專利名稱：奧硝唑生物粘貼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種奧硝唑生物粘貼片及其制備方法。
背景技術(shù)：
奧硝唑為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物。毛滴蟲、阿米巴蟲、賈第蟲、厭氧菌感染是一種臨床常見病。牙周炎、冠周炎等口腔感染性疾病，主要由口腔厭氧菌感染引起；阿米巴蟲病、賈第蟲病較高的發(fā)病率和世界范圍的廣泛分布使它們成為人類主要的寄生蟲疾病而滴蟲病是最常見的非病毒劑傳播病之一。自從甲硝唑開發(fā)成功用于治療此類疾病以來，人類一直在想辦法發(fā)現(xiàn)療效更好、副作用更少的藥物。因此，人們又開發(fā)出替硝唑和奧硝唑。奧硝唑在療效上優(yōu)于甲硝唑，略優(yōu)于替硝唑或與替硝唑相當，療程更短、耐受性更好。奧硝唑無致突變和致畸作用，與乙醇無不良相互作用，而甲硝唑和替硝唑卻有致突變和致畸作用報導，且與乙醇有不良相互作用。目前奧硝唑已有片劑、膠囊。但都存在一定不足之處。如膠囊、片劑在服藥后，經(jīng)胃腸吸收進入血液，再由血液到達病灶，有效成份已大大減少，由于病灶處的藥物濃度較低，因而不能很快、很好地殺死致病菌，還容易產(chǎn)生惡心、嘔吐、舌炎、厭食、上腹部痛、腹瀉等胃腸道不良反應。另外，口服和注射給藥容易加重病人肝、腎的負擔，也影響該藥的廣泛使用。CN200510040668.X公開了奧硝唑的含片，CN200510013566.9公開一種奧硝唑的漱口劑，以可以通過口腔粘膜吸收或局部治療口腔疾病。但這兩種劑型在使用時都會影響正常的說話，并且在口腔的停留時間不夠長，不能很好的發(fā)揮治療作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種奧硝唑生物粘貼片，該粘貼片用于治療由厭氧菌及原蟲感染引起的口腔或陰道疾病，具有藥物含量準確、局部濃度高、作用時間長、穩(wěn)定性好、對粘膜及潰瘍面無刺激、粘附性好等優(yōu)點。
具體的技術(shù)方案如下本發(fā)明的奧硝唑粘貼片組合物，其特征是由下列組分及重量百分比組成奧硝唑 1～50％水溶性聚合物粘性基質(zhì) 20～60％
余量為其它藥用輔料。
上述水溶性聚合物粘性基質(zhì)優(yōu)選自聚碳乙烯(卡波姆)、殼聚糖、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、海藻酸鈉中的一種或多種。
其它藥用輔料優(yōu)選自稀釋劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、甜味劑、粘合劑中的一種或幾種。這些藥用輔料所適用的量占粘貼片重量的20～65％。
其中稀釋劑優(yōu)選自糖粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種；潤滑劑或助流劑優(yōu)選自硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉中的一種或幾種；矯味劑或甜味劑優(yōu)選自檸檬酸、阿斯巴甜、甜菊糖甙、甜蜜素、香蘭素、薄荷腦、食用香精中的一種或幾種；粘合劑優(yōu)選水或乙醇，“其它藥用輔料”并不局限于上述的材料，在藥物制劑學上常用的制備片劑的輔料都可以用于本發(fā)明。對本發(fā)明的粘附片性能和質(zhì)量相關(guān)的重要因素是主藥和水溶性聚合物粘性基質(zhì)的配比，即兩者在粘附片中所占的重量比。不同的重量比直接影響到粘貼片的粘附性和藥物釋放時間。水溶性粘性基質(zhì)所占比例越高，粘貼片的粘附性越強，藥物的釋放越慢，釋放時間也越長。
考慮到奧硝唑生物粘附片是在兩餐間的間隙時間服用，因此緩釋藥物緩釋時間以3～4小時為宜，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明中，當水溶性聚合物粘性基質(zhì)所占重量比為20～60％時，片劑有適宜的粘貼性、釋放度和釋放時間(約3～4小時)，其優(yōu)選的重量比為30～40％時，可達到最佳的粘貼性、釋放度和釋放時間，并在整個用藥期間，口腔/陰道內(nèi)維持一個相對均衡的藥物濃度，且所維持的藥物濃度都大于最小殺菌濃度。
