本發(fā)明屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域，具體涉及用藥于口腔內(nèi)，經(jīng)過粘膜吸收后起到局部或全身治療作用的口腔貼片、口含片和口崩片，更具體的涉及一種持續(xù)釋放人工牛黃和替硝唑或奧硝唑復(fù)方緩釋雙層或單層口腔貼片、口含片和口崩片。

背景技術(shù)：

硝唑類抗菌藥是口腔疾病的首選藥物，替硝唑作為后開發(fā)的新一代抗厭氧菌藥物，因其臨床療效好、口服后吸收快、療程短且不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，近年來被廣泛應(yīng)用于厭氧菌感染類疾病的臨床治療。其活性較甲硝唑強(qiáng)2～4倍，而毒副作用較甲硝唑低；甲硝唑口服后有效濃度能維持12小時(shí)，一般需每日3次給藥，替硝唑與甲硝唑相比，藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

奧硝唑是第三代硝基咪唑類抗生素，奧硝唑引入臨床后，與甲硝唑和替硝唑等相比，該藥抗感染能力更明顯，其藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，血漿消除半衰期為14.4小時(shí)，高于甲硝唑的8.4小時(shí)和替硝唑的12.7小時(shí)，同時(shí)致突變和致畸作用低于甲硝唑和替硝唑；在抗厭氧菌方面，奧硝唑的最低抑菌濃度和最低殺菌濃度均小于甲硝唑和替硝唑，療效更優(yōu)。

市面上已有人工牛黃甲硝唑該復(fù)方的膠囊劑型，此劑型口服給藥藥物原輔料用量大，關(guān)鍵不足為造成患者嚴(yán)重的肝臟首過效應(yīng)，并且甲硝唑刺激胃黏膜導(dǎo)致胃痛等毒副作用，且起效慢等。

在口腔疾病的治療中，臨床中應(yīng)用硝基咪唑類抗厭氧菌藥物的主要?jiǎng)┬桶?、注射劑、泡騰片和含漱劑等。其中膜劑、含漱劑等這些劑型由于受到唾液的影響，在病變部位滯留時(shí)間短，流失快，難以適合口腔特點(diǎn)在病患部位長(zhǎng)時(shí)間維持有效的治療濃度，影響藥效的釋放與發(fā)揮。

發(fā)明專利申請(qǐng)cn101940563a(其專利號(hào)為：zl200910054574.6)公開了一種單一藥物奧硝唑口腔粘膜緩釋貼片。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種含硝唑類抗菌藥的復(fù)方口腔用藥及其制備方法，為了降低替硝唑或奧硝唑或人工牛黃的苦味，采用β-cd或hp-β-cd將主藥的一味或兩味包合，并提升和改進(jìn)人工牛黃甲硝唑膠囊的劑型和給藥途徑，極大提高其活性成分的釋放和生物利用度，以及降低使用過程中對(duì)胃黏膜刺激性等副作用，并使口腔貼片在夜間粘附時(shí)間達(dá)到5～10h作用，緩慢釋藥，提出了本發(fā)明。

本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：是由主藥替硝唑或奧硝唑和人工牛黃制成緩釋雙層或單層口腔貼片、口含片和口崩片，劑型的輔料包括黏合劑、填充劑、矯味劑、相應(yīng)劑型的其他輔料及其配比。

本發(fā)明緩釋雙層或單層口腔貼片是由下列組分及重量百分比組成：

替硝唑或奧硝唑：5%～60%；人工牛黃：0.25%～32%；黏合劑：15～35％；潤滑劑：0.1%～2%。

本發(fā)明所述黏合劑選自卡波姆、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等中的一種或多種。

本發(fā)明所述填充劑為糊精、乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇中的一種或幾種。

本發(fā)明所述潤滑劑或助流劑為硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或幾種。

本發(fā)明所述矯味劑或甜味劑為阿斯巴甜、冰片、食用香精、甜菊糖甙、薄荷粉中的一種或幾種。

本發(fā)明包合材料為倍他環(huán)糊精β-cd或羥丙基倍他環(huán)糊精hp-β-cd。

本發(fā)明保護(hù)層中所述稀釋劑乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纖維素的一種或幾種。

本發(fā)明倍他環(huán)糊精β-cd或羥丙基倍他環(huán)糊精hp-β-cd和替硝唑或奧硝唑或人工牛黃的比例為1～5:1；

本發(fā)明所述黏合劑選自卡波姆和羥丙基甲基纖維素聯(lián)合基質(zhì)，它們的比例為1～6∶1。

本發(fā)明含藥層和保護(hù)層的比例為1～5:1.

