本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種格列美脲片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：格列美脲(glimepiride)是一種新的磺酰脲類降糖藥，化學(xué)名為1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺?；鵠-3-(反-4-甲基環(huán)己基)脲，結(jié)構(gòu)式如下：分子式：c24h34n4o5s分子量：490.62格列美脲由德國(guó)hoechstmarionroussel(hmr)公司開發(fā)，1995年9月首次在瑞典以商品名amaryl上市，1996年經(jīng)fda批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動(dòng)而未能控制的ⅱ型糖尿病，它是fda批準(zhǔn)的第一個(gè)可與胰島素同時(shí)使用的磺酰脲類藥物。由于該藥與受體的作用時(shí)間較短，使胰島索分泌時(shí)間縮短，因此具有較強(qiáng)的節(jié)省胰島素作用，在一定程度上可克服胰島細(xì)胞的繼發(fā)性衰竭。格列美脲具有高效、長(zhǎng)效、用藥量少、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床評(píng)價(jià)最優(yōu)的磺酰脲類降糖藥。格列美脲作為難溶性藥物，但在堿性介質(zhì)中溶解度有增大的趨勢(shì)?？诜腆w制劑進(jìn)入體內(nèi)后，均需經(jīng)過溶出過程，才能透過生物膜被機(jī)體吸收。但由于格列美脲為難溶性藥物，幾乎不溶于水，在格列美脲口服固體制劑的實(shí)際生產(chǎn)中經(jīng)常遇到溶出度低甚至不合格的問題；且由于格列美脲在制劑中的含量較低，在制備時(shí)難以充分混勻，在進(jìn)行溶出度檢測(cè)時(shí)經(jīng)常存在有高有低、片間溶出差異較大的問題。在臨床迫切需要速效、高效制劑的時(shí)候，解決難溶性藥物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的問題一直是制藥工業(yè)的一大難題。cn102379855a公開了一種格列美脲分散片及其制備方法，該分散片是先將藥物格列美脲經(jīng)過微粉化處理，使其粒徑控制在10μm以下，再加入輔料制備而成。cn102512388b提供了一種格列美脲口腔崩解片，該口腔崩解片采用包合技術(shù)制備，將格列美脲用聚丙烯樹脂s100包合，制備的片劑崩解迅速，但溶出效果不佳。cn102600106a涉及格列美脲納米粒膠囊及其制備方法，可有效解決格列美脲水溶性差，半衰期短，不穩(wěn)定，生物利用度低，靶向治療效果差的問題，其解決的技術(shù)方案是：由重量比計(jì)的：格列美脲1份、表面活性劑1～30份、凍干保護(hù)劑3～60份組成；其制備方法是，將格列美脲或格列美脲與所述的表面活性劑的混合物溶于有機(jī)溶劑中，制備初混懸液，采用高壓勻質(zhì)法或乳化擴(kuò)散法，得平均粒徑為300±60nm的混懸液；將納米混懸液冷凍干燥過篩后，填充于膠囊殼中。制備工藝復(fù)雜且使用大量的表面活性劑?，F(xiàn)有技術(shù)中通過將格列美脲微粉化、與水溶性或親水性輔料共研磨粉碎或加入大量的表面活性劑等方法來提高藥物的溶出度。但藥物微粉化后容易聚集，難以保證藥物混合均勻；加入大量表面活性劑后又導(dǎo)致胃腸道副作用增加。因而尋求一種無毒的方法來增加格列美脲的溶出度，提高格列美脲的方法迫在眉睫。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：對(duì)難溶性藥物格列美脲而言，只要能提高溶解度，溶出度自然會(huì)有相應(yīng)的提高，而提高溶解度的方法，最常用的即是減小原料粒徑。發(fā)明人首先考慮到，將格列美脲粉碎，但即使粉碎到d90＝20μm，仍然難以快速溶出。發(fā)明人采用多次微粉化技術(shù)，粒徑粉碎到d90為450nm左右，對(duì)應(yīng)于制劑的3min溶出度為80％，溶出仍不完全，仍不能快速起效。具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：本發(fā)明所述的一種格列美脲片劑，由如下方法制備，將格列美脲溶解在氫氧化鈉溶液中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，在攪拌條件下將冰醋酸加到此溶液中，格列美脲與介孔二氧化硅復(fù)合物析出，過濾，干燥，然后再與填充劑、崩解劑混合，制粒，干燥，干顆粒中加入潤(rùn)滑劑，壓片而成。所述的氫氧化鈉溶液的濃度為40-55％(m/v)；優(yōu)選地，氫氧化鈉溶液的濃度為50％。所述的格列美脲與氫氧化鈉溶液的重量比為1:4-6；優(yōu)選地，重量比為1:5。所述的格列美脲與介孔二氧化硅的重量比為1:0.3-0.5；優(yōu)選地，重量比為1:0.4。所述的格列美脲與冰醋酸的重量比為1:3-5；優(yōu)選地，重量比為1:4；所述的格列美脲與介孔二氧化硅的重量比為1:0.3-0.5；優(yōu)選地，重量比為1:0.4。所述的填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、淀粉乳糖復(fù)合物中的一種或多種。