本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種快速溶出的吉非替尼片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：吉非替尼(化學(xué)名：n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺)，是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)酪氨酸激酶抑制劑，適用于表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(egfrtk)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(nsclc)患者的三線、二線甚至一線治療。吉非替尼片(商品名“iressa”，易瑞沙)由英國(guó)阿斯利康制藥有限公司首先研制開(kāi)發(fā)，2003年被美國(guó)、日本批準(zhǔn)作為治療非小細(xì)胞肺癌的三線藥物上市，其在亞裔人群中有效率較高。隨后的研究表明，其療效與egfr突變密切相關(guān)，并于2009年7月1日獲歐盟藥品管理局批準(zhǔn)上市為靶向治療藥物，用于成人的egfr基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線、二線和三線治療。2004年12月份，“易瑞沙”進(jìn)入中國(guó)，用于既往接受過(guò)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，2010年底，“易瑞沙”在我國(guó)又獲準(zhǔn)用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。目前，全世界范圍只有阿斯利康制藥有限公司和印度natcopharma公司生產(chǎn)銷售該品種，由于易瑞沙(阿斯利康產(chǎn)吉非替尼片，下同)價(jià)格昂貴(約600元/片)，許多患者不得不選擇使用相對(duì)便宜的印度natcopharma公司的吉非替尼片，但通過(guò)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，印度natcopharma公司生產(chǎn)的吉非替尼片劑的體外溶出非常差。固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透。由于藥物的溶出對(duì)吸收具有重要影響，因此，體外溶出度試驗(yàn)可以在一定程度上預(yù)測(cè)其體內(nèi)行為。吉非替尼在bcs(生物藥劑分類系統(tǒng))中屬于低溶解性-高滲透性藥物，該類藥物的溶出是藥物吸收的限速步驟，具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性；即通過(guò)體外不同介質(zhì)中測(cè)定的溶出曲線可以間接反映體內(nèi)藥物釋放過(guò)程；因此，吉非替尼制劑在不同溶出介質(zhì)中的體外溶出可以作為評(píng)價(jià)藥物療效的重要指標(biāo)。吉非替尼為難溶性藥物，其在水溶液中的溶解性呈ph依賴性，吉非替尼是一種弱堿 性化合物，含有兩個(gè)堿性基團(tuán)，其pka分別為5.3和7.2，所以吉非替尼可溶于ph為1的環(huán)境中，但隨著ph升高，溶解度在ph為4至ph為6之間急劇下降，在高于ph為7下則幾乎不能溶解。一項(xiàng)健康志愿者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)ph值維持在5以上時(shí)，吉非替尼的吸收減少47％。由于吉非替尼在ph為5以上時(shí)難溶于水，給吉非替尼的制劑研究帶來(lái)了很大困難。歐、美對(duì)于本品的體外溶出測(cè)定，均選用5％的吐溫-80水溶液為溶出介質(zhì)，該條件下印度natcopharma公司的吉非替尼片60分鐘僅溶出30％左右，90分鐘時(shí)溶出度沒(méi)有明顯上升，說(shuō)明大量吉非替尼根本沒(méi)有釋放出來(lái)，也就無(wú)法達(dá)到治療有效濃度。此外，在對(duì)市場(chǎng)上的易瑞沙的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其穩(wěn)定性并不理想，接近效期產(chǎn)品的溶出曲線發(fā)生了明顯改變，即使在非常容易釋放的鹽酸溶液中，45鐘溶出度也由99％下降為75％左右，已經(jīng)不能達(dá)到該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。也就是說(shuō)，該藥品在體內(nèi)的釋放已經(jīng)不能很好的達(dá)到治療所需的速度，這無(wú)疑會(huì)導(dǎo)致療效的下降，輕則延長(zhǎng)治愈周期，重則延誤治療最佳時(shí)期以致患者失去康復(fù)的機(jī)會(huì)。cn103006608a公開(kāi)了一種含有吉非替尼的藥物組合物，吉非替尼片劑采用粒度分布為：d(0.1)＝2-6μm，d(0.5)＝11-20μm，d(0.9)＝35-50μm的吉非替尼制成。但即使控制粒徑，45min溶出也僅為92％，藥物并未完全溶出。cn102631347a公開(kāi)了一種吉非替尼藥物組合物，由吉非替尼、稀釋劑、增溶劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑組成。吉非替尼還可以非結(jié)晶態(tài)存在，從而進(jìn)一步提高溶出效率。