本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種普拉格雷片劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

普拉格雷(prasugrel)最初由禮來制藥和日本第一制藥三共合作研制。它是一種腺苷二磷酸(adp)受體拮抗劑，作為抗凝血劑，它屬于前體藥物，本身并不具有活性，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成它的活性代謝產(chǎn)物r-138727；r-138727減少了對細(xì)胞色素p-450酶的依賴性，并且迅速的、特異的、不可逆的結(jié)合到血小板p2y12的嘌呤堿基受體，抑制adp調(diào)節(jié)血小板的活性和聚集。主要用于需要經(jīng)皮冠狀動脈綜合征的患者，包括需要進(jìn)行支架置入術(shù)的患者。

美國專利6693115b2公開了普拉格雷的鹽酸鹽和馬來酸鹽的制備，其中鹽酸鹽制劑已上市銷售，商品名efient。

普拉格雷及其鹽的溶解性較差，導(dǎo)致生物利用度較低，口服固體制劑進(jìn)入體內(nèi)后，均需經(jīng)過溶出過程，才能透過生物膜被機(jī)體吸收。但由于普拉格雷為難溶性藥物，幾乎不溶于水，在普拉格雷口服固體制劑的實(shí)際生產(chǎn)中經(jīng)常遇到溶出度低甚至不合格的問題；且由于普拉格雷在制劑中的含量較低，在制備時難以充分混勻，在進(jìn)行溶出度檢測時經(jīng)常存在有高有低、片間溶出差異較大的問題。在臨床迫切需要速效、高效制劑的時候，解決難溶性藥物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的問題一直是制藥工業(yè)的一大難題。

專利cn103467484b明涉及一種微粉化的普拉格雷及其鹽的化合物及藥物組合物，通過超微粉碎技術(shù)將普拉格雷及其鹽進(jìn)行微粉化，使其粒徑為3-10μm，進(jìn)而提高其溶解性。

專利cn102811718a公開了一種含有普拉格雷及其鹽的藥物組合物及其制備方法。所述藥物組合物通過采用固體分散體技術(shù)、包合技術(shù)或加入表面活性劑提高普拉格雷及其鹽在較高ph值條件下的溶出度。該發(fā)明采用的技術(shù)相對較為復(fù)雜，同時制備過程中不可避免使用到水或其它有機(jī)溶劑，對普拉格雷的穩(wěn)定性勢必產(chǎn)生較大影響；表面活性劑的使用也會對患者消化道產(chǎn)生一定的刺激。

專利申請cn101816640提供了一種普拉格雷脂質(zhì)體固體制劑，以期改善藥物的穩(wěn)定性及其在水中的溶解度，但實(shí)際溶出效果并不理想。同時，該發(fā)明中使用了氯仿、二氯甲烷、苯甲醇、正己烷有機(jī)溶劑，不利于勞動保護(hù)。

專利申請cn102625658a涉及包含普拉格雷和環(huán)糊精衍生物的藥物組合物及其制備和使用方法。該發(fā)明通過對普拉格雷進(jìn)行環(huán)糊精包合提高普拉格雷的溶解度，但由于環(huán)糊精用量太大，難以制備方便服用的片劑。

因此，開發(fā)一種溶出度好，生物等效性高，制備工藝簡單易行的普拉格雷制劑非常重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

現(xiàn)有技術(shù)中，通過藥物微粉化、制備固體分散體、環(huán)糊精包合、加入表面活性劑等方法提高普拉格雷溶出度問題，但均未取得顯著的效果。

發(fā)明人首先考慮藥物微粉化的方法，但如對比實(shí)施例2及其溶出度考察結(jié)果可知，即使將普拉格雷粉碎至小于10μm細(xì)粉，仍難顯著提高其溶出度。發(fā)明人又嘗試多次微粉化，粒徑粉碎到d90為450nm左右，對應(yīng)于制劑的15min溶出度為80％，溶出仍不完全，仍不能快速起效。

發(fā)明人又嘗試采用多種載體材料及不同的制備方法進(jìn)行固體分散體的制備，但結(jié)果均不理想，而且固體分散體存儲過程中容易老化，導(dǎo)致溶出變慢。如對比實(shí)施例4及其溶出度考察結(jié)果所示，發(fā)明人選用羥丙基纖維素素為載體材料，通過噴霧干燥法制備固體分散體，普拉格雷溶出度并未顯著提高，加速試驗(yàn)溶出顯著降低。

如對比實(shí)施例5所示，發(fā)明人在處方中加入大量表面活性劑，一定程度上能夠提高溶出度，但仍不夠理想，而且較大用量的十二烷基硫酸鈉增加胃腸道的刺激性，服用順應(yīng)性差。

意外地，發(fā)明人想到在藥物溶液中加入其它溶劑，使藥物析出細(xì)小晶體，或許能改善溶出效果?？紤]到普拉格雷在冰醋酸中易溶，發(fā)明人考慮可以在藥物的冰醋酸溶液中，加入堿性物質(zhì)，利用酸堿中和原理，將藥物析出，過濾，干燥即得到超細(xì)粉的普拉格雷，實(shí)驗(yàn)結(jié)果測得，細(xì)粉d90＝120nm，將細(xì)粉在輔料上制粒，然后再干燥，與潤滑劑混合，壓片，結(jié)果15min溶出度在90％。取得了較好的效果。

進(jìn)一步地，在放大實(shí)驗(yàn)時，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)細(xì)粉粒徑明顯增加，溶出效果變差。考慮到可能是藥物聚集導(dǎo)致粒徑增加，因此，發(fā)明人擬選用一種載體材料以吸附普拉格雷細(xì)粉，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)明人選用介孔硅膠作為載體材料，得到了快速溶出的普拉格雷片劑。進(jìn)一步地，發(fā)明人確定了各輔料用量的最佳比例。