用本發(fā)明的技術(shù)方案制備的奧硝唑生物粘附片的粘附性好，釋放度和釋放時間可按需要調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的奧硝唑生物粘貼片，可粘貼在口腔或陰道內(nèi)，粘貼后藥物緩慢溶解釋放。粘附于口腔內(nèi)包括上鄂、口頰、牙齦處，并保持2小時以上，不影響喝水、交談。粘附于陰道內(nèi)，并保持2小時以上，不影響行走。用于口腔時主藥奧硝唑的含量優(yōu)選5～10mg/片，用于陰道時，主藥奧硝唑的含量優(yōu)選100～200mg/片，水溶性聚合物粘性基質(zhì)優(yōu)選為30～40％。
本發(fā)明的奧硝唑生物粘貼片可長時間以高濃度的藥物存在于作用部位，大大地提高用藥的專一性，使本發(fā)明相對于其它治療同類病的藥物療效得到很大的提高，并相對于奧硝唑的口服藥、注射液其藥效也得到最大限度地發(fā)揮，局部抗菌消炎能力得到很大地提高，減少了藥物引起不良反應的影響，減輕了肝腎的負擔。本發(fā)明通過大鼠口腔粘膜局部給藥或家兔陰道粘膜局部給藥未見局部刺激作用和過敏反應。本發(fā)明既避免了全身用藥所致的不良反應，又克服了栓劑基質(zhì)受體溫作用熔融后連同藥物流失而影響藥效的缺點，且使藥物在陰道內(nèi)分布更廣，從而有效地提高了藥物療效。非常適用于那些吞服藥片有困難的患者。本發(fā)明的粘附片制備簡單，可使用普通片劑設備，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的推廣應用價值。
一般地，每片含奧硝唑3-250mg。
另外，在制備上述粘貼片單層片的基礎(chǔ)上，還可以做成雙層片，雙層口腔粘附片采用了復合膜技術(shù)，能掩蓋使用時產(chǎn)生的苦味，還能單向釋藥，使患處藥物濃集，從而加快吸收、延長并提高療效，為臨床醫(yī)生提供既可口腔局部給藥或陰道局部給藥的粘貼片。雙層片中內(nèi)層為含藥的粘附層，外層為防水層，防水層材料優(yōu)選自聚乙烯醇類、丙烯酸樹脂、乙基纖維素或微晶纖維素，用量范圍優(yōu)選為片重的5％～50％。防水的保護層，可減少藥物向口腔粘膜的對側(cè)溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附，盡量使藥物向炎癥部位滲入和減少在口腔中的不適感。用于口腔使用的粘貼片優(yōu)選雙層片，陰道用奧硝唑粘貼片優(yōu)選單層粘貼片。在雙層片中，防水層中除了含有防水材料外，在防水的保護層中還可以添加其他的藥用輔料，例如作為增塑劑的甘油，以及為了便于使用者識別藥物的使用方向而添加食用色素，色素可以是紅色素、黃色素、藍色素等各種顏色。
本發(fā)明的奧硝唑粘貼片制備方法簡單，用常規(guī)的粘貼片制備方法即可，采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏＞?。具體制備方法包括將奧硝唑過80～150目篩，其它輔料過65～120目篩；將奧硝唑及其它制劑輔料，充分混勻；制軟材，過10～30目篩制粒，所得顆粒40～70℃干燥，水分控制在1～5％；干燥顆粒過10～30目篩整粒，壓片，即得奧硝唑粘貼片。
如果是要制備雙層片，則在上述方法制得的單層片上將含有防水層材料的乙醇溶液噴涂于藥片的一面，干燥，即得；或者進行二次壓片亦可。
本發(fā)明的奧硝唑粘貼片，體外的釋放試驗表明，符合釋放4小時的釋藥要求。
體內(nèi)試驗也證明，本發(fā)明的奧硝唑粘貼片達到了理想的釋藥曲線6個受試者用完早飯并清潔口腔后10分鐘，采集唾液2mL(空白對照)，隨即口腔內(nèi)粘貼奧硝唑貼片(含主藥5mg，實施例2方法制得)，并于用藥后0.25、0.5、1、2、3、4小時收集唾液2mL，按標準曲線制法測定唾液中奧硝唑濃度。6個受試者用藥4小時的藥-時曲線見圖1。每個系列代表一個受試者。
結(jié)果表明，6個受試者用藥4小時的藥-時曲線基本一致，2小時左右達峰值，4小時內(nèi)測得的藥物濃度均大于奧硝唑的最小殺菌濃度。
下面是本發(fā)明的奧硝唑生物粘貼片的局部刺激性試驗如下奧硝唑口腔粘附片刺激性試驗試驗材料藥物奧硝唑口腔粘貼片，規(guī)格5mg/片(實施例2制得)?？瞻灼缓瑠W硝唑的由其它輔料壓制的片劑。
動物大鼠，雌雄各半，體重180～220g。
試驗方法大鼠，20只，隨機分為2組，每組10只，(1)空白貼片組，(2)奧硝唑粘貼片組。給藥時將大鼠嘴撬開，將藥物輕輕貼于腮側(cè)的口腔粘膜上，輕輕壓15秒，使其粘牢60分鐘，每天給藥一次，連續(xù)7天，末次給藥后24小時處死動物，取出口腔粘膜組織，觀察有無充血、紅腫等現(xiàn)象，若有變化應進行病理組織學檢查。
試驗結(jié)果大鼠給予奧硝唑口腔粘貼片，連續(xù)7天，口腔粘膜未見明顯充血、紅腫等現(xiàn)象，見表1.