本發(fā)明含硝唑類抗菌藥的復(fù)方口腔用藥的制備方法，緩釋雙層口腔貼片的制備方法包括以下步驟：

含藥層：①處方中主藥人工牛黃研磨至粉末，并與替硝唑或奧硝唑分別過80～100目篩，其他輔料過80-100目篩；

②將主藥替硝唑或奧硝唑或人工牛黃一味或兩味用包合材料β-cd或hp-β-cd包合；

③稱取處方量的主藥和輔料，利用等量遞增法將主藥、填充劑和矯味劑充分混勻；

保護(hù)層：④將一定濃度的潤濕劑與其他輔料混合均勻，制軟材，制粒，70℃以下加熱干燥，過篩整粒；

壓片：⑤按含藥層與保護(hù)層比例先將含藥層預(yù)壓，再加入保護(hù)層，用壓片機(jī)直接壓片，即得。

本發(fā)明含硝唑類抗菌藥的復(fù)方口腔用藥的制備方法，緩釋單層口腔貼片的制備方法，包括以下步驟：

①處方中主藥人工牛黃研磨至粉末，并與替硝唑或奧硝唑分別過80～100目篩，其他輔料過80～100目篩；

②將主藥替硝唑或奧硝唑或人工牛黃一味或兩味用包合材料β-cd或hp-β-cd包合；

③稱取處方量的主藥和輔料，利用等量遞增法將主藥、填充劑和矯味劑充分混勻；④將混合均勻的主藥和輔料用壓片機(jī)直接壓片，即得。

本發(fā)明所述的口含片或口崩片，是由下列組分及重量百分比組成：

替硝唑或奧硝唑：1%～20%；人工牛黃0.005%～0.05%；崩解劑：1%～10%；

潤滑劑0.1%～1%；矯味劑：1%～10%。

本發(fā)明所述的口含片或口崩片，所述賦形劑選自乳糖和甘露醇聯(lián)合基質(zhì)，它們的比例為1:1、1:1.5、1.5:1、1:2、2:1、1:5、5:1；

所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；

所述稀釋劑為微晶纖維素或和羥丙甲纖維素，比例為1～10:1；

所述潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉；

所述矯味劑為阿斯巴甜、甘露醇、薄荷、安賽蜜一種或幾種。

所述口含片或口崩片的制備方法，包括粉末直接壓片法、濕法制粒法，步驟包括以下步驟：

①粉末直接壓片法：處方中主藥和輔料均過100～200目篩，稱取處方量的主藥和輔料，充分混勻，用壓片機(jī)粉末直接壓片，即得。

②濕法制粒法：處方中主藥和輔料均過80～100目篩，稱取處方量的主藥和輔料，充分混勻，均勻噴適當(dāng)濃度的乙醇作為稀釋劑，“手握成團(tuán)、輕壓即散”，加入硬脂酸鎂或滑石粉，混勻，用壓片機(jī)壓片，即得。

本發(fā)明在人工牛黃替硝唑或奧硝唑緩釋雙層口腔貼片含藥層與保護(hù)層的質(zhì)量比為1～6∶1，以10：3作為優(yōu)選。

查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在所述的口含片或口崩片中，不需要較高含量的崩解劑，在所申請(qǐng)的有效時(shí)間內(nèi)，無法釋藥完全，降低生物利用度?；谶@樣的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的技術(shù)方案中崩解劑的重量百分比約為1%～10%，崩解劑為羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，比例為1%～10%。將部分替硝唑或奧硝唑進(jìn)行包合，未包和與包合的比例為1:1、1:2、2:1、3:2、2:3，既達(dá)到快速崩解，且緩慢釋藥效果。

本發(fā)明采用中西藥復(fù)方改善其不良反應(yīng)，人工牛黃具解熱抗炎作用，不僅能消除口腔厭氧菌感染,還能起到消除牙齦腫痛的功效,同甲硝唑在功能主治方面起到協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，減少用藥劑量，二者配伍揚(yáng)長(zhǎng)避短。

本發(fā)明通過升級(jí)主藥甲硝唑、優(yōu)化配方、改變給藥途徑和新劑型，達(dá)到有效解決臨床應(yīng)用需要高效、速效、安全、用藥劑量小藥物的關(guān)鍵問題。

