專利名稱：雙黃連滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法，特別是涉及一種滴丸劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
滴丸劑作為一種應(yīng)用新技術(shù)與新輔料的新型制劑，在中藥領(lǐng)域近幾年得到一些發(fā)展。滴丸劑與片劑、丸劑、顆粒劑、糖漿劑等相對(duì)傳統(tǒng)的劑型相比更能適合人們對(duì)“三小”——用量小、毒性小、副作用小、“三效”——高效、長(zhǎng)效、速效和方便用藥、方便攜帶、方便貯存等基本要求，具有廣闊的前景和巨大的潛在市場(chǎng)。
目前，常用的雙黃連有幾種劑型，如片劑、口服液、膠囊劑、軟膠囊劑、栓劑、粉針劑和顆粒劑等。雙黃連制劑具有疏風(fēng)解表，清熱解毒的功能，是抗病毒及細(xì)菌感染的常用理想藥物。主治外感風(fēng)熱所致的感冒，癥見(jiàn)發(fā)熱、咳嗽、咽痛等癥，適用于病毒或細(xì)菌感染引起的上呼吸道感染、急性支氣管炎、肺炎、咽炎、扁桃體炎。經(jīng)多年臨床應(yīng)用療效確切，深受廣大醫(yī)生及患者的歡迎。但由于現(xiàn)有劑型或者使用劑量大，或藥物的有效成分在提取過(guò)程中散失，因此療效還不是十分穩(wěn)定。目前也有一些藥物制成滴丸，這些滴丸劑的制備過(guò)程多是將中藥飲片的幾種提取物與輔料一起加熱熔融，但是在加熱過(guò)程中，某些藥物的有效成分受熱后會(huì)發(fā)生變化，使療效下降。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種使用劑量小，有效成分穩(wěn)定的雙黃連滴丸。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種雙黃連滴丸的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下雙黃連滴丸，是用下述方法制成(1)按重量百分比稱取連翹50％，金銀花25％，黃芩25％；(2)黃芩提取將所述黃芩加水煎煮2-5次，每次加水量為黃芩重量的4-14倍，每次煎煮0.5-3小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至70-80℃相對(duì)密度為1.1-1.2，在75-85℃時(shí)用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，保溫0.5-2小時(shí)，再靜置8-16小時(shí)，過(guò)濾，沉淀加沉淀重量6-8倍的水，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5，再加等量的體積百分比濃度為75-98％的乙醇水溶液，攪拌使溶解，過(guò)濾，調(diào)節(jié)濾液pH值至1.5-2.5，在55-65℃保溫20-40分鐘，再靜置8-16小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用體積百分比濃度為75-98％的乙醇水溶液洗至pH值為6.5-7.5，回收乙醇，干燥，粉碎，得黃芩提取物，備用；(3)金銀花、連翹提取將所述金銀花、連翹加水溫浸20-60分鐘后，煎煮1-3次，每次加水量為金銀花、連翹總重量的4-10倍，每次煎煮1-3小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至70-80℃時(shí)相對(duì)密度為1.20-1.25的清膏，冷至35-45℃緩緩加入乙醇，使含乙醇量達(dá)60-85％，充分?jǐn)嚢?，靜置8-16小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)芋w積百分比濃度為60-85％乙醇水溶液至液面沒(méi)過(guò)殘?jiān)?，攪勻，靜置8-16小時(shí)，濾取上清液，合并兩次過(guò)濾的上清液，回收乙醇至70-80℃相對(duì)密度為1.40-1.50，得金銀花、連翹提取物，備用；(4)將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物10-35重量倍的水溶性基質(zhì)及相當(dāng)于所述黃芩提取物5-15重量倍的水不溶性基質(zhì)混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
優(yōu)選的所述步驟(2)黃芩提取為將所述黃芩加水煎煮3次，每次加水量為黃芩重量的6-8倍，每次煎煮1-2小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至70-80℃相對(duì)密度為1.1-1.2，在80℃時(shí)用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，保溫1小時(shí)，再靜置12小時(shí)，過(guò)濾，沉淀加沉淀重量6-8倍的水，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至7，再加等量的體積百分比濃度為95％的乙醇水溶液，攪拌使溶解，過(guò)濾，濾液用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至2，在60℃保溫30分鐘，再靜置12小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用體積百分比濃度為95％的乙醇水溶液洗至pH值為7，回收乙醇，干燥，粉碎，得黃芩提取物，備用；所述步驟(3)金銀花、連翹提取為將所述金銀花、連翹加水溫浸30分鐘后，煎煮2次，每次加水量為金銀花、連翹總重量的6-8倍，每次煎煮1.5小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至70-80℃時(shí)相對(duì)密度為1.20-1.25的清膏，冷至40℃緩緩加入乙醇，使含乙醇量達(dá)75％，充分?jǐn)嚢?，靜置12小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)芋w積百分比濃度為75％乙醇水溶液至液面沒(méi)過(guò)殘?jiān)?，攪勻，靜置12小時(shí)，濾取上清液，合并兩次過(guò)濾的上清液，回收乙醇至70-80℃相對(duì)密度為1.40-1.50，得金銀花、連翹提取物，備用。