具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明所述的一種普拉格雷片劑，由如下方法制備，將普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅膠，攪拌均勻，在攪拌條件下將氫氧化鈉水溶液加在此溶液中，普拉格雷與介孔硅膠復(fù)合物析出，過濾，干燥，然后再與填充劑、崩解劑混合，制粒，干燥，干顆粒中加入潤滑劑，壓片而成。

所述的普拉格雷片劑，普拉格雷與冰醋酸的重量比為1:3-5；優(yōu)選地，重量比為1:4。

所述的氫氧化鈉水溶液中氫氧化鈉與冰醋酸的物質(zhì)的量比為1:1。

所述的普拉格雷片劑，普拉格雷與介孔硅膠的重量比為1:0.3-0.5；優(yōu)選地，重量比為1:0.4。

所述的填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、淀粉乳糖復(fù)合物中的一種或多種。

所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。

所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鋅中的一種或多種。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備工藝簡單，藥物溶出迅速，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

實(shí)施例1

制備工藝：

將普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅膠，攪拌均勻，在攪拌條件下將氫氧化鈉水溶液加在此溶液中，普拉格雷與介孔硅膠復(fù)合物析出，過濾，60℃干燥，然后與微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。

實(shí)施例2

制備工藝：

將普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅膠，攪拌均勻，在攪拌條件下將氫氧化鈉水溶液加在此溶液中，普拉格雷與介孔硅膠復(fù)合物析出，過濾，65℃干燥，然后與微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。

實(shí)施例3

制備工藝：

將普拉格雷溶解在冰醋酸中，加入介孔硅膠，攪拌均勻，在攪拌條件下將氫氧化鈉水溶液加在此溶液中，普拉格雷與介孔硅膠復(fù)合物析出，過濾，60℃干燥，然后與微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。

對比實(shí)施例1

制備工藝：

將普拉格雷溶解在冰醋酸中，攪拌均勻，在攪拌條件下將氫氧化鈉水溶液加在此溶液中，普拉格雷與介孔硅膠復(fù)合物析出，過濾，60℃干燥，然后與微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。

對比實(shí)施例2

制備工藝：

(1)將鹽酸普拉格雷采用碰撞技術(shù)的流能磨進(jìn)行預(yù)粉碎，制成粒徑為250μm顆粒；

(2)采用cwj-30型超微粉碎機(jī)對上述粗顆粒進(jìn)行超微粉碎，粉碎成粒徑小于10μm細(xì)粉；粉碎條件：冷凍干燥后的空氣溫度為10℃，含水量0.4％，注入超微粉碎機(jī)時壓力為1.2mpa，超微粉碎機(jī)的工作壓力為1.1mpa，內(nèi)部工作溫度為2℃，粉碎時間為100min。測定其膨脹系數(shù)為0.17。

(3)將微粉化的鹽酸普拉格雷和乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉混合；

(4)將混合材料過100目篩形成已過篩材料；

(5)將已過篩材料置于槽式混合機(jī)中混合均勻；

(6)將所述的混合均勻的材料干法制粒，總混，形成顆粒；

(7)將顆粒壓片；

(8)薄膜包衣，增重3.2％，制得鹽酸普拉格雷片。

對比實(shí)施例3

制備工藝：

1、將40g蛋黃磷脂酰甘油、150g膽固醇、25g甘氨膽酸鈉溶于500ml體積比為5:2的異丙醇和丙酮的混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；

2、加入ph值為5.2的磷酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液300ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻酯乳化，過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；

3、將5g普拉格雷分散于100ml水中，然后加入空白脂質(zhì)體混懸液，保溫50℃攪拌60分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體固體；

4、將普拉格雷脂質(zhì)體固體和淀粉、乳糖、交聯(lián)聚維酮混合，過60目篩，混合均勻，加入2％羥丙甲纖維素20％乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，干燥；

5、將干顆粒與微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，過18目篩；

6、壓片；

7、包胃溶薄膜衣，增重2.1％。

對比實(shí)施例4

制備工藝：

將羥丙基纖維素溶解在丙酮中，加入普拉格雷溶解，噴霧干燥，得普拉格雷固體分散體，然后與微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。

對比實(shí)施例5

制備工藝：

將普拉格雷、十二烷基硫酸鈉分別粉碎過200目篩，然后與微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮的混粉混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片。

驗(yàn)證實(shí)施例各實(shí)施例測定結(jié)果

溶出度測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-異丙醇-10mmol/l三氟乙酸(30:20:50)為流動相，柱溫30℃，檢測波長為220nm。理論塔板數(shù)按普拉格雷計(jì)不低于3000。

照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄ⅹc第二法)測定。取本品以ph4.0醋酸鹽緩沖液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘，依法操作，于10min時取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取普拉格雷適量，置量瓶中，加乙腈適量超聲使溶解，并用溶出介質(zhì)稀釋至適宜的濃度，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各20μl分別注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，限度為80％。

表1實(shí)施例測定結(jié)果(％)

從表1中可知，本發(fā)明實(shí)施例藥物溶出迅速，10min基本溶出完全；對比實(shí)施例1，不添加介孔硅膠，溶出度效果差；對比實(shí)施例2，采用現(xiàn)有技術(shù)，將原料微粉化處理，溶出改善效果較差；對比實(shí)施例3，采用現(xiàn)有技術(shù)制備脂質(zhì)體，溶出較實(shí)施例慢；對比實(shí)施例4制備固體分散體，初始溶出度較高，但加速過程中固體分散體老化，溶出顯著降低；對比實(shí)施例5加入大量表面活性劑十二烷基硫酸鈉，并未顯著提高溶出，效果較差。