手性2-芳基丙基-2-亞磺酰胺和手性n-2-芳基丙基-2-亞磺酰亞胺及其合成的制作方法
【專利摘要】本文提供新型手性亞磺酰胺及亞磺酰亞胺化合物。本文還提供合成新型手性亞磺酰胺及亞磺酰亞胺化合物的方法，所述方法與現(xiàn)有方法相比較，包括簡(jiǎn)化的純化方法。新型手性亞磺酰胺及亞磺酰亞胺化合物適用于（例如）合成復(fù)雜的天然產(chǎn)物和重要的藥用化合物。
【專利說(shuō)明】手性2-芳基丙基-2-亞磺酰胺和手性N-2-芳基丙基-2-亞磺酰亞胺及其合成
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0001]無(wú)。
關(guān)于聯(lián)邦資助研究或開發(fā)的聲明
[0002]本發(fā)明是在政府支持下根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院授予的R21DA031860-01進(jìn)行的。政府在本發(fā)明中享有某些權(quán)利。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本文提供新型手性亞磺酰胺及亞磺酰亞胺化合物。本文還提供合成新型手性亞磺酰胺及亞磺酰亞胺化合物的方法，所述方法與現(xiàn)有方法相比較，包括簡(jiǎn)化的純化方法。新型手性亞磺酰胺及亞磺酰亞胺化合物適用于(例如)合成復(fù)雜的天然產(chǎn)物和重要的藥用化合物。

【背景技術(shù)】
[0004]亞胺化學(xué)在制造生物活性胺化合物中起重要作用。F.A.Davis, P.Zhou, B.C.Chen, Chem.Soc.Rev.1998,27，13-18)。亞胺的不對(duì)稱親核加成反應(yīng)產(chǎn)生廣泛多種的含有諸多部分的手性胺。F.A.Davis, B.Yang, J.Am.Chem.Soc.2006，127，8938-8407 ；F.A.Davis, R.E.Reddy, J.M.Szewczykj G.V.Reddy, P.S.Potonovoj H.Zhang, D.T.Reddy, P.Zhou, P.Carroll, J.0rg.Chem.1997，62，2555-2563 ；D.A.Coganj G.C.Liuj K.J.Kimj B.J.Backesj J.A.El Imanj J.Am.Chem.Soc.1998，120，8011-8019 ；D.A.Coganj J.A.Ellmanj J.Am.Chem.Soc.1999，121，268-269 ；D.J.Weixj Y.L.Shij J.A.Ellmanj J.Am.Chem.Soc.2005，127，1092-1093 ;X.Hanj D.Krishnamurthyj P.Grover, Q.K.Fang, C.H.SenanayakejJ.Am.Chem.Soc.2002，124，7880-7881 ； J.G.Ruanoj 1.Fernandez,M.del P.Catalina,A.A.Cruz, Tetrahedron Asymm.，1996，7，3407-3414 ；X.W.Sun, M.H.Xuj G.Q.Linj Org.Lett.2006，8，4979-4982 ;C_ H.Zhao, L.Liuj D.Wang, Y.J.Chen, Eur.J.0rg.Chem.2006，2977-2986 ；D.H.Huaj S.W.Miaoj J.S.Chen, S.1guchij J.0rg.Chem.1991，56，4-6)。例如，硼酸酯與亞胺的親核加成產(chǎn)生用于合成硼替佐米(bortezomib)(維爾科德(Velcade))的必需前體，所述硼替佐米是FDA批準(zhǔn)的第一種蛋白酶體抑制劑藥物。Beenenj M.A.;An，C.;Ellman，J.A.J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910。氰化物與亞胺的親核加成產(chǎn)生天然的和非天然的α-氨基酸，并且所述α-氨基酸是對(duì)多肽的合成非常有用的結(jié)構(gòu)單元。(R)-西替利嗪二鹽酸鹽用于治療過(guò)敏，并且其可以借助于亞胺化學(xué)以高的對(duì)映體純度合成。Pflumj D.A.;Krishnamurthyj D.;Han，Z.;Wald, S.A.; Senanayakej C.H.Tetrahedron Lett.2002，43，923。對(duì)亞胺的芳基格氏加成是合成微管蛋白聚合抑制劑(S)-N-乙酰基秋水仙醇的關(guān)鍵步驟之一。Besong，G.; Jarowickij K.;Kocienski，P.J.; Sliwinski j Ε.; Boyle, F.Τ.0rg.B1mol.Chem.2006，4，2193。另外，存在若干含有胺官能團(tuán)的藥理學(xué)和生物學(xué)上重要的化合物，其中亞胺化學(xué)提供合成關(guān)鍵前體并且因此實(shí)現(xiàn)目標(biāo)分子的合成的便利途徑。Davis, F.A.，Deng, J.，Org.Lett.2005，7 (4)，621; Pflumj D.A.etal.，Tetra.Lett.43 (2002) 923。
[0005]帶著這種興趣，開發(fā)了手性N-膦酰亞胺并且用于若干不對(duì)稱親核加成反應(yīng)(如氮雜-Henry、氮雜-Darzen等)以實(shí)現(xiàn)優(yōu)良的非對(duì)映選擇性。A.Kattuboinaj P.Kaurj T.AijG.Li，Chem.B1l.&Drug Design,2008，71，216 ；A.KattuboinajG.Li，TetrahedronLett.2008，49，1573。