所述水溶性基質(zhì)為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000或重量比為90～99∶1～10的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000或重量比為2∶7∶1的硬脂酸鈉、甘油和水。
所述水不溶性基質(zhì)為硬脂酸或單硬脂酸甘油酯或蟲(chóng)蠟或蜂蠟或氫化油或植物油。
所述步驟(4)優(yōu)選為將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物20重量倍的聚乙二醇6000及相當(dāng)于所述黃芩提取物10重量倍的硬脂酸混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
一種雙黃連滴丸的制備方法，用下述步驟組成(1)按重量百分比稱取連翹50％，金銀花25％，黃芩25％；(2)黃芩提取將所述黃芩加水煎煮2-5次，每次加水量為黃芩重量的4-14倍，每次煎煮0.5-3小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至70-80℃相對(duì)密度為1.1-1.2，在75-85℃時(shí)用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，保溫0.5-2小時(shí)，再靜置8-16小時(shí)，過(guò)濾，沉淀加沉淀重量6-8倍的水，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5，再加等量的體積百分比濃度為75-98％的乙醇水溶液，攪拌使溶解，過(guò)濾，調(diào)節(jié)濾液pH值至1.5-2.5，在55-65℃保溫20-40分鐘，再靜置8-16小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用體積百分比濃度為75-98％的乙醇水溶液洗至pH值為6.5-7.5，回收乙醇，干燥，粉碎，得黃芩提取物，備用；(3)金銀花、連翹提取將所述金銀花、連翹加水溫浸20-60分鐘后，煎煮1-3次，每次加水量為金銀花、連翹總重量的4-10倍，每次煎煮1-3小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至70-80℃時(shí)相對(duì)密度為1.20-1.25的清膏，冷至35-45℃緩緩加入乙醇，使含乙醇量達(dá)60-85％，充分?jǐn)嚢?，靜置8-16小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)芋w積百分比濃度為60-85％乙醇水溶液至液面沒(méi)過(guò)殘?jiān)?，攪勻，靜置8-16小時(shí)，濾取上清液，合并兩次過(guò)濾的上清液，回收乙醇至70-80℃相對(duì)密度為1.40-1.50，得金銀花、連翹提取物，備用；(4)將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物10-35重量倍的水溶性基質(zhì)及相當(dāng)于所述黃芩提取物5-15重量倍的水不溶性基質(zhì)混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
優(yōu)選的所述步驟(2)黃芩提取為將所述黃芩加水煎煮3次，每次加水量為黃芩重量的6-8倍，每次煎煮1-2小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至70-80℃相對(duì)密度為1.1-1.2，在80℃時(shí)用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，保溫1小時(shí)，再靜置12小時(shí)，過(guò)濾，沉淀加沉淀重量6-8倍的水，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至7，再加等量的體積百分比濃度為95％的乙醇水溶液，攪拌使溶解，過(guò)濾，濾液用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至2，在60℃保溫30分鐘，再靜置12小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用體積百分比濃度為95％的乙醇水溶液洗至pH值為7，回收乙醇，干燥，粉碎，得黃芩提取物，備用；所述步驟(3)金銀花、連翹提取為將所述金銀花、連翹加水溫浸30分鐘后，煎煮2次，每次加水量為金銀花、連翹總重量的6-8倍，每次煎煮1.5小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至70-80℃時(shí)相對(duì)密度為1.20-1.25的清膏，冷至40℃緩緩加入乙醇，使含乙醇量達(dá)75％，充分?jǐn)嚢?，靜置12小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)芋w積百分比濃度為75％乙醇水溶液至液面沒(méi)過(guò)殘?jiān)?，攪勻，靜置12小時(shí)，濾取上清液，合并兩次過(guò)濾的上清液，回收乙醇至70-80℃相對(duì)密度為1.40-1.50，得金銀花、連翹提取物，備用。