但無(wú)定形的吉非替尼，其穩(wěn)定性理論上較結(jié)晶態(tài)差，因此該發(fā)明解決了溶出慢的問(wèn)題，但帶來(lái)的新問(wèn)題是穩(wěn)定性差。cn201110196655.7公開(kāi)了一種吉非替尼分散片及其制備方法和應(yīng)用，采用加入酸化劑的方法，提高吉非替尼的溶出速度。吉非替尼為堿性物質(zhì)，在酸性條件下溶解度提高是可以預(yù)見(jiàn)的，但經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該分散片及制備方法實(shí)際并不能達(dá)到改善藥物溶出的作用，經(jīng)分析認(rèn)為這是因?yàn)榉稚⑵奶攸c(diǎn)是快速釋放，因此按照該方法制備的吉非替尼分散片一經(jīng)服用即在胃部迅速釋放，而胃部本身就是酸性環(huán)境，并不需要額外增加酸化劑，吉非替尼在胃部吸收有限，而腸道才是該藥的主要吸收部位，因此該方法制得產(chǎn)品并不能有效提高藥物在胃腸道的吸收，并且過(guò)多的攝入酸性物質(zhì)可能會(huì)增加胃的負(fù)擔(dān)，引起患者不適。吉非替尼溶解度差，而現(xiàn)有技術(shù)中，即使將吉非替尼粉碎到d90為35微米，仍然難以快速溶出。發(fā)明人采用多次微粉化技術(shù)，粒徑粉碎到d90為500nm左右，對(duì)應(yīng)于制劑的30min溶出度為82％，溶出仍不完全。單獨(dú)靠粉碎技術(shù)，很難將藥物溶出度再提高?，F(xiàn)有技術(shù)中，有將吉非替尼溶解在酸中，然后將此溶液在藥學(xué)上可用的輔料上制粒，可能會(huì)提 高溶出度，但是由于酸在片劑中含量較高，不但難以壓制成型，而且服用順應(yīng)性差。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種快速溶出的吉非替尼片劑，發(fā)明人之前的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)利用吉非替尼在冰醋酸中易溶，考慮可以在藥物的冰醋酸溶液中，加入堿性物質(zhì)，利用酸堿中和原理，將藥物析出，過(guò)濾，干燥即得到超細(xì)粉的吉非替尼，實(shí)驗(yàn)結(jié)果測(cè)得，將該超細(xì)粉在輔料上制粒，然后再干燥，與潤(rùn)滑劑混合，壓片，結(jié)果15min溶出度在94％。取得了較好的效果。但是，在放大實(shí)驗(yàn)至1000片以上時(shí)，細(xì)粉粒徑明顯增加，發(fā)明人考慮可能是藥物聚集導(dǎo)致粒徑增加，因此，發(fā)明人擬選用一種載體材料以吸附吉非替尼細(xì)粉，經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)明人選用介孔二氧化硅作為載體材料，得到了快速溶出的吉非替尼片劑。具體而言，本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：本發(fā)明提供了一種快速溶出的吉非替尼片劑，含有吉非替尼和介孔硅膠。所述的吉非替尼與介孔二氧化硅的重量比為1:(0.4-0.6)；優(yōu)選地，重量比為1:0.5。本發(fā)明還提供了上述一種快速溶出的吉非替尼片劑的制備方法，步驟如下：將吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，在攪拌條件下將堿液加在此溶液中，吉非替尼介孔二氧化硅復(fù)合物析出，過(guò)濾，干燥，然后再與粘合劑、填充劑、崩解劑混合，制粒，干燥，干顆粒中加入潤(rùn)滑劑，壓片而成。所述的的吉非替尼與冰醋酸的重量比為1:(4-8)；優(yōu)選地，重量比為1:6。所述的堿液為氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液中的一種或多種；堿的加入量為使得最終體系的ph為4到11之間。所述的吉非替尼片劑，填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、淀粉乳糖復(fù)合物中的一種或多種。所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。所述的粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鋅中的一種或多種。上述的藥用輔料粘合劑、填充劑、崩解劑均為常規(guī)用量。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢(shì)：(1)本發(fā)明技術(shù)方案所得吉非替尼片劑在15min可以完全溶出；(2)本發(fā)明技術(shù)方案所得吉非替尼片劑不需要添加表面活性劑，避免了表面活性劑對(duì)胃腸道的刺激。(3)本發(fā)明技術(shù)方案所得吉非替尼片劑不需要復(fù)雜的微粉處理。具體實(shí)施方式現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。20％碳酸鈉溶液為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的碳酸鈉溶液。實(shí)施例1制備工藝：處方量吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，在攪拌條件下將碳酸鈉溶液加在此溶液中，吉非替尼析出，過(guò)濾，60℃干燥，然后再與乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮混合均勻，加入適量純水制粒，60℃干燥，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。