專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種口腔粘貼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種口腔粘貼片及其制備方法，該口腔粘貼片用于局部治療口咽念珠菌病，或通過(guò)粘膜吸收治療全身性真菌感染.
背景技術(shù)：
：口咽及食道念珠菌病(oralcandidiasis)是真菌一念珠菌屬感染所引起的疾病，髙發(fā)于菌群失調(diào)或免疫力降低人群，這其中包括HIV感染者，腫瘤患者，應(yīng)用免疫抑制劑的器官移植患者，內(nèi)分泌功能低下患者，糖尿病人，營(yíng)養(yǎng)不良以及先天性免疫功能低下者。另外，一些藥物如廣譜抗生素和皮質(zhì)類(lèi)固醇激素(SH)的濫用也使口咽念珠菌病的發(fā)生率相應(yīng)增高?？谘誓钪榫』颊咧饕憩F(xiàn)為潰瘍、灼痛感，味覺(jué)改變等。臨床上該病常常導(dǎo)致白斑、鵝口瘡、紅斑以及口角炎等，且上述癥狀長(zhǎng)期不愈或反復(fù)發(fā)作，患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，如不進(jìn)行治療該病會(huì)發(fā)展至食道甚至成為全身性疾病。目前對(duì)于口咽及食道念珠菌病的預(yù)防或治療主要采用口服氟康唑、伊曲康唑、咪康唑等抗真菌藥物，口服給藥全身吸收，口咽部藥物濃度較小，需較大劑量，才能滿足藥物濃度的要求，因而副作用較大，尤其對(duì)于肝腎功能受損的腫瘤患者，大劑量抗真菌藥更會(huì)加重其肝腎受損程度而現(xiàn)有口腔局部給藥劑型如氣霧劑，雖在每次用藥劑量上得以減少，但由于口咽部位存在特異性的吞咽動(dòng)作，因而藥物在口咽部停留時(shí)間較短，即使頻繁用藥，藥物濃度也難以在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)都能維持在有效血藥濃度之內(nèi)，治療效果難以保障。因而研制一種患者一日只需用藥一次，并且一天內(nèi)口咽部及食道的藥物始終能達(dá)到治療所需的濃度的治療方法或藥物劑型就顯得尤為重要。關(guān)于口頰部生物粘附劑型，國(guó)內(nèi)已有一些類(lèi)似品種上市，如意可貼、甲硝唑口腔粘附片等，用藥時(shí)將藥片貼于患病部位如潰瘍面，藥物可在患處局部釋藥，一般可在口內(nèi)留存0.5—4個(gè)小時(shí)。對(duì)于口內(nèi)用藥粘附劑型味道的改進(jìn)，比利時(shí)JANSSEN公司于1996年申請(qǐng)了該項(xiàng)技術(shù)的國(guó)際專(zhuān)利，在中國(guó)申請(qǐng)了組合物專(zhuān)利(CN1200667A)。該組合物專(zhuān)利公開(kāi)了其組成為含有效量的活性組分，和80%至98.8%(w/w)的預(yù)膠化淀粉，1%至10%(w/w)的親水基質(zhì)聚合物,該專(zhuān)利強(qiáng)調(diào)了其特征在于該組合物含0.2%至5%(w/w)的C16-22烷基富馬酸鹽作潤(rùn)滑劑，該潤(rùn)滑劑的使用不會(huì)影響制劑的粘著性和釋放特性，并且解決了水難溶潤(rùn)滑劑類(lèi)似肥皂的味道和口感問(wèn)題。由于口腔部位具有咀嚼和吞咽功能的特殊性，研制口內(nèi)能留存更長(zhǎng)時(shí)間的藥物制劑，在制劑學(xué)l:仍是一種挑戰(zhàn)，按照上述已有技術(shù)制備的粘附劑型還存在一些未能解決的問(wèn)題，這些問(wèn)題包括粘附時(shí)間較短以及不良的異物感。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種口腔粘貼片，該粘貼片可以發(fā)揮局部作用與全身作用，用于治療真菌感染，尤其適用于治療口腔念珠菌病。本發(fā)明涉及的口腔粘貼片，它含有藥物有效量的活性組分，1%至40/(w/w)生物粘著組分，0%至85%(w/w)的稀釋填充組分，和0%至5%(w/w)潤(rùn)滑助流劑，還含有O.5%至89%(w/w)的水吸收載體組分。