所述水溶性基質(zhì)為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000或重量比為90～99∶1～10的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000或重量比為2∶7∶1的硬脂酸鈉、甘油和水。
所述水不溶性基質(zhì)為硬脂酸或單硬脂酸甘油酯或蟲(chóng)蠟或蜂蠟或氫化油或植物油。
所述步驟(4)優(yōu)選為將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物20重量倍的聚乙二醇6000及相當(dāng)于所述黃芩提取物10重量倍的硬脂酸混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
本發(fā)明雙黃連滴丸具有以下特點(diǎn)1.劑量準(zhǔn)確，主藥在基質(zhì)中分散均勻，重量差異較片劑、顆粒劑、口服液小，準(zhǔn)確保證了患者的服用量。
2.采用固體分散技術(shù)，增加藥物的穩(wěn)定性。
3.提高了藥物的生物利用度。藥物有效成分通過(guò)粘膜上表面細(xì)胞吸收、直接進(jìn)人循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，具有療效迅速，生物利用度高的特點(diǎn)。
4.雙黃連滴丸中不含糖，較之糖衣片劑、含糖顆粒劑、口服液擴(kuò)大了服用人群，糖尿病患者、肥胖患者等禁糖人群可以放心服用。
5.金銀花、連翹提取物在其它原料和輔料進(jìn)行加熱熔融后再加入，確保金銀花的主要成分綠原酸和連翹的主要成分連翹苷不會(huì)受熱分解，確保其含量，這是本發(fā)明的最主要的區(qū)別現(xiàn)有技術(shù)的特點(diǎn)。
從藥品生產(chǎn)角度，雙黃連滴丸與其他同類(lèi)制劑相比具有以下特點(diǎn)1.設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便，生產(chǎn)過(guò)程中粉塵少，對(duì)環(huán)境污染少，利于勞動(dòng)保護(hù)。
2.工序少，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。
3.生產(chǎn)成本低，與同品種片劑相比，在輔料、包裝材料、生產(chǎn)工時(shí)上可使成本降低50％以上。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明實(shí)施例1雙黃連滴丸，由下述方法制成(1)按重量百分比稱取連翹50％，金銀花25％，黃芩25％；(2)黃芩提取將所述黃芩加水煎煮3次，每次加水量為黃芩重量的6倍，每次煎煮1小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至75℃相對(duì)密度為1.1，在80℃時(shí)用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0，保溫1小時(shí)，再靜置12小時(shí)，過(guò)濾，沉淀加沉淀重量6倍的水，40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至7，再加等量的體積百分比濃度為95％的乙醇水溶液，攪拌使溶解，過(guò)濾，用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)濾液pH值至1.0，在60℃保溫30分鐘，再靜置12小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用體積百分比濃度為95％的乙醇水溶液洗至pH值為7，回收乙醇，干燥，粉碎，得黃芩提取物，備用；(3)金銀花、連翹提取將所述金銀花、連翹加水溫浸30分鐘后，煎煮2次，每次加水量為金銀花、連翹總重量的6倍，每次煎煮1.5小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至75℃時(shí)相對(duì)密度為1.25的清膏，冷至40℃緩緩加入乙醇，使含乙醇量達(dá)75％，充分?jǐn)嚢?，靜置12小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)芋w積百分比濃度為75％乙醇水溶液至液面沒(méi)過(guò)殘?jiān)?，攪勻，靜置12小時(shí)，濾取上清液，合并兩次過(guò)濾的上清液，回收乙醇至75℃相對(duì)密度為1.50，得金銀花、連翹提取物，備用；(4)將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物20重量倍的聚乙二醇6000，及相當(dāng)于所述黃芩提取物10重量倍的硬脂酸混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
實(shí)施例2雙黃連滴丸，由下述方法制成