表1 奧硝唑口腔粘附片刺激性試驗結(jié)果

結(jié)論奧硝唑口腔貼片對大鼠口腔粘膜無刺激性。
奧硝唑陰道貼片刺激性試驗試驗材料藥物奧硝唑陰道貼片(單層片)，規(guī)格200mg/片?？瞻灼缓瑠W硝唑的由其它輔料壓制的片劑。
動物家兔，雌性，2.0-2.5kg。
試驗方法家兔，10只，隨機分為2組，每組5只，(1)空白貼片組，(2)奧硝唑粘貼片組。將藥物輕輕置于家兔陰道內(nèi)，每天給藥一次，連續(xù)7天，末次給藥后24小時處死動物，取出陰道組織，觀察有無充血、紅腫等現(xiàn)象，若有變化應進行病理組織學檢查。試驗結(jié)果家兔陰道給予奧硝唑陰道粘附片，連續(xù)7天，其陰道粘膜未見明顯充血、紅腫等現(xiàn)象，見表2.
表2 奧硝唑陰道粘附片刺激性試驗結(jié)果

結(jié)論奧硝唑粘附片對家兔陰道粘膜無刺激性。


圖1 6組受試者用藥后的藥-時曲線具體實施方式
實施例1規(guī)格5mg的單層奧硝唑口腔粘貼片的制備(每片重65mg)奧硝唑10mg卡波姆20mgHPMC 15mg乳糖 15mg阿斯巴甜 2mg硬脂酸鎂 0.5mg檸檬酸2.5mg其制備過程是1.奧硝唑過120目篩，其它輔料過80目篩。2.稱取處方量奧硝唑和矯味劑輔料，充分混勻。3.稱取處方量填充劑輔料輔料，充分混勻。4.向2所得混合物中加入3所得混合物，充分混勻。5.加適量的水制軟材，過20目篩制粒，所得顆粒50度干燥，水分控制在2％。6.干燥顆粒過18目篩整粒，加入配比量硬脂酸鎂，混勻后測中間體含量，計算片重，壓片即得。
實施例2規(guī)格5mg的雙層奧硝唑口腔粘貼片的制備(每片重70.1mg)(1)含藥層處方奧硝唑 5mg卡波姆 15mgCMC-Na 15mg微晶纖維素 10mg甜菊糖甙2mg滑石粉 0.5mg
檸檬酸 2.5mg(2)保護層處方乙基纖維素 5mg甘油5mg黃色素 0.1mg乙醇5ml其制備過程是1.奧硝唑過100目篩，其它輔料過80目篩。2.稱取處方量奧硝唑和其它輔料，充分混勻，壓片。3.稱取處方量的乙基纖維素、甘油、黃色素溶于乙醇中，用噴膜機均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護層。
實施例3規(guī)格3mg的雙層奧硝唑口腔粘貼片的制備(每片重60mg)(1)含藥層處方奧硝唑3mg卡波姆7mg海藻酸鈉 5mg糖粉 18mg甜蜜素2mg滑石粉0.5mg檸檬酸2.5mg(2)保護層處方乙基纖維素10mg乳糖 10mg黃色素0.1mg50％乙醇 0.5ml其制備過程是1.奧硝唑過100目篩，其它輔料過100目篩。2.稱取處方量奧硝唑和含藥層處方其它輔料，充分混勻，壓片。3.稱取處方量的乙基纖維素、淀粉、黃色素，黃色素溶于50％乙醇中，并加入到乙基纖維素和淀粉的混合物中，20目制粒，60℃干燥，經(jīng)重壓片壓制成雙層片。
實施例4規(guī)格100mg的單層奧硝唑陰道粘附片的制備(每片重300mg)奧硝唑 100mg卡波姆 50mgCMC-Na 50mg微晶纖維素 95mg微粉硅膠 5mg制備過程1.奧硝唑過120目篩，其它輔料過80目篩。2.稱取處方量奧硝唑、卡波姆、PVP和淀粉，充分混勻，加入微粉硅膠，壓片即得。