[0006]隨后，對(duì)借助于容易的純化方法進(jìn)一步簡(jiǎn)化亞胺化學(xué)進(jìn)行了研究。在此過(guò)程中，開發(fā)了基團(tuán)輔助純化(Group Assisted Purificat1n (GAP))概念，在這種概念中，取決于雜質(zhì)和副產(chǎn)物的溶解性，通過(guò)用最小量的溶劑(如戊烷、己烷、庚烷、乙酸乙酯等)或溶劑的混合物簡(jiǎn)單洗搽來(lái)純化加成反應(yīng)產(chǎn)物。Kaur，P.;Nguyen, T.;Li，G.Eur.J.0rg.Chem.2009，912 ；Han，J.; Ai, T.;Li,G.Synthesis2008, 16, 2519 ;Han，J.; Chen, Z.-X.; Ai, T.; Li, G.Chem.B1l.Drug Des.2009，73，203 ;Chen，Z.-X.; Ai，T.; Kaur，P.; Li, G.TetrahedronLett.2009，50，1079 ;Ai，T.; Li, G.B10rg.Med.Chem.Lett.2009，19，3967 ；Kaur, P.; Shakya, G.; Sun, H.; Pan, Y.; Li, G.0rg.B1mol.Chem.2010，8，1091 ;Ai，T.; Hanj J.; Chen, Z.X.; Li, G.Chem.B1l.Drug.Des.2009，73，203 ;Kattuboina，A.; Kaur，P.; Ai，T.; Li, G.Chem.B1l.Drug Des.2008，71，216 ;Ai，T.; Pindij S.; Kattamurij P.V.; Li，G.Sc1.ChinaSeries B: Chem.2010，53，125 ;Pindi，S.; Kaur，P.; Shakya，G.; Li, G.Chem.B1l.DrugDesign, 2011，75，20。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為了進(jìn)一步探索這個(gè)新穎概念，已經(jīng)開發(fā)出新的N-保護(hù)基以避免傳統(tǒng)柱色譜法并且有助于GAP技術(shù)，這更經(jīng)濟(jì)并且更環(huán)保。作為此發(fā)現(xiàn)的部分，合成了新型手性N-2-苯丙基-2-亞磺酰亞胺。
[0008]因此，本發(fā)明提供新型手性2-芳基丙基-2-亞磺酰胺和可以用于合成手性胺的相應(yīng)亞胺的設(shè)計(jì)和合成。本文還提供一種利用替代性氮源由相應(yīng)硫代亞磺酸酯合成2-芳基丙基-2-磺酰胺的新方法。新方法提供2-芳基丙基-2-磺酰胺的成功合成，其中含有芳基的硫代亞磺酸酯用傳統(tǒng)的Li/液NH3方法不能產(chǎn)生磺酰胺。
[0009]在某些實(shí)施方案中，本文提供一種根據(jù)式1001a或式1001b的化合物:

【權(quán)利要求】
1.一種化合物，根據(jù)式10la或式10lb:
其中: Y為氨基或亞氨基；并且 Ra為低級(jí)烷基或芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物,根據(jù)式la、式lb、式IIa或式IIb:
其中: Ra為式la、式lb、式IIa或式IIb中的R1Ph-,并且 各R1獨(dú)立地為氫、烷基或芳基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中各R1獨(dú)立地為氫、甲基、異丙基、呋喃基、吡啶基、苯基、聯(lián)苯基或萘基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其實(shí)質(zhì)非對(duì)映異構(gòu)體純的形式，根據(jù) 式 1002a 或式 1002b:
其中: 各R2獨(dú)立地為低級(jí)烷基、芳基、烷基芳基、烷基烯基、烷氧羰基、硝基芳基或環(huán)烷基；并且 各R3獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基,或者 式IIIa或式IIIb:
其中RpR2和R3各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中: 各R1獨(dú)立地為呋喃基、吡啶基、苯基、聯(lián)苯基或萘基， 各R2獨(dú)立地為呋喃基、吡啶基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，或者 各R3獨(dú)立地為呋喃基、吡啶基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、或環(huán)烷基。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2為苯基、1-萘基、2-甲基-苯基、4-甲基-苯基、反式-Ph-CH=CH、2-呋喃基、異丁基、環(huán)己基或-C (O) OCH2CH3。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中: R1為氫； R2為苯基、1-萘基、2-甲基-苯基、4-甲基-苯基、反式-Ph-CH=CH-、2-呋喃基、異丁基、環(huán)己基或-C(O)OCH2CH3 ;或者R3為氫或甲基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，為其實(shí)質(zhì)非對(duì)映異構(gòu)體純的形式，其實(shí)質(zhì)上如1、方案2、方案3、方案4、方案3.1、方案3.2、方案4.1或方案4.2中所述。