(1)按重量百分比稱取連翹50％，金銀花25％，黃芩25％；(2)黃芩提取將所述黃芩加水煎煮2次，每次加水量為黃芩重量的8倍，每次煎煮2小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至70℃相對(duì)密度為1.2，在75℃時(shí)用2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.0，保溫0.5小時(shí)，再靜置8小時(shí)，過(guò)濾，沉淀加沉淀重量8倍的水，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5，再加等量的體積百分比濃度為75％的乙醇水溶液，攪拌使溶解，過(guò)濾，用2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)濾液pH值至2.0，在55℃保溫40分鐘，再靜置8小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用體積百分比濃度為75％的乙醇水溶液洗至pH值為7.5，回收乙醇，干燥，粉碎，得黃芩提取物，備用；(3)金銀花、連翹提取將所述金銀花、連翹加水溫浸20分鐘后，煎煮3次，每次加水量為金銀花、連翹總重量的8倍，每次煎煮2小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至70℃時(shí)相對(duì)密度為1.20的清膏，冷至35℃緩緩加入乙醇，使含乙醇量達(dá)60％，充分?jǐn)嚢?，靜置8小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)芋w積百分比濃度為60％乙醇水溶液至液面沒(méi)過(guò)殘?jiān)?，攪勻，靜置8小時(shí)，濾取上清液，合并兩次過(guò)濾的上清液，回收乙醇至70℃相對(duì)密度為1.40，得金銀花、連翹提取物，備用；(4)將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物10重量倍的聚乙二醇4000及相當(dāng)于所述黃芩提取物5重量倍的單硬脂酸甘油酯混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
實(shí)施例3雙黃連滴丸，由下述方法制成(1)按重量百分比稱取連翹50％，金銀花25％，黃芩25％；(2)黃芩提取將所述黃芩加水煎煮5次，每次加水量為黃芩重量的4倍，每次煎煮3小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至80℃相對(duì)密度為1.2，85℃時(shí)用2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.5，保溫2小時(shí)，再靜置16小時(shí)，過(guò)濾，沉淀加沉淀重量7倍的水，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5，再加等量的體積百分比濃度為98％的乙醇水溶液，攪拌使溶解，過(guò)濾，用2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.5，在65℃保溫20分鐘，再靜置16小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用體積百分比濃度為98％的乙醇水溶液洗至pH值為6.5，回收乙醇，干燥，粉碎，得黃芩提取物，備用；(3)金銀花、連翹提取將所述金銀花、連翹加水溫浸60分鐘后，煎煮1次，加水量為金銀花、連翹總重量的4倍，煎煮3小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至80℃時(shí)相對(duì)密度為1.25的清膏，冷至45℃緩緩加入乙醇，使含乙醇量達(dá)85％，充分?jǐn)嚢?，靜置16小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)芋w積百分比濃度為85％乙醇水溶液至液面沒(méi)過(guò)殘?jiān)?，攪勻，靜置16小時(shí)，濾取上清液，合并兩次過(guò)濾的上清液，回收乙醇至80℃相對(duì)密度為1.45，得金銀花、連翹提取物，備用；(4)將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物35重量倍的重量比為90∶10的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000，及相當(dāng)于所述黃芩提取物15重量倍的蟲(chóng)蠟混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
實(shí)施例4雙黃連滴丸，由下述方法制成(1)按重量百分比稱取連翹50％，金銀花25％，黃芩25％；(2)黃芩提取將所述黃芩加水煎煮4次，每次加水量為黃芩重量的14倍，每次煎煮0.5小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至75℃相對(duì)密度為1.1，在85℃時(shí)用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至2.0，在80℃時(shí)用2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0保溫1.5小時(shí)，再靜置14小時(shí)，過(guò)濾，沉淀加沉淀重量8倍的水，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5，再加等量的體積百分比濃度為90％的乙醇水溶液，攪拌使溶解，過(guò)濾，用2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值濾液至2.0，在60℃保溫30分鐘，再靜置14小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用體積百分比濃度為90％的乙醇水溶液洗至pH值為7，回收乙醇，干燥，粉碎，得黃芩提取物，備用；(3)金銀花、連翹提取將所述金銀花、連翹加水溫浸40分鐘后，煎煮2次，每次加水量為金銀花、連翹總重量的7倍，每次煎煮1小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至75℃時(shí)相對(duì)密度為1.20的清膏，冷至40℃緩緩加入乙醇，使含乙醇量達(dá)70％，充分?jǐn)嚢瑁o置10小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)芋w積百分比濃度為70％乙醇水溶液至液面沒(méi)過(guò)殘?jiān)?