本發(fā)明優(yōu)選的口腔粘貼片是由下述組分組成(w/w):藥物活性組分5%-25%，生物粘著組分1%-40%,水吸收載體組分5%-80%，稀釋填充組分Q%-70%潤(rùn)滑助流劑0%-4%。本發(fā)明更加優(yōu)選的組成(w/w):藥物活性組分10%-20%生物粘著組分5%-20%水吸收載體組分5%-55%稀釋填充組分2G%-55%潤(rùn)滑助流劑1%-3%本發(fā)明所述的藥物活性組分主要指的是用于治療真菌感染的藥物，尤其是治療口咽念珠菌病的藥物，這些藥物包括氟康唑、伊曲康唑、咪康唑、酮康唑克霉唑或制菌霉素等，優(yōu)選氟康唑、伊曲康唑，實(shí)例為氟康唑、伊曲康唑。它們可以發(fā)揮局部生理作用，也可透過(guò)粘膜或隨唾液進(jìn)入臂腸道發(fā)揮作用。其用量為貼片的5%至25%(w/w)，優(yōu)選10%-20%。其臨床上主要用于預(yù)防和治療因念珠菌感染的白斑、鵝口瘡、紅斑以及口角炎及真菌性全身疾病等。本發(fā)明所述的口腔粘貼片生物粘著組分，能夠產(chǎn)生足夠的粘著力，維持貼片的牢固粘貼，并長(zhǎng)時(shí)間維持，同時(shí)可以調(diào)解藥物活性組分的釋放速度。選自聚丙烯酸(Carbopol)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼聚糖及其他一些藥學(xué)可接受的粘附性材料中的一種或幾種的組合。優(yōu)選聚丙烯酸類(lèi)，特別是Carbopol934P、Carbopol974P，實(shí)例采用Carbopol974P。其用量為粘貝占片的"/0至術(shù)。(w/w)，優(yōu)選5°/至20%(w/w)。本發(fā)明所述的口腔粘貼片水吸收載體組分，具有調(diào)解生物黏附性、改善藥物釋放速度、調(diào)解粘貼維持時(shí)間、改善粘貼片柔韌性降低口腔異物感的作用?？梢允堑腿〈u丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聚維酮(cPVP)等其中之一或幾種的組合。低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素(CCNa)被認(rèn)為較優(yōu)。粘貼片中0.5%至89%(w/w)的水吸收載體組分用量是可以接受的，優(yōu)選5%至80%，更加優(yōu)選5%至55y。(w/w)。目前國(guó)內(nèi)外口腔粘貼片大多初粘力較大，即足以使粘貼片牢固粘貼，但維持時(shí)間不長(zhǎng)，基本維持在3小時(shí)左右，而且因片面粗硬或口味造成較強(qiáng)異物感。加人適當(dāng)用量的上述水吸收載體組分，可以有效克服這些缺點(diǎn)，從而長(zhǎng)時(shí)間維持良好的粘貼性能(能比一般貼片多維持0.5~3小時(shí))，且粗硬感得到很大改善，提高了患者順應(yīng)性。本發(fā)明所述的口腔粘貼片稀釋填充組分，具有對(duì)藥物活性組分的稀釋分散作用，同時(shí)還具有吸收多余唾液的功能，可以是乳糖、淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、糊精等中的一種或幾種的組合，優(yōu)選預(yù)膠化淀粉、糊精。其用量為粘貼片的o°/-85%(w/w),優(yōu)選oy。至7oy。(w/w)，更加優(yōu)選20°/。至55%(w/w)。本發(fā)明的口腔粘貼片的潤(rùn)滑助流劑，根據(jù)以上組分組合物或組合物顆粒的流動(dòng)與可壓性適當(dāng)添加。選自片劑中作為潤(rùn)滑助流劑的藥用輔料，包括聚乙二醇(PEG)、十二垸基硫酸鎂(鈉)、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、Compritol888ATO等中的一種或幾種。優(yōu)選硬脂酸鎂與微粉硅膠。其用量為粘貼片的0%至5%(w/w),優(yōu)選0%-4%,更加優(yōu)選1%至3%(w/w)。本發(fā)明的口腔粘貼片的制備方法，可以采用濕顆粒法、干顆粒法或粉末直接壓制法制備包括下述步驟.