（r）-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種（R）-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，D-谷氨酸為起始原料，經(jīng)過(guò)①羥基酯化和胺基Boc保護(hù)、②酯基還原、③羥基活化、④環(huán)化、⑤胺基脫Boc保護(hù),五步反應(yīng)，得到(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。本發(fā)明的制備方法合成路線短，成本低，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】(R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，涉及醫(yī)藥中間體(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002](R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽主要用于二肽基肽酶-1V (DPP-1V)抑制劑的合成，是一種新型的高附加值醫(yī)藥中間體，價(jià)格昂貴。
[0003](R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽傳統(tǒng)合成方法，一般是經(jīng)過(guò)合成外消旋的3-氨基哌啶及其鹽酸鹽進(jìn)行拆分，或者通過(guò)手性原料直接合成(R)-3-氨基哌啶及其鹽酸鹽。通過(guò)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的檢索，其合成方法主要如下:
[0004]路線一:以3-氨基哌啶為起始原料，經(jīng)過(guò)加氫還原、拆分和成鹽得到(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。
[0005]路線二:以煙酰胺為原料通過(guò)氫化還原、胺基Boc保護(hù)、Homfnan降解、拆分和脫胺基Boc保護(hù)成鹽五步反應(yīng)得到(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。
[0006]路線三:外消旋的N-芐基一 3-哌啶甲酰胺通過(guò)拆分得到(R) -N-芐基一 3-哌啶甲酰胺，經(jīng)過(guò)霍夫曼重排、氫解脫節(jié)鹽化得到(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。
[0007]路線四:以3-哌啶甲酸乙酯為起始原料，通過(guò)胺基保護(hù)、氨解、Homfnan降解、拆分、脫保護(hù)基成鹽得到(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。
`[0008]路線五:本路線以D—鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽為起始原料，?；h(huán)化、還原、成鹽得到(R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。
[0009]路線六:以D-谷氨酸為起始原料，經(jīng)過(guò)羧基醋化、胺基Cbz保護(hù)、酯基還原、羥基活化、環(huán)化、胺基脫Cbz保護(hù)、胺基Boc保護(hù)、氫解脫芐、胺基脫Boc保護(hù)等9步反應(yīng)制得(R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。
[0010]然而，(R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的現(xiàn)有制備技術(shù)中存在以下幾個(gè)問(wèn)題:①合成過(guò)程中需要用到拆分方法，影響產(chǎn)率。②原料價(jià)格昂貴。③反應(yīng)條件需要低溫下進(jìn)行，提高了對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求,加大了生產(chǎn)成本。因此如何提供一種合成路線短,成本低,可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是亟待解決的技術(shù)問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的是提供一種合成路線短，成本低，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，擬采用如下技術(shù)方案:
[0012]本發(fā)明一方面涉及一種(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括如下反應(yīng)步驟:
[0013]①N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸二甲酯(APDl)的合成:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括如下反應(yīng)步驟: ①N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸二甲酯(APDl)的合成:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟①是:20重量份D-谷氨酸攪拌下溶解于80-100重量份的MeOH，進(jìn)行冰浴，加入32重量份SOCl2保持溫度低于30°C，加完后，升溫至30±5°C，攪拌6±0.5h，取樣通過(guò)高效液相色譜測(cè)試，待單體轉(zhuǎn)化率超過(guò)95%停止反應(yīng)，減壓脫溶劑，加50重量份H2O和40-50重量份Dioxane，置于冰浴中冷卻，加入25-30重量份TEA和30-35重量份(Boc) 20，加入完畢，移除冰浴加熱至30±5°C，攪拌5~6h，通過(guò)LC-MS檢測(cè)中間體反應(yīng)完畢，停止反應(yīng)，移去有機(jī)溶劑，用EA萃取，通過(guò)鹽水洗滌，Na2SO4干燥，得到油狀物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟②是:30重量份APDl溶解于160-180重量份EtOH,在冰水浴中冷卻30min，分步加入10-15重量份硼氫化鈉，當(dāng)反應(yīng)出現(xiàn)沉淀，移除冷卻裝置，反應(yīng)物回流加熱2小時(shí)，通過(guò)LC-MS檢測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至25°C，倒入180-220重量份鹽水?dāng)嚢柚寥芙?，過(guò)濾，濾液濃縮至90-110重量份，用MTBE萃取，不溶解的固體物在MTBE中攪拌萃取2h，浸出物通過(guò)MgS04干燥，過(guò)濾，濃縮得到無(wú)色油狀物，靜置結(jié)晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟③是:13-15重量份APD2溶于90-110重量份DCM，加18-20重量份TEA在O °C冰浴中攪拌30min;滴加MsCl，滴加完畢后于O °C冰浴中攪拌30min，然后加熱至30±5°C，繼續(xù)攪拌30_60min，通過(guò)LC-MS檢測(cè)，反應(yīng)完全后，依次用水、飽和NaHCO3溶液、鹽水沖洗，干燥濃縮得到黃色油狀物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟④是:8-12重量份APD3攪拌下溶于80-100重量份ACN中，加入90-95重量份25%ΝΗ3.Η20，保溫30±5°C，繼續(xù)攪拌2天，通過(guò)LC-MS檢測(cè)反應(yīng)物消失，混合物濃縮，用EA萃取，鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮得到白色固體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟⑤是:30-34重量份APD4加入170-180重量份MeOH中，控制溫度30°C以下滴加SOCl2,滴加結(jié)束后，控制溫度在30±5°C，反應(yīng)10h，檢測(cè)無(wú)反應(yīng)物，降 溫出料，加入EA萃取，洗漆，真空干燥的產(chǎn)品。
【文檔編號(hào)】C07D211/56GK103864674SQ201410097492
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月17日
【發(fā)明者】李朝艷, 宋偉, 徐雪麗, 閆衛(wèi)紅, 曹英寒 申請(qǐng)人:南陽(yáng)理工學(xué)院