，攪勻，靜置10小時(shí)，濾取上清液，合并兩次過(guò)濾的上清液，回收乙醇至75℃相對(duì)密度為1.40，得金銀花、連翹提取物，備用；(4)將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物20重量倍的重量比為99∶1的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000，及相當(dāng)于所述黃芩提取物10重量倍的蜂蠟混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
實(shí)施例5步驟(1)、步驟(2)和步驟(3)同實(shí)施例1；(4)將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物25重量倍的重量比為95∶5的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000，及相當(dāng)于所述黃芩提取物5重量倍的氫化油混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
實(shí)施例6步驟(1)、步驟(2)和步驟(3)同實(shí)施例1；(4)將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物25重量倍的重量比為2∶7∶1的硬脂酸鈉、甘油和水，及相當(dāng)于所述黃芩提取物5重量倍的植物油混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
實(shí)施例7雙黃連滴丸的臨床療效經(jīng)對(duì)320例患者臨床觀察結(jié)果表明本品對(duì)細(xì)菌或病毒感染所致的上呼吸道感染總有效率為90.4％；對(duì)急性支氣管炎總有效率為82.5％；對(duì)急性扁桃體炎總有效率為88.4％；對(duì)輕型肺炎總有效率為80.0％。
本品可明顯改善臨床癥狀及體征，對(duì)上呼吸道感染、急性支氣管炎、急性扁體炎及輕型肺炎的總退熱率分別為90.4％、89.9％、79.5％、及80.3％；對(duì)咳嗽、咯痰、咽紅腫痛、扁桃體腫大、肺總體征、舌象、脈象、血象的總有效率分別為80.7％、70.1％、82.55％、70.0％、61.2％、88.8％、81.9％及85.4％。
雙黃連滴丸的藥理作用1.抗病毒作用 采用細(xì)胞培養(yǎng)病變(CPE)方法實(shí)驗(yàn)觀察，本品可抑制流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒型、皰疹病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。
2.抗菌作用 本品對(duì)綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、檸檬色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、肺炎球菌、變型桿菌、傷寒桿菌和白色葡萄菌有較強(qiáng)的抑制作用。
3.抗炎作用 小鼠二甲苯所致耳殼腫脹和大鼠蛋清所致足跖腫脹實(shí)驗(yàn)表明，本品對(duì)炎性腫脹有明顯的抑制作用。
4.解熱作用 家兔傷寒、副傷寒甲乙二聯(lián)菌苗致熱實(shí)驗(yàn)表明，本品有明顯的降溫作用。
5.鎮(zhèn)痛作用 小鼠熱板法致痛試驗(yàn)表明，本品有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
實(shí)施例8雙黃連滴丸在下列工藝條件下滴制而成。
滴丸工藝條件

較好的滴丸工藝條件

實(shí)施例9質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為黃色至黃棕色滴丸，味甜、微苦。
鑒別(1)取本品0.6g，加75％乙醇5ml，搖勻，作為供試品溶液。另取黃芩苷對(duì)照品、綠原酸對(duì)照品，分別加75％乙醇制成1ml含0.1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(《中國(guó)藥典》2005年版附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各1-2μl，分別點(diǎn)于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
(2)取本品0.6g，加甲醇5ml，振搖使溶解，靜置，取上清液，作為供試品溶液。另取連翹對(duì)照藥材0.5g，加甲醇10ml，加熱回流20分鐘，濾過(guò)，濾液作為對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法(《中國(guó)藥典》2005年版附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇(5∶1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱數(shù)分鐘。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