實(shí)施例2制備工藝：處方量吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，攪拌條件下將氫氧化鈉溶液加在此溶液中，吉非替尼析出，過(guò)濾，60℃干燥，然后再與甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚維酮混合均勻，加入適量95％乙醇溶液制粒，45℃干燥，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。實(shí)施例3制備工藝：處方量吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，攪拌均勻，攪拌條件下將碳酸氫鈉溶液加在此溶液中，吉非替尼析出，過(guò)濾，65℃干燥，然后再與乳糖、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量90％乙醇溶液制粒，45℃干燥，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。對(duì)比實(shí)施例1制備工藝：(1)將吉非替尼微粉化處理，d90＝6.5μm；(3)處方量稱取羧甲基淀粉鈉、聚維酮、乳糖、微晶纖維素和微粉化的吉非替尼，混合均勻，加入純水適量，制粒，干燥，整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。對(duì)比實(shí)施例2其中吉非替尼的粒度分布為：d(0.1)＝3μm，d(0.5)＝13μm，d(0.9)＝40μm。制備工藝：先將輔料(即，吉非替尼以外的物料)分別過(guò)80目篩，備用；取處方量的吉非替尼、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合約15分鐘，使之均勻；將聚維酮k30溶于水，制成濃度為8％的粘合劑溶液，加入到上述混合粉末中，攪拌，制備軟材，14目篩制顆粒，濕顆粒于60℃±5℃干燥，至水分低于2％，干顆粒經(jīng)20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂混勻，壓片。包衣：將胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑加水制成濃度為18％的包衣液，該包衣液過(guò)100目篩對(duì)片芯進(jìn)行包衣，得本發(fā)明所述的吉非替尼片劑。對(duì)比實(shí)施例3制備工藝：聚維酮和十二烷基硫酸鈉溶于ph為1的鹽酸溶液中，成制粒溶液；按處方量稱取未經(jīng)粉碎的吉非替尼、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉末勻；加入制粒溶液制粒；將所得顆粒使用流化床干燥；整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻；壓制成片。對(duì)比實(shí)施例4制備工藝：處方量吉非替尼溶解在冰醋酸中，攪拌條件下將碳酸氫鈉溶液加到此溶液中，吉非替尼析出，過(guò)濾，65℃干燥，然后再與乳糖、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量90％乙醇溶液制粒，45℃干燥，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。驗(yàn)證實(shí)施例1.溶出度測(cè)定法。照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄xc第二法)，以5％(吐溫-80)1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在15min時(shí)，取溶液10ml， 濾過(guò)，取續(xù)濾液適量，用5％(吐溫-80)稀釋成每1ml中含吉非替尼10μg的溶液，搖勻，作為供試品溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅳa)，在334nm處分別測(cè)定吸光度，計(jì)算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的85％，應(yīng)符合規(guī)定。各實(shí)施例測(cè)定結(jié)果實(shí)施例0天溶出度(％)40℃，75％rh加速6個(gè)月后溶出度(％)實(shí)施例198.697.9實(shí)施例299.699.3實(shí)施例399.499.4對(duì)比實(shí)施例120.420.1對(duì)比實(shí)施例241.339.8對(duì)比實(shí)施例337.235.4對(duì)比實(shí)施例492.590.4從上表中可知，本發(fā)明實(shí)施例1-3，溶出迅速，15min完全溶出，加速考察，仍溶出迅速；對(duì)比實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施例2，采用現(xiàn)有技術(shù)，微粉處理原料并控制粒度，溶出較本發(fā)明慢，原因是粒度較本發(fā)明大；對(duì)比實(shí)施例3，采用現(xiàn)有技術(shù)，但較本發(fā)明慢；對(duì)比實(shí)施例4，不加介孔硅膠，效果不如本發(fā)明。當(dāng)前第1頁(yè)12