所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鋅中的一種或多種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，藥物溶出迅速，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1制備工藝：將格列美脲溶解在氫氧化鈉溶液中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，在攪拌條件下將冰醋酸加在此溶液中，格列美脲與介孔二氧化硅復(fù)合物析出，過濾，60℃干燥，然后與微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。實(shí)施例2制備工藝：將格列美脲溶解在氫氧化鈉溶液中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，在攪拌條件下將 冰醋酸加在此溶液中，格列美脲與介孔二氧化硅復(fù)合物析出，過濾，65℃干燥，然后與微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。實(shí)施例3制備工藝：將格列美脲溶解在氫氧化鈉溶液中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，在攪拌條件下將冰醋酸加在此溶液中，格列美脲與介孔二氧化硅復(fù)合物析出，過濾，60℃干燥，然后與微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。對(duì)比實(shí)施例1制備工藝：將格列美脲溶解在氫氧化鈉溶液中，攪拌均勻，在攪拌條件下將冰醋酸加在此溶液中，格列美脲析出，過濾，60℃干燥，然后與微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。對(duì)比實(shí)施例2制備工藝：格列美脲氣流粉碎，d90＝15.3μm，然后和微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。對(duì)比實(shí)施例3制備工藝：格列美脲氣流粉碎3次，d90＝450nm，然后和微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。對(duì)比實(shí)施例4制備工藝：將聚丙烯酸樹脂s100分散于處方量的95％乙醇中，加入格列美脲，攪拌使溶解，在60℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到格列美脲包合物，與甘露醇、乙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，用10％預(yù)膠化淀粉溶液制軟材，20目制粒，60℃烘干，24目篩整粒，外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合，壓片。驗(yàn)證實(shí)施例溶出度測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.1％ 磷酸二氫鈉溶液-乙腈(1:1，用20％磷酸調(diào)ph值至3.5)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm，設(shè)定柱溫為25℃，調(diào)整流速使格列美脲峰保留時(shí)間約為10分鐘，理論板數(shù)按格列美脲峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，拖尾因子應(yīng)不大于1.5。取本品，照溶出度測(cè)定法(槳法)，以磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液(ph7.5)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，于3min時(shí)取溶液適量濾過，棄去至少10ml初濾液，精密量取續(xù)濾液適量，加溶出介質(zhì)稀釋制成每1ml中含1.1μg的溶液，作為供試品溶液。另精密稱取格列美脲對(duì)照品22mg，置100ml量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加乙腈8ml后，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，再精密量取10ml，置20ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各50μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量限度為標(biāo)示量的75％，應(yīng)符合規(guī)定。表1實(shí)施例測(cè)定結(jié)果實(shí)施例0天溶出度(％)40℃，75％rh加速6個(gè)月后溶出度(％)實(shí)施例198.298.3實(shí)施例297.998.5實(shí)施例398.398.1對(duì)比實(shí)施例166.963.1對(duì)比實(shí)施例245.641.7對(duì)比實(shí)施例380.078.7對(duì)比實(shí)施例479.576.8從表1中可知，本發(fā)明實(shí)施例藥物溶出迅速，3min基本溶出完全；對(duì)比實(shí)施例1，不添加介孔硅膠，溶出度效果差；對(duì)比實(shí)施例2，采用現(xiàn)有技術(shù)，將原料氣流粉碎，因藥物溶解度差，因此溶出最慢；對(duì)比實(shí)施例3，采用現(xiàn)有技術(shù)，將原料3次氣流粉碎，溶出度有所提高，仍然偏慢；對(duì)比實(shí)施例4，采用包合技術(shù)制備，將格列美脲用聚丙烯樹脂s100包合，制備的片劑崩解迅速，但溶出效果不佳。當(dāng)前第1頁12