檢查應(yīng)符合滴丸劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄I K)。
1、裝量差異取本品10袋，分別稱定每袋內(nèi)容物的重量，每袋裝量與標(biāo)示裝量相比較，裝量差異限度為±7％。
2、溶散時(shí)限30分鐘。
3、微生物限度細(xì)菌數(shù)每1g不得過(guò)10000個(gè)；霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)每1g不得過(guò)100個(gè)；大腸埃希菌不得檢出；大腸菌群每1g應(yīng)小于100個(gè)。
含量測(cè)定1、黃芩 照高效液相色譜法(《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄VID)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-磷酸(50∶50∶1)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm。理論板數(shù)按黃芩苷峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。
對(duì)照品溶液的制備 取黃芩苷對(duì)照品適量，精密稱定，加50％甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
供試品溶液制備 取本品，精密稱定2.5g，置50ml量瓶中，加50％甲醇適量，超聲處理20分鐘，放置至室溫，加50％甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。
測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
本品每袋含黃芩以黃芩苷(C21H18O11)計(jì)，不得少于160.0mg。
2、金銀花 照高效液相色譜法(《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄VID)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-冰醋酸(20∶80∶1)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為324nm。理論板數(shù)按綠原酸峰計(jì)算應(yīng)不低于6000。
對(duì)照品溶液的制備 取綠原酸對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加水制成每1ml含40μg的溶液，即得。
供試品溶液制備 同含量測(cè)定項(xiàng)下黃芩的供試品溶液制備方法。
測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液10μl與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
本品每袋含金銀花以綠原酸(C16H18O9)計(jì)，不得少于12.0mg。
3、連翹 照高效液相色譜法(《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄VID)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(25∶75)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為278nm。理論板數(shù)按綠原酸峰計(jì)算應(yīng)不低于6000。
對(duì)照品溶液的制備 取連翹苷對(duì)照品適量，精密稱定，加50％甲醇制成每1ml含60μg的溶液，即得。
供試品溶液制備 取本品，精密稱定2.5g，精密加入甲醇15ml，稱定重量，超聲處理25分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，過(guò)濾，精密吸取續(xù)濾液5ml，置中性氧化鋁柱(100-120目，6g，內(nèi)徑1cm)上，用70％乙醇40ml洗脫，收集洗脫液，濃縮至干，殘?jiān)?0％甲醇適量，溫?zé)崾谷芙?，轉(zhuǎn)移至5ml量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，即得。
測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
本品每袋含連翹以連翹苷(C29H36O15)計(jì)，不得少于6.0mg。
規(guī)格每袋裝5.0g。
權(quán)利要求
1.雙黃連滴丸，其特征是用下述方法制成(1)按重量百分比稱取連翹50％，金銀花25％，黃芩25％；(2)黃芩提取將所述黃芩加水煎煮2-5次，每次加水量為黃芩重量的4-14倍，每次煎煮0.5-3小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至70-80℃相對(duì)密度為1.1-1.2，在75-85℃時(shí)用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，保溫0.5-2小時(shí)，再靜置8-16小時(shí)，過(guò)濾，沉淀加沉淀重量6-8倍的水，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5，再加等量的體積百分比濃度為75-98％的乙醇水溶液，攪拌使溶解，過(guò)濾，調(diào)節(jié)濾液pH值至1.5-2.5，在55-65℃保溫20-40分鐘，再靜置8-16小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用體積百分比濃度為75-98％的乙醇水溶液洗至pH值為6.5-7.5，回收乙醇，干燥，粉碎，得黃芩提取物，備用；(3)金銀花、連翹提取將所述金銀花、連翹加水溫浸20-60分鐘后，煎煮1-3次，每次加水量為金銀花、連翹總重量的4-10倍，每次煎煮1-3小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至70-80℃時(shí)相對(duì)密度為1.20-1.25的清膏，冷至35-45℃緩緩加入乙醇，使含乙醇量達(dá)60-85％，充分?jǐn)嚢?