗎替麥考酚酯凍干組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
全球每年約有近七萬(wàn)人接受器官移植，其中絕大部分為腎移植。而中國(guó)每年也有5000多名患者接受腎臟移植，如何提高移植器官的長(zhǎng)期生存率始終是醫(yī)學(xué)界的一大難題。人體免疫系統(tǒng)具有識(shí)別“自我”和“非我”能力，通常只對(duì)外來(lái)抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而對(duì)自身抗原出現(xiàn)免疫耐受，因此免疫系統(tǒng)對(duì)異體移植器官的排斥反應(yīng)阻礙了器官移植的成功。雖然由大環(huán)內(nèi)酯抗生素結(jié)構(gòu)的免疫抑制劑、鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素組成的免疫抑制方案已經(jīng)較為成熟，但每年仍有高達(dá)30％～50％的腎移植患者術(shù)后發(fā)生各類排斥反應(yīng)，最終導(dǎo)致移植失敗。此外，這些藥物的不良反應(yīng)也限制了其在臨床上的應(yīng)用。
新型免疫抑制劑嗎替麥考酚酯，是一種霉酚酸的2-乙基酯類衍生物，脫脂后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物霉酚酸(mpa)。mpa可逆性地抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(gmp)經(jīng)典合成途徑中的限速酶-次黃嘌呤核苷酸脫(impdh)，從而阻斷鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，使鳥(niǎo)嘌呤核苷酸耗竭，進(jìn)而阻斷dna和rna的合成。因此，mmf通過(guò)耗竭gmp選擇性地阻斷t和b淋巴細(xì)胞鳥(niǎo)驃呤核苷酸的經(jīng)典合成，從而抑制t淋巴和b淋巴細(xì)胞增殖。嗎替麥考酚酯具有作用機(jī)制獨(dú)特、抗排斥作用強(qiáng)、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)優(yōu)越、安全性好、性價(jià)比高等特點(diǎn)，已成為器官移植術(shù)后新三聯(lián)療法中的重要組成部分。
利用現(xiàn)有技術(shù)制得的嗎替麥考酚酯凍干組合物外觀穩(wěn)定性差，在高溫及長(zhǎng)期存放過(guò)程中容易發(fā)生萎縮；同時(shí)該凍干組合物凍干方法復(fù)雜，用時(shí)較長(zhǎng)，大大增加了其制備的成本。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)上述出現(xiàn)的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種嗎替麥考酚酯凍干組合物：主要由活性成分嗎替麥考酚酯、穩(wěn)定劑、助溶劑、ph調(diào)節(jié)劑和注射用水組成。
所述的穩(wěn)定劑為檸檬酸，所述的助溶劑為苯甲酸鈉。
所述的穩(wěn)定劑的濃度(穩(wěn)定劑的質(zhì)量g/注射液總體積ml)為0.03～0.05％，優(yōu)選為0.04％。
所述助溶劑苯甲酸鈉濃度(苯甲酸鈉質(zhì)量g/注射液總體積ml)為3.0％～5.0％，優(yōu)選為4.0％。
所述的ph調(diào)節(jié)劑為鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸或苯磺酸中的一種或幾種的混合溶液，優(yōu)選為鹽酸。
所述的ph范圍為2.7～3.3，優(yōu)選為3.0。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述嗎替麥考酚酯凍干組合物的制備方法，主要包括以下步驟：稱取處方量嗎替麥考酚酯、穩(wěn)定劑、助溶劑，加入預(yù)冷至室溫的注射用水，攪拌混勻，用1m鹽酸調(diào)節(jié)溶液ph至2.7～3.3，定容至總量，攪拌至無(wú)色澄明液體；過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，目檢即得成品。
本發(fā)明還提供了一種嗎替麥考酚酯凍干組合物的冷凍干燥方法，所述冷凍干燥方法不僅適用于本發(fā)明所述嗎替麥考酚酯凍干組合物，還適用于其他嗎替麥考酚酯凍干組合物。所述冷凍干燥方法分以下三個(gè)階段進(jìn)行：