本發(fā)明提供了人工牛黃替硝唑或奧硝唑緩釋雙層或單層口腔貼片，藥物活性成分為替硝唑或奧硝唑和人工牛黃兩種。人工牛黃甲硝唑已有口服膠囊常規(guī)劑型上市，并具有抗菌能力強(qiáng)和半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，新劑型和新給藥途徑人工牛黃替硝唑或奧硝唑緩釋雙層口腔貼片，既避免了口腔唾液對(duì)藥物的損失，實(shí)現(xiàn)了牙齦、黏膜處的單向釋藥，又直接作用于牙齦、上顎等病患部位，給藥劑量少，起效快，使局部有較長(zhǎng)時(shí)間的高血藥濃度獲得較好的療效，并改善其膠囊對(duì)胃黏膜刺激性等副作用和肝臟首過代謝效應(yīng)。

本發(fā)明提供了人工牛黃替硝唑或奧硝唑口含片其特點(diǎn)主要是通過舌下和口腔頰面粘膜吸收，具有吸收快、起效迅速；新型藥物制劑口崩片可放在舌面上30秒鐘即能自動(dòng)崩解且口感香甜，崩解速度快、吸收迅速，且服藥后無須喝水，故非常適合一些特殊病人（精神病、老年癡呆癥、癲癇病人等）和老人、孩子服用。

本發(fā)明提供的人工牛黃替硝唑或奧硝唑復(fù)方緩釋口腔貼片可直接粘附于牙齦、上顎等部位，并在夜間可維持5～10h左右，緩慢釋藥，適用人群廣泛，如成人和重度牙周炎、口腔潰瘍患者。口腔貼片主藥替硝唑或奧硝唑含量為2.5～20mg/片，主藥人工牛黃含量為0.125～16mg/片?？诤蚩诒榔魉幪嫦踹蚧驃W硝唑含量為1～5mg/片，主藥人工牛黃含量為0.025～0.25mg/片。

本發(fā)明口腔貼片、口含片和口崩片的效果主要體現(xiàn)在以下方面：（1）含有較少量的水溶性粘性基質(zhì)，工藝過程簡(jiǎn)便，降低生產(chǎn)成本；（2）延長(zhǎng)了藥物在給藥部位的滯留時(shí)間，使制劑與粘膜密切接觸，并能控制藥物的釋放；（3）給藥局部化，提高生物利用度；減少了藥物的全身吸收，降低了藥物的毒副反應(yīng)；（4）能防止胃腸液對(duì)藥物的降解作用，避免肝臟的首過效應(yīng)；（5）用藥方便，去除容易，病人更易接受；（6）口腔貼片具有適宜的粘附力和單向釋藥的優(yōu)勢(shì)，能持續(xù)釋藥3～10小時(shí)，維持較高的藥物唾液濃度。

附圖說明

圖1為實(shí)例4中制備得到的人工牛黃奧硝唑緩釋雙層口腔貼片中奧硝唑的體外釋放曲線圖。本發(fā)明的緩釋口腔貼片在30分鐘內(nèi)累積釋放率達(dá)到40%,達(dá)到速釋作用效果，并且在6h內(nèi)累積釋放率可達(dá)到90%以上，具有良好的緩釋作用。

圖2為人工牛黃甲硝唑膠囊中甲硝唑的體外釋放曲線圖，8h內(nèi)累積釋放率為80.58%，與圖1對(duì)比可知，人工牛黃甲硝唑膠囊的累積釋放率顯著低于人工牛黃奧硝唑緩釋雙層口腔貼片。

圖3為實(shí)例7中制得的人工牛黃替硝唑口含片體外釋放曲線圖顯示，本發(fā)明的口含片在4小時(shí)內(nèi)累積釋放率可達(dá)到86.25%，具有良好的快速崩解釋藥和緩慢釋放的作用。

圖4為實(shí)例8中制得的人工牛黃奧硝唑口崩片中體外釋放曲線圖顯示，本發(fā)明的口含片在4小時(shí)內(nèi)累積釋放率可達(dá)到78.75%，符合釋藥要求，并具有良好的速釋和緩釋作用。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：制備人工牛黃替硝唑緩釋雙層口腔貼片