實施例5規(guī)格200mg的單層奧硝唑陰道粘附片的制備(每片重400mg)奧硝唑 200mg卡波姆 50mgPVP 50mg淀粉 95mg滑石粉 5mg其制備過程是1.奧硝唑過100目篩，其它輔料過80目篩。2.稱取處方量奧硝唑和矯味劑輔料，充分混勻。3.稱取處方量填充劑輔料輔料，充分混勻。4.向2所得混合物中加入3所得混合物，充分混勻。5.加適量的水制軟材，過20目篩制粒，所得顆粒50C干燥，水分控制在1～3％。6.干燥顆粒過18目篩整粒，加入配比量滑石粉，混勻后測中間體含量，計算片重，壓片即得。
權(quán)利要求
1.一種奧硝唑粘貼片組合物，其特征是由下列組分及重量百分比組成奧硝唑1～50％水溶性聚合物粘性基質(zhì) 20～60％余量為其它藥用輔料。
2.權(quán)利要求1的奧硝唑粘貼片組合物，其中水溶性聚合物粘性基質(zhì)選自聚碳乙烯、殼聚糖、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、海藻酸鈉中的一種或多種。
3.權(quán)利要求1的奧硝唑粘貼片組合物，其中其它藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、甜味劑、粘合劑中的一種或幾種。
4.權(quán)利要求3的奧硝唑粘貼片組合物，其中稀釋劑選自糖粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種；潤滑劑或助流劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉中的一種或幾種；矯味劑或甜味劑選自檸檬酸、阿斯巴甜、甜菊糖甙、甜蜜素、香蘭素、薄荷腦、食用香精中的一種或幾種；粘合劑是水或乙醇。
5.權(quán)利要求1的奧硝唑粘貼片組合物，每片含奧硝唑3-250mg。
6.權(quán)利要求1至5中任一項的奧硝唑粘貼片組合物，還含有防水外層，防水層材料選自聚乙烯醇類、丙烯酸樹脂、乙基纖維素或微晶纖維素。
7.權(quán)利要求6的奧硝唑粘貼片組合物，其中防水層重量為片重的5～50％。
8.權(quán)利要求6的奧硝唑粘貼片組合物，其中防水層中還含有甘油和/或色素。
9.權(quán)利要求1至5中任一項的奧硝唑粘貼片組合物的制備方法，包括將奧硝唑過80～150目篩，其它輔料過65～120目篩；將奧硝唑及其它制劑輔料，充分混勻；制軟材，過10～30目篩制粒，所得顆粒40～70℃干燥，水分控制在1～5％；干燥顆粒過10～30目篩整粒，壓片，即得奧硝唑粘貼片。
10.權(quán)利要求6、7或8的奧硝唑粘貼片組合物的制備方法，包括先用權(quán)利要求9的方法制備得到單層粘貼片，再將含有防水層材料的乙醇溶液噴涂于藥片的一面，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種奧硝唑生物粘貼片及其制備方法。其特征是含1～50％奧硝唑、20～60％水溶性聚合物粘性基質(zhì)及其它常規(guī)輔料。本發(fā)明的奧硝唑生物粘貼片有適宜的粘貼性、釋放度和釋放時間，適合臨床使用。
文檔編號A61P33/00GK1827102SQ200610039299
公開日2006年9月6日 申請日期2006年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月5日
發(fā)明者邢為藩 申請人:邢為藩