，靜置8-16小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)芋w積百分比濃度為60-85％乙醇水溶液至液面沒(méi)過(guò)殘?jiān)?，攪勻，靜置8-16小時(shí)，濾取上清液，合并兩次過(guò)濾的上清液，回收乙醇至70-80℃相對(duì)密度為1.40-1.50，得金銀花、連翹提取物，備用；(4)將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物10-35重量倍的水溶性基質(zhì)及相當(dāng)于所述黃芩提取物5-15重量倍的水不溶性基質(zhì)混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙黃連滴丸，其特征是所述步驟(2)黃芩提取為將所述黃芩加水煎煮3次，每次加水量為黃芩重量的6-8倍，每次煎煮1-2小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至70-80℃相對(duì)密度為1.1-1.2，在80℃時(shí)用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，保溫1小時(shí)，再靜置12小時(shí)，過(guò)濾，沉淀加沉淀重量6-8倍的水，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至7，再加等量的體積百分比濃度為95％的乙醇水溶液，攪拌使溶解，過(guò)濾，濾液用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至2，在60℃保溫30分鐘，再靜置12小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用體積百分比濃度為95％的乙醇水溶液洗至pH值為7，回收乙醇，干燥，粉碎，得黃芩提取物，備用；所述步驟(3)金銀花、連翹提取為將所述金銀花、連翹加水溫浸30分鐘后，煎煮2次，每次加水量為金銀花、連翹總重量的6-8倍，每次煎煮1.5小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至70-80℃時(shí)相對(duì)密度為1.20-1.25的清膏，冷至40℃緩緩加入乙醇，使含乙醇量達(dá)75％，充分?jǐn)嚢?，靜置12小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)芋w積百分比濃度為75％乙醇水溶液至液面沒(méi)過(guò)殘?jiān)瑪噭?，靜置12小時(shí)，濾取上清液，合并兩次過(guò)濾的上清液，回收乙醇至70-80℃相對(duì)密度為1.40-1.50，得金銀花、連翹提取物，備用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙黃連滴丸，其特征是所述水溶性基質(zhì)為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000或重量比為90～99∶1～10的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000或重量比為2∶7∶1的硬脂酸鈉、甘油和水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙黃連滴丸，其特征是所述水不溶性基質(zhì)為硬脂酸或單硬脂酸甘油酯或蟲(chóng)蠟或蜂蠟或氫化油或植物油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種雙黃連滴丸，其特征是所述步驟(4)為將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物20重量倍的聚乙二醇6000及相當(dāng)于所述黃芩提取物10重量倍的硬脂酸混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
6.一種雙黃連滴丸的制備方法，其特征是用下述步驟組成(1)按重量百分比稱取連翹50％，金銀花25％，黃芩25％；(2)黃芩提取將所述黃芩加水煎煮2-5次，每次加水量為黃芩重量的4-14倍，每次煎煮0.5-3小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至70-80℃相對(duì)密度為1.1-1.2，在75-85℃時(shí)用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，保溫0.5-2小時(shí)，再靜置8-16小時(shí)，過(guò)濾，沉淀加沉淀重量6-8倍的水，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5，再加等量的體積百分比濃度為75-98％的乙醇水溶液，攪拌使溶解，過(guò)濾，調(diào)節(jié)濾液pH值至1.5-2.5，在55-65℃保溫20-40分鐘，再靜置8-16小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用體積百分比濃度為75-98％的乙醇水溶液洗至pH值為6.5-7.5，回收乙醇，干燥，粉碎，得黃芩提取物，備用；(3)金銀花、連翹提取將所述金銀花、連翹加水溫浸20-60分鐘后，煎煮1-3次，每次加水量為金銀花、連翹總重量的4-10倍，每次煎煮1-3小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至70-80℃時(shí)相對(duì)密度為1.20-1.25的清膏，冷至35-45℃緩緩加入乙醇，使含乙醇量達(dá)60-85％，充分?jǐn)嚢?