一種噻吩并吡啶類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物中間體2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的制備方法，該化合物可作為抗血小板凝聚藥物普拉格雷的合成中間體。本發(fā)明以N-保護(hù)的噻吩并吡啶為起始原料，通過Friedel-Crafts?；磻?yīng)制得2-?；绶圆⑦拎?，經(jīng)Backmenn重排得到2-氨基噻吩并吡啶，再經(jīng)氨基重氮化、水解制得目標(biāo)化合物。本發(fā)明克服了現(xiàn)有的方法的缺點(diǎn)，采用易得的生產(chǎn)原料、溫和的反應(yīng)條件和簡(jiǎn)便操作過程，適合普拉格雷的工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種噻吩并吡啶類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體涉及一種噻吩并吡啶類化合物2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽(或2-羥基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽)
[0002](I)的制備方法，制備的化合物可作為抗血小板凝聚藥物普拉格雷的合成中間體。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽或2-羥基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，以N-保護(hù)的噻吩并吡啶為起始原料，通過Friedel-Crafts?；磻?yīng)制得2-酰基噻吩并批卩定，經(jīng)Backmenn重排得到2-氨基噻吩并吡啶，再經(jīng)氨基重氮化、水解制得。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，合成路線如下: 步驟一:
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法,其特征在于,步驟一的Friedel-Crafts?；孽；瘎┻x自=C1~Cltl的脂肪酰鹵，C1~Cltl酸酐，活性酯，羧酸，取代或未取代的C6-Cltl芳酰基、所述取代基為鹵素，羥基，氨基，氰基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基，優(yōu)選乙酰氯、乙酸酐；Lwies 酸選自:AlX3、ZnX2、SnX2、FeX3、TiX4、BF3,其中 X=Cl, Br，優(yōu)選 A1C13、SnCl4。
4.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法,其特征在于,所述的Backemenn重排反應(yīng)所使用的催化劑選自:PC15、PC13、P0C13、SOCl2，硫酸，甲基磺酸，對(duì)甲苯磺酸、三氟甲基磺酸、磷酸，多聚磷酸，冰醋酸、三氟乙酸；AlX3、ZnX2、SnX2、FeX3、TiX4、BF3，其中X=Cl, Br，優(yōu)選PC15、P0C13、S0C12、硫酸、三氟甲基磺酸、A1C13、BF30
5.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述水解所用的催化劑選自K0H、NaOH、K2CO3、NaOR4，R4=C1~C4烴基；HX氣體、其中X=Cl, Br，鹽酸，硫酸，磷酸，多聚磷酸，甲基磺酸，優(yōu)選KOH、NaOCH3、HCl氣體、硫酸。
6.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述水解所用的溶劑選自:水、Ci~C6的醇類、Ci~C4的鹵代烷類、四氫呋喃、乙腈、DMF、DMSO中的一種或幾種不同比例的混合溶劑，優(yōu)選水、甲醇、乙醇、正丁醇中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，水解反應(yīng)溶劑的用量為:化合物4/溶劑的重量體積比=lg/lml~lg/30ml ;反應(yīng)溫度為0°C~回流溫度。
8.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟三的脫去N-保護(hù)基的反應(yīng)中所用的催化劑選自:鹽酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸、甲基磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟甲基磺酸、冰醋酸、三氟乙酸，MOHJ2COyMHCO3X1~C6的醇鈉'C1~C6的醇鉀，其中M=L1、Na、K)。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟三的脫去N-保護(hù)基的反應(yīng)中所用的催化劑選自:鹽酸、KOH、NaOCH3。
【文檔編號(hào)】C07D495/04GK103864817SQ201410097772
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月14日
【發(fā)明者】郭春, 呂正敏, 于士龍, 梁振, 田野, 李碩 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)