9.一種用于制備式Ia或式Ib化合物的方法， 其中所述式Ia化合物的制備包括: a.使式i2化合物在式i3a化合物存在下反應(yīng)形成式i4a化合物:
b.使所述式i4a化合物在TBDMS-NH2存在下反應(yīng)形成式i5a化合物:
c.使所述式i5a化合物在TBAF存在下反應(yīng)形成所述式Ia化合物:
其中所述式Ib化合物的制備包括: a.使式i2化合物在式i3b化合物存在下反應(yīng)形成式i4b化合物:
b.使所述式i4b化合物在TBDMS-NH2存在下反應(yīng)形成式i5b化合物:
\使所述式i5b化合物在TBAF存在下反應(yīng)形成所述式Ib化合物:
其中各R1獨(dú)立地為氫、烷基或芳基。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中 在所述式Ia化合物的制備中: 步驟a的反應(yīng)在實(shí)質(zhì)上不存在化合物i3b和i4b的情況下進(jìn)行； 步驟b的反應(yīng)在實(shí)質(zhì)上不存在化合物i4b和i5b的情況下進(jìn)行；或者 步驟c的反應(yīng)在實(shí)質(zhì)上不存在化合物i5b和Ib的情況下進(jìn)行，以及 在所述式Ib化合物的制備中: 步驟a的反應(yīng)在實(shí)質(zhì)上不存在化合物i3a和i4a的情況下進(jìn)行； 步驟b的反應(yīng)在實(shí)質(zhì)上不存在化合物i4a和i5a的情況下進(jìn)行；或者 步驟c的反應(yīng)在實(shí)質(zhì)上不存在化合物i5a和Ia的情況下進(jìn)行。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其實(shí)質(zhì)上如1、方案2、方案3、方案4、方案3.1、方案3.2、方案4.1或方案4.2中所述，生成其中所描述的一實(shí)質(zhì)非對(duì)映異構(gòu)純的化合物。
12.一種用于制備式1002a或1002b (1002 (a, b))、式Ilia、或式IIIb化合物的方法，其中所述式1002 (a, b)化合物的制備包括使式1003a或1003b (1003 (a, b))化合物與式i6化合物反應(yīng)形成式1002 (a, b)化合物:
所述式IIIa化合物的制備包括使式Ia化合物與式i6化合物反應(yīng)形成式IIIa化合物:
所述式IIIb化合物的制備包括使式Ib化合物與式i6化合物反應(yīng)形成式IIIb化合物:
其中RpR2和R3各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳基。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中形成式1002a化合物的反應(yīng)在實(shí)質(zhì)上不存在化合物1003b的情況下進(jìn)行，形成式1002b化合物的反應(yīng)在實(shí)質(zhì)上不存在化合物1003a的情況下進(jìn)行； 形成式IIIa化合物的反應(yīng)在實(shí)質(zhì)上不存在化合物Ib的情況下進(jìn)行；或者 形成式IIIb化合物的反應(yīng)在實(shí)質(zhì)上不存在化合物Ia的情況下進(jìn)行。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中: 各R1獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、呋喃基、吡啶基、苯基、聯(lián)苯基或萘基， 各R2獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、呋喃基、吡啶基、苯基、聯(lián)苯基或萘基；或者 各R3獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、呋喃基、吡啶基、苯基、聯(lián)苯基、萘基或環(huán)烷基。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中R2為苯基、1-萘基、2-甲基-苯基、4-甲基-苯基、反式-Ph-CH=CH、2-呋喃基、異丁基、環(huán)己基或-C(0)0CH2CH3。
16.如權(quán)利要求12所述的方法，其中: R1為氫; R2為苯基、1-萘基、2-甲基-苯基、4-甲基-苯基、反式-Ph-CH=CH-、2-呋喃基、異丁基、環(huán)己基或-C(O)OCH2CH3 ;并且R3為氫或甲基。
17.如權(quán)利要求12所述的方法，其實(shí)質(zhì)上如1、方案2、方案3、方案4、方案3.1、方案.3.2、方案4.1或方案4.2中所述，生 成其中所描述的化合物的一實(shí)質(zhì)非對(duì)映異構(gòu)體純的形式。
【文檔編號(hào)】C07D307/52GK104177277SQ201410097166
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2014年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月14日
【發(fā)明者】李桂根 申請(qǐng)人:南京大學(xué), 德克薩斯理工大學(xué)