-(1)濕顆粒法將活性組分，稀釋填充組分、水吸收載體組分和生物粘著組分在干燥狀態(tài)混合直至均勻；用藥學(xué)可接受的非水溶劑或醇水混合溶劑潤(rùn)濕；將濕混合物過(guò)14至40目篩制顆粒，干燥；將干燥的顆粒與潤(rùn)滑助流劑一起混勻，壓制成片。(2)干顆粒法將活性組分，稀釋填充組分、水吸收載體組分和生物粘著組分在干燥狀態(tài)混合直至均勻，壓成薄片；將該薄片破碎成顆粒，過(guò)篩；將該顆粒與潤(rùn)滑助流劑一起混勻；壓制成片。(3)粉末直接壓制將活性組分，稀釋填充組分、水吸收載體組分、生物粘著組分和潤(rùn)滑助流劑一起混勻，壓制成片。上述方法中，片劑壓制需要足夠壓力保證成型，選自1.5至8千克力，優(yōu)選3至6千克力。本發(fā)明的口腔粘貼片施用部位與方法，可以是面頰上，也可以是上牙牙齦或下牙牙齦，上牙齦活動(dòng)少，物理影響小，被認(rèn)為是最好的位置或施用點(diǎn)。將粘貼片輕壓于上述部位，粘貼牢固并長(zhǎng)時(shí)間維持口腔的抗菌濃度。本發(fā)明的口腔粘貼片可直接施用雙面釋藥，或制備保護(hù)層單面單向釋藥。其制備方法，可以是直接制備單層藥片法；為防止粘貼片雙面粘貼，也可以采用壓制防粘保護(hù)層的雙層片法或采用半包衣的方式制備半包衣片。本發(fā)明的口腔粘貼片防粘保護(hù)層，采用壓制雙層片的方法制備。防粘保護(hù)層的組成由含藥層相同的稀釋填充組分、吸水膨脹組分、潤(rùn)滑助流劑材料，以及適量色素組成。色素加入的作用是使保護(hù)層著色便于患者識(shí)別含藥層與保護(hù)層，從而保證正確給藥。防粘保護(hù)層的用量為雙層片總重的15%至30%,采用雙層或多層壓片機(jī)壓制成雙成片，與含藥層具備相近的膨脹速率與溶散速率。本發(fā)明的口腔粘貼片防粘半包衣保護(hù)層，采用聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)(Eudragit⑧L勤、EudragitL100-55、EudragitS100等)的一種或幾種，加入適當(dāng)增塑劑(檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、癸酸二丁酯等)及鈦白粉與色淀作為包衣液，單面包衣，色淀的作用同上述色素的作用。實(shí)例優(yōu)選￡11<±^§"1^100與￡11011~恥"@3100組合物、檸檬酸三乙酯、鈦白粉、檸檬黃的乙醇溶液作為包衣液。本發(fā)明采用了新的材料和技術(shù)，特別引人水吸收載體組分，例如低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素(CCNa)，能有效增加粘貼片的粘貼時(shí)間(9小時(shí)以上)，調(diào)解藥物釋放速率，改善貼片柔韌性降低口腔異物感，使得粘貼后的感覺(jué)更為舒適。形成了與以往粘附劑型成分不同的組合物，并使上述問(wèn)題得以解決，這也是本發(fā)明的主要特征及意義之所在。同時(shí)，該發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，易于產(chǎn)業(yè)化實(shí)施，廣泛用于因免疫低下(如接受放、化療的腫瘤患者，器官移植患者，HIV感染者等)導(dǎo)致的念珠菌感染的預(yù)防和治療，具有較富的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。對(duì)本發(fā)明的產(chǎn)品通過(guò)光照(45001x±5001x)、高溫(6(TC)、高濕(RH92.5%,25°C)等條件下各放置5天、10天的影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)(40。C土2。C、RH75。/o)l個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和室溫留樣(25°C±2°C、RH60%±10%)O個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月的穩(wěn)定性考察，其產(chǎn)品性狀、有關(guān)物質(zhì)量、含量、粘貼性能、釋藥特性等均無(wú)明顯變化。