1)預(yù)凍階段：將灌裝并半加塞的半成品置于凍干機(jī)箱內(nèi)的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，并使半成品在盡可能短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到預(yù)凍溫度，預(yù)凍溫度范圍為-41～-45℃之間，時(shí)間約2～4小時(shí)；預(yù)凍溫度優(yōu)選為-43℃，預(yù)凍時(shí)間優(yōu)選為3小時(shí)；
2)升華干燥階段：干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到80mtorr～120mtorr時(shí)，優(yōu)選為100mtorr；將主干燥溫度升至-17.5～-12.5℃，優(yōu)選為-15℃；用時(shí)約2～4小時(shí)，優(yōu)選為3小時(shí)；保溫時(shí)間約8～12小時(shí)，優(yōu)選為10小時(shí)；
3)再干燥階段：將再干燥溫度升高至35～45℃，優(yōu)選為40℃；用時(shí)約2～4小時(shí)，優(yōu)選為3小時(shí)；將干燥箱內(nèi)的真空度抽至極限真空，保溫時(shí)間約4～6小時(shí)，得嗎替麥考酚酯凍干制劑。
本發(fā)明的一種嗎替麥考酚酯凍干組合物凍干制劑和現(xiàn)有技術(shù)相比：
(1)該制劑產(chǎn)品呈疏松塊狀物，加水后迅速溶解，復(fù)溶性好，長(zhǎng)期保存未發(fā)生萎縮情況；
(2)與現(xiàn)有技術(shù)相對(duì)比，本發(fā)明的凍干方法凍干效果好而且可以縮短凍干時(shí)間，極大的節(jié)省了生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1：
處方
制備方法
稱取處方量嗎替麥考酚酯、檸檬酸、苯甲酸鈉，加入預(yù)冷至室溫的注射用水2000ml，攪拌混勻，用1m鹽酸調(diào)節(jié)溶液ph值，定容至總量，攪拌至無(wú)色澄明液體；過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，目檢即得成品。
凍干曲線：
實(shí)施例2：
處方
制備方法(同實(shí)施例1)
實(shí)施例3：
處方
制備方法(同實(shí)施例1)
實(shí)施例4：
處方
制備方法(同實(shí)施例1)
實(shí)施例5：
處方
制備方法(同實(shí)施例1)
實(shí)施例6：
處方
制備方法(同實(shí)施例1)
實(shí)施例7：
處方
制備方法(同實(shí)施例1)
實(shí)施例8：
處方
制備方法(同實(shí)施例1)
實(shí)施例9：
處方
制備方法(同實(shí)施例1)
對(duì)比實(shí)施例1：
處方
制備方法
稱取處方量嗎替麥考酚酯、檸檬酸、聚山梨酯80，加入預(yù)冷至室溫的注射用水2000ml，攪拌混勻，用1m鹽酸調(diào)節(jié)溶液ph值，定容至總量，攪拌至無(wú)色澄明液體；過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，目檢即得成品
冷凍干燥方法同實(shí)施例1。
對(duì)比實(shí)施例2：
處方
制備方法
稱取處方量嗎替麥考酚酯、檸檬酸、聚山梨酯80，加入預(yù)冷至室溫的注射用水2000ml，攪拌混勻，用1m鹽酸調(diào)節(jié)溶液ph值，定容至總量，攪拌至無(wú)色澄明液體；過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，目檢即得成品。
凍干曲線：
對(duì)比實(shí)施例3：
處方
制備方法(除不加苯甲酸鈉外，其他同實(shí)施例1)
對(duì)比實(shí)施例4：
處方
稱取處方量嗎替麥考酚酯、檸檬酸、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，加入預(yù)冷至室溫的注射用水5000ml，攪拌混勻，用1mol/l的鹽酸調(diào)至嗎替麥考酚酯溶解為止，用2mol/l氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至4.5，定容至總量，攪拌至無(wú)色澄明液體；過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，目檢即得成品。
冷凍干燥方法同實(shí)施例1。
對(duì)比實(shí)施例5：
處方
制備方法