，靜置8-16小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)芋w積百分比濃度為60-85％乙醇水溶液至液面沒(méi)過(guò)殘?jiān)瑪噭?，靜置8-16小時(shí)，濾取上清液，合并兩次過(guò)濾的上清液，回收乙醇至70-80℃相對(duì)密度為1.40-1.50，得金銀花、連翹提取物，備用；(4)將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物10-35重量倍的水溶性基質(zhì)及相當(dāng)于所述黃芩提取物5-15重量倍的水不溶性基質(zhì)混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種雙黃連滴丸的制備方法，其特征是所述步驟(2)黃芩提取為將所述黃芩加水煎煮3次，每次加水量為黃芩重量的6-8倍，每次煎煮1-2小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，將濾液濃縮至70-80℃相對(duì)密度為1.1-1.2，在80℃時(shí)用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，保溫1小時(shí)，再靜置12小時(shí)，過(guò)濾，沉淀加沉淀重量6-8倍的水，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至7，再加等量的體積百分比濃度為95％的乙醇水溶液，攪拌使溶解，過(guò)濾，濾液用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至2，在60℃保溫30分鐘，再靜置12小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用體積百分比濃度為95％的乙醇水溶液洗至pH值為7，回收乙醇，干燥，粉碎，得黃芩提取物，備用；所述步驟(3)金銀花、連翹提取為將所述金銀花、連翹加水溫浸30分鐘后，煎煮2次，每次加水量為金銀花、連翹總重量的6-8倍，每次煎煮1.5小時(shí)，合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至70-80℃時(shí)相對(duì)密度為1.20-1.25的清膏，冷至40℃緩緩加入乙醇，使含乙醇量達(dá)75％，充分?jǐn)嚢?，靜置12小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)芋w積百分比濃度為75％乙醇水溶液至液面沒(méi)過(guò)殘?jiān)?，攪勻，靜置12小時(shí)，濾取上清液，合并兩次過(guò)濾的上清液，回收乙醇至70-80℃相對(duì)密度為1.40-1.50，得金銀花、連翹提取物，備用。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種雙黃連滴丸的制備方法，其特征是所述水溶性基質(zhì)為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000或重量比為90～99∶1～10的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000或重量比為2∶7∶1的硬脂酸鈉、甘油和水。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種雙黃連滴丸的制備方法，其特征是所述水不溶性基質(zhì)為硬脂酸或單硬脂酸甘油酯或蟲(chóng)蠟或蜂蠟或氫化油或植物油。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的一種雙黃連滴丸的制備方法，其特征是所述步驟(4)為將所述黃芩提取物與相當(dāng)于所述黃芩提取物20重量倍的聚乙二醇6000及相當(dāng)于所述黃芩提取物10重量倍的硬脂酸混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種雙黃連滴丸及其制備方法，制備方法是黃芩水煮醇沉得黃芩提取物；金銀花、連翹加水溫浸，水煮醇沉得金銀花、連翹提取物；將黃芩提取物與相當(dāng)于黃芩提取物10－35重量倍的水溶性基質(zhì)及相當(dāng)于所述黃芩提取物5－15重量倍的水不溶性基質(zhì)混勻，加熱熔融后，加入所述金銀花、連翹提取物，攪拌均勻后，滴制成雙黃連滴丸，本發(fā)明金銀花、連翹提取物是在其它原料和輔料進(jìn)行加熱熔融后再加入，確保金銀花的主要成分綠原酸和連翹的主要成分連翹苷不會(huì)受熱分解，確保其含量。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1899381SQ200610014770
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2006年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日
發(fā)明者李叔達(dá) 申請(qǐng)人:天津中天制藥有限公司