對(duì)本發(fā)明的產(chǎn)品進(jìn)行了粘膜刺激試驗(yàn),采用氟康唑或伊曲康唑粘附片粘貼于比格狗口腔牙齦，觀察給藥后比格狗口腔牙齦粘膜反應(yīng)。結(jié)果氟康唑或伊曲康唑粘附片對(duì)比格狗口腔牙齦未發(fā)現(xiàn)局部水腫及明顯紅斑反應(yīng)，與自身對(duì)照一側(cè)的牙齦相比，無(wú)明顯差異，說(shuō)明本品對(duì)粘膜沒(méi)有刺激性。對(duì)本發(fā)明的產(chǎn)品進(jìn)行了在體口腔藥物釋放試驗(yàn),為減小個(gè)體差異以一只比格狗為受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，將同批氟康唑或伊曲康唑口腔粘貼片1片貼于比格狗口腔上牙齦處，同時(shí)計(jì)時(shí)。分別于貼后O、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15小時(shí)等各時(shí)間點(diǎn)定量取比格狗口腔唾液，測(cè)定唾液中藥物的濃度。結(jié)果在體口腔藥物釋放試驗(yàn)，說(shuō)明本發(fā)明產(chǎn)品能持續(xù)有效地維持口腔藥物治療濃度，而且維持時(shí)間更長(zhǎng)，詳見(jiàn)附表。附表給藥后比格狗唾液中氟康唑濃度(lag/ml)(N-3)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(給藥粘貼片含氟康唑15mg)具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:氟康唑口腔粘貼片(1片組分用量)氟康唑5mg預(yù)膠化淀粉20mgCarbopol974P5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉29mg微粉硅膠G.5mg硬脂酸鎂G.5mg將粉末在多維混合器中混合均勻，并過(guò)80目尼龍篩，6至8千克力下,采用直徑為6mm平?jīng)_，采用粉末直接壓片法，直接壓成總重量為60mg的片,作為單層雙面釋藥的藥物組合物。實(shí)施例2:伊曲康唑口腔粘貼片(1片組分用量)伊曲康唑15mg預(yù)膠化淀粉30mg糊精15mgCarbopol974P10mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30mg將粉末在多維混合器中混合均勻，并過(guò)80目尼龍篩，6至8千克力下，采用直徑為8mm平?jīng)_，采用粉末直接壓片法，直接壓成總重量為lOOmg的片，作為單層雙面釋藥的藥物組合物。實(shí)施例3:氟康唑口腔粘貼片(1片組分用量)氟康唑15mg預(yù)膠化淀粉25mgCarbopol974P5mg低取代羥丙基纖維素14.5mg乙醇適量微粉硅膠Q.25mg硬脂酸鎂G.25mg采用濕顆粒壓片法，將氟康唑、預(yù)膠化淀粉、Carbopol97化、低取代羥丙基纖維素用適量乙醇潤(rùn)濕，擠壓過(guò)24目尼龍篩，6(TC下干燥除去乙醇，經(jīng)24目篩整粒后，加人微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，6至8千克力下，采用直徑為6mm平?jīng)_，直接壓成總重量為60mg的片，作為單層雙面釋藥的藥物組合物。實(shí)施例4:氟康唑口腔粘貼片(1片組分用量)含藥層氟康唑10mgCarbopol974P20mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉24mg微粉硅膠Q.5mg硬脂酸鎂Q.5mg保護(hù)層預(yù)膠化淀粉5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5mg羥丙甲基纖維素4mg檸檬黃5ng微粉硅膠G.lmg硬脂酸鎂G.lmg采用粉末直接壓片法，將兩部分粉末分別混合均勻，6至8千克力下，采用直徑為6mm平?jīng)_，于多層壓片機(jī)直接壓成雙層片。