稱取處方量嗎替麥考酚酯、檸檬酸、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，加入預(yù)冷至室溫的注射用水5000ml，攪拌混勻，用1mol/l的鹽酸調(diào)至嗎替麥考酚酯溶解為止，用2mol/l氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至4.5，定容至總量，攪拌至無(wú)色澄明液體；過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，目檢即得成品。
凍干曲線：
對(duì)比實(shí)施例6
制備工藝：
方法
稱取處方量嗎替麥考酚酯、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，加入預(yù)冷至室溫的注射用水5000ml，攪拌混勻，用1mol/l的鹽酸調(diào)至嗎替麥考酚酯溶解為止，用2mol/l氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至4.5，定容至總量，攪拌至無(wú)色澄明液體；過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，目檢即得成品。
冷凍干燥方法同實(shí)施例5。
對(duì)比實(shí)施例7：
處方
制備方法
稱取處方量嗎替麥考酚酯、檸檬酸、苯甲酸鈉，加入預(yù)冷至室溫的注射用水2000ml，攪拌混勻，用1m鹽酸調(diào)節(jié)溶液ph值，定容至總量，攪拌至無(wú)色澄明液體；過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，目檢即得成品。
凍干曲線：
驗(yàn)證實(shí)施例
影響因素試驗(yàn)
將本發(fā)明實(shí)施例1～6與對(duì)比實(shí)施例1～5所得成品制劑置于高溫60℃恒溫恒濕箱中，分別于第5、10天取樣考察復(fù)溶前后外觀性狀、ph、水分、有關(guān)物質(zhì)與含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1
表1影響因素試驗(yàn)(高溫60℃)考察結(jié)果
■類白色凍干塊狀物；●無(wú)色澄明液體；實(shí)施例7-9與實(shí)施例6數(shù)據(jù)極為相近，不再寫(xiě)入表格中。
由影響因素試驗(yàn)可知：實(shí)施例1～6與對(duì)比實(shí)施例2、5、6樣品在高溫60℃下，10天內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，但是對(duì)比實(shí)施例2、5、6凍干時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，均在50小時(shí)以上，對(duì)比實(shí)施例5、6中樣品有關(guān)物質(zhì)變化較大；對(duì)比實(shí)施例1、3、4中樣品在高溫60℃下則出現(xiàn)融化現(xiàn)象；對(duì)比實(shí)施例7中樣品凍干結(jié)束后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品萎縮。
長(zhǎng)期試驗(yàn)
將本發(fā)明實(shí)施例1～5與對(duì)比實(shí)施例2、5所得制劑在常溫下長(zhǎng)期考察，分別于0、6、12、24、36、48個(gè)月取樣，考察復(fù)溶前后外觀性狀、ph、有關(guān)物質(zhì)與含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2長(zhǎng)期試驗(yàn)考察結(jié)果
■類白色凍干塊狀物●無(wú)色澄明液體
由長(zhǎng)期試驗(yàn)可知：目前注射用嗎替麥考酚酯的有效期為36個(gè)月，實(shí)施例1～6和對(duì)比實(shí)施例2在有效期36個(gè)月內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，但是在考察48個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1～6雖然有所變化，但是仍然符合規(guī)定，而對(duì)比實(shí)施例2中樣品出現(xiàn)萎縮現(xiàn)象；對(duì)比實(shí)施例5、6在長(zhǎng)期12個(gè)月時(shí)則發(fā)生萎縮現(xiàn)象。
綜上所述：本發(fā)明方法簡(jiǎn)單，質(zhì)量穩(wěn)定，凍干周期短，可以大幅度的減少生產(chǎn)成本，值得產(chǎn)業(yè)化推廣。