含藥層：替硝唑5.0g

人工牛黃0.5g

β-cd33g

卡波姆5g

hpmc5g

糊精20.0g

淀粉9.5g

阿斯巴甜4g

硬脂酸鎂0.5g

微粉硅膠0.5g

保護(hù)層：微晶纖維素15g

乳糖5g

70%乙醇2g

實(shí)施例2：制備人工牛黃替硝唑緩釋雙層口腔貼片

替硝唑5.0g

人工牛黃2.5g

hp-β-cd15g

卡波姆10.0g

hpmc2.5g

甘露醇25.5g

薄荷粉2g

香精2g

硬脂酸鎂0.25g

滑石粉0.25g

保護(hù)層：淀粉15g

乳糖10g

75%乙醇2g

實(shí)施例3：制備人工牛黃替硝唑緩釋雙層口腔貼片

替硝唑10g

人工牛黃5g

β-cd9g

cmc-na10g

hpmc5g

淀粉15.975g

甜菊糖甙4g

滑石粉0.025g

微粉硅膠.5g

保護(hù)層：微晶纖維素10g

80%乙醇2g

實(shí)施例4：制備人工牛黃奧硝唑緩釋雙層口腔貼片

含藥層：奧硝唑10g

人工牛黃5g

β-cd80g

卡波姆12g

hpmc2g

甘露醇16.5g

冰片2g

薄荷粉2g

硬脂酸鎂0.5g

保護(hù)層：微晶纖維素10g

乳糖5g

80%乙醇2g

實(shí)施例5：制備人工牛黃奧硝唑緩釋雙層口腔貼片

含藥層：奧硝唑10.0g

人工牛黃2.5g

hp-β-cd3g

卡波姆12.0g

cmc-na2.0g

甘露醇19.3g

冰片2g

甜菊糖甙2g

硬脂酸鎂0.1g

微粉硅膠0.1g

保護(hù)層：乳糖25g

80%乙醇2g

實(shí)施例6：制備人工牛黃替硝唑緩釋單層口腔貼片

替硝唑5.0g

人工牛黃2.5g

β-cd7g

卡波姆12g

hpmc2g

甘露醇23g

薄荷粉4g

冰片1g

硬脂酸鎂0.25g

微粉硅膠0.25g；

人工牛黃替硝唑或奧硝唑緩釋雙層口腔貼片制備過程是：

含藥層：①處方中主藥人工牛黃研磨至粉末，并與替硝唑或奧硝唑分別過80～100目篩，其他輔料過80-100目篩；

②將主藥替硝唑或奧硝唑或人工牛黃一味或兩味用包合材料β-cd或hp-β-cd包合；

③稱取處方量的主藥和輔料，利用等量遞增法將主藥、填充劑和矯味劑充分混勻；

保護(hù)層：

④將一定濃度的潤濕劑與其他輔料混合均勻，制軟材，制粒，70℃以下加熱干燥，過篩整粒；

壓片；

⑤按含藥層與保護(hù)層比例先將含藥層預(yù)壓，再加入保護(hù)層，用壓片機(jī)直接壓片，即得。

人工牛黃甲硝唑緩釋單層口腔貼片制備過程是：

①處方中主藥人工牛黃研磨至粉末，并與替硝唑或奧硝唑分別過80～100目篩，其他輔料過80～100目篩；

②將主藥替硝唑或奧硝唑或人工牛黃一味或兩味用包合材料β-cd或hp-β-cd包合；

③稱取處方量的主藥和輔料，利用等量遞增法將主藥、填充劑和矯味劑充分混勻；

④將混合均勻的主藥和輔料用壓片機(jī)直接壓片，即得。

實(shí)施例7：制備人工牛黃替硝唑口含片

甲硝唑4.88g

人工牛黃0.12g

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g

乳糖137.5g

甘露醇137.5g

微晶纖維素157.5g

羥丙甲纖維素17.5g

阿斯巴甜40g

硬脂酸鎂2.5g

其制備過程是：替硝唑和人工牛黃及其他輔料均過100目篩，稱取處方量的替硝唑、人工牛黃和輔料，充分混勻，用壓片機(jī)粉末直接壓片，即得。

實(shí)施例8：制備人工牛黃奧硝唑口崩片

奧硝唑4.88g

人工牛黃0.12g

羧甲基淀粉鈉25g

乳糖165g

甘露醇110g

微晶纖維素157.5g

羥丙甲纖維素17.5g

安賽蜜25g

硬脂酸鎂2.5g

其制備過程是：處方中奧硝唑和人工牛黃以及其他和輔料均過80目篩，稱取處方量的奧硝唑、人工牛黃和輔料，充分混勻，均勻噴適當(dāng)濃度的乙醇作為稀釋劑，加入硬脂酸鎂，混勻，用壓片機(jī)壓片，即得。

通過對(duì)大鼠藥理刺激性實(shí)驗(yàn)可知，研制的人工牛黃替硝唑或奧硝唑緩釋雙層口腔貼片對(duì)大鼠口腔黏膜不產(chǎn)生刺激性，并且，與人工牛黃甲硝唑膠囊對(duì)比大鼠牙周炎藥效實(shí)驗(yàn)可知，人工牛黃替硝唑或奧硝唑緩釋雙層口腔貼片作用顯著優(yōu)于人工牛黃甲硝唑膠囊。