伊曲康唑口腔粘貼片(1片組分用量)含藥層伊曲康唑10mg預(yù)膠化淀粉19mg糊精10mgCarbopol974P10mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15mg微粉硅膠G.5mg硬脂酸鎂G.5mg保護(hù)層EudragitL100lgEudragit⑧S100lg鈦白粉0.5g檸檬黃0.5gPEG60000.2g乙醇30ml將含藥層粉末混合均勻，采用粉末直接壓片法，6至8千克力下，采用直徑為6ram平?jīng)_，直接壓成片。單面以適量保護(hù)層包衣液包衣。本發(fā)明通過(guò)以上描述和實(shí)施例予以說(shuō)明，以上描述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。權(quán)利要求1、一種口腔粘貼片，其特征在于它含有藥物有效量的活性組分，1％至40％(w/w)生物粘著組分，0％至85％(w/w)的稀釋填充組分，和0％至5％(w/w)潤(rùn)滑助流劑，其特征還在于該組合物還含有0.5％至89％(w/w)的水吸收載體組分。2、按照權(quán)利要求1所述粘貼片，其中，藥物活性組分包括氟康唑、伊曲康唑、咪康唑、克每唑、酮康唑或制菌霉素等.3、按照權(quán)利要求1所述粘貼片，其中，生物粘著組分選自聚丙烯酸、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼聚糖及其它一些藥學(xué)可接受的粘附性材料中的一種或幾種的組合。4、按照權(quán)利要求1所述粘貼片，其中，水吸收載體組分是低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素轉(zhuǎn)、交聯(lián)羧甲基纖維素(鈉)、羧甲基淀粉鈉、交聚維闌的一種或幾種的組合。5、按照權(quán)利要求1所述粘貼片，其中，稀釋填充組分是乳糖、淀粉、微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、糊精中的一種或幾種的組合。6、按照權(quán)利要求l所述粘貼片，其中，潤(rùn)滑助流劑選自聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂或鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。7、權(quán)利要求1所述粘貼片的制備方法，其特征在于采用濕顆粒法、干顆粒法或粉末直接壓制法制備(1)濕顆粒法將權(quán)利要求1所述的組分用量在干燥狀態(tài)混合直至均勻；用藥學(xué)可接受的非水溶劑或醇水混合溶劑潤(rùn)濕；將濕混合物過(guò)14至40目篩制顆粒，干燥；將干燥的顆粒與潤(rùn)滑助流劑一起混勻，壓制成片.(2)干顆粒法將權(quán)利要求1所述的組分用量在干燥狀態(tài)混合直至均勻，壓成薄片；將該薄片破碎成顆粒，過(guò)篩；將該顆粒與潤(rùn)滑助流劑一起混勻；壓制成片.(3)粉末直接壓制將權(quán)利要求1所述的組分一起混勻，壓制成片。8、按照權(quán)利要求l所述，口腔粘貼片可直接施用雙面釋藥，或制備保護(hù)層單面單向釋藥.全文摘要本發(fā)明涉及一種口腔粘貼片，它含有有效量的藥物活性組分，1％-40％生物粘著組分，0％至85％(w/w)的稀釋填充組分和0％至5％(w/w)潤(rùn)滑助流劑，還含有0.5％至89％(w/w)的水吸收載體組分。其中的藥物活性組分包括氟康唑、伊曲康唑、咪康唑、克霉唑或制菌霉素。本發(fā)明的口腔粘貼片既能有效粘附在給藥部位，又能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)(9小時(shí)以上)平穩(wěn)持續(xù)釋放藥物，維持安全有效的藥物治療濃度，同時(shí)能避免進(jìn)食、飲水及口腔吞咽等動(dòng)作對(duì)給藥的影響。文檔編號(hào)A61K31/4196GK101108172SQ200610014788公開(kāi)日2008年1月23日申請(qǐng)日期2006年7月17日優(yōu)先權(quán)日2006年7月17日發(fā)明者李章才,王亞靜申請(qǐng)人:天津藥物研究院