專利名稱：雙黃連丸及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該發(fā)明涉及中成藥丸的制作工藝技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及雙黃連丸及制備方法。
背景技術(shù)：
丸劑是一種傳統(tǒng)劑型，由于現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，制藥機(jī)構(gòu)設(shè)備不斷更新?lián)Q代，新型制丸機(jī)的問世以及新的輔料的廣泛應(yīng)用，為中藥丸劑這一古老的劑型煥發(fā)出了青春活力，它改變了人們對(duì)傳統(tǒng)丸劑“黑、大、粗”傳統(tǒng)偏見，使之生產(chǎn)出來的丸劑具有釋藥速度快、生物利用度高、刺激性小、分劑量準(zhǔn)確、服用、攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)，根據(jù)我國(guó)有關(guān)藥品法規(guī)，改變劑型作為一種新藥研究，雙黃連已有多種劑型，原劑型之一的雙黃連顆粒、雙黃連口服液已列入2000年版《中國(guó)藥典》(一部)，由三味中藥組成。原顆粒的工藝為黃芩制成黃芩提取物，金銀花、連翹水提醇沉后制成干膏，混合后加輔料制粒，干燥，分裝而成。本品為小兒制劑，顆粒沖化后，小兒易服。雙黃連顆粒劑每袋5g，小兒按年齡一次服用1.0-2.5g不等，難以做到分劑量準(zhǔn)確，也極不方便；口服液小兒用藥方便，但攜帶不便，且在水中某些成分不穩(wěn)定，久置后會(huì)出現(xiàn)沉淀等問題，同時(shí)該產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚可進(jìn)一步提高。基于此我們應(yīng)用現(xiàn)代制藥技術(shù)對(duì)其進(jìn)行劑型工藝改革，形成新的制劑，更好地滿足人們尤其是兒童的用藥需求。這對(duì)繼承和發(fā)揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)藥遺產(chǎn)，具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種雙黃連丸及制備方法，方便小兒服用以更好地滿足醫(yī)療需要。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)1.雙黃連丸及制備方法包括如下步驟1.1雙黃連丸的處方組成金銀花3750-5625g 黃芩3750-5625g 連翹7500-11250g輔料適量，共制成1000g。
最佳處方為金銀花4500g 黃芩4500g 連翹9000g輔料適量，共制成1000g。
1.2雙黃連丸制備工藝工藝一 將處方中三味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗(yàn)合格備用；黃芩水提酸沉，收集沉淀備用；金銀花、連翹水提/水提醇沉，提取液濃縮成稠膏/濃縮干燥制成干膏粉，與黃芩提取物及適量輔料混勻，制成丸，干燥，即得。
工藝二 將處方中三味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗(yàn)合格備用；黃芩水提酸沉，收集沉淀備用；金銀花、連翹水蒸煮提取，收集揮發(fā)油和水蒸煮液備用；上述揮發(fā)油與環(huán)糊精包合/用適量無水乙醇溶解備用；上述水蒸煮液直接/濃縮至適量醇沉后再濃縮成稠膏/濃縮干燥制成干膏粉，與上述黃芩提取物、揮發(fā)油環(huán)糊精包合物及適量輔料混勻，制成丸，干燥，即得。或上述稠膏/干膏粉與黃芩提取物及適量輔料混勻，制成丸，干燥，噴加上述揮發(fā)油無水乙醇溶液，即得。
工藝三 將處方中三味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗(yàn)合格備用；黃芩粉碎成粗粉，用40-95％乙醇提取，金銀花、連翹水提/水提醇沉，提取液與上述回收乙醇后的醇提液合并，濃縮成稠膏/濃縮干燥制成干膏粉，與適量輔料混勻，制成丸，干燥，即得。
工藝四 將處方中三味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗(yàn)合格備用；黃芩粉碎成粗粉，用40-95％乙醇提取，金銀花、連翹加水蒸煮提取，收集揮發(fā)油和水蒸煮液備用；上述揮發(fā)油用適量環(huán)糊精包合/用適量無水乙醇溶解備用；水蒸煮液與上述醇提取液合并，直接/濃縮至適量醇沉后再濃縮干燥制成干膏粉，與上述揮發(fā)油環(huán)糊精包合物及適量輔料混勻，制成丸，干燥，即得?；蛏鲜龈筛喾叟c適量輔料混勻，制成丸，干燥，噴加上述揮發(fā)油無水乙醇溶液，即得。
1.3通過上述工藝所制得的丸為雙黃連丸。
工藝中所得的丸可包薄膜衣，薄膜衣材料采用胃溶型薄膜衣預(yù)混劑(歐巴代)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素一種/多種混合使用。
工藝中所用的輔料可以是蔗糖、乳糖、淀粉、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、阿斯帕坦、交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30等一種或多種混合使用。
工藝中所得的丸的粒徑為0.5-6mm，最佳粒徑為1.5-4mm。
工藝中所得的丸可直接使用或裝入空膠囊中使用。
工藝中丸干燥可采用真空干燥、流化床干燥、冷凍干燥等。
工藝中藥材粉碎成粗粉通常為過5～30目的粗粉，最好為過10-20目粗粉。
工藝一、二中黃芩煎煮條件加水煎煮2-4次，加水量第一次為藥量的6～12倍量，第二、三次為藥量的4～10倍量，時(shí)間1～3小時(shí)。最佳為煎煮3次，加水量第一次為藥量的10倍量，第二、三次為藥量的6倍量，最佳煎煮時(shí)間為第一次為2小時(shí)，第二、三次為1小時(shí)。
工藝一、二中黃芩水提取液酸沉的條件為提取液濾過，濃縮至相對(duì)密度1.02-1.15(80℃)，于60-90℃加1-3mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0-3.0，保溫，靜置，濾過，得沉淀；最佳為提取液濾過，濃縮至相對(duì)密度1.05-1.10(80℃)，于80℃時(shí)加2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，保溫1小時(shí)，靜置24小時(shí)，濾過，得沉淀。
工藝一、二黃芩沉淀的處理為沉淀先用水洗，再用一定濃度的乙醇洗至pH值7.0備用/干燥備用；最佳為沉淀先用水洗至于pH值5.0，再用70％乙醇洗至pH值7.0，低溫干燥備用。
工藝中提取液濃縮成清膏醇沉的條件為提取液濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.35(70-80℃)的清膏，加乙醇使含醇量為50-80％醇沉。最佳為提取液濃縮至相對(duì)密度為1.20-1.25(70-80℃)的清膏，冷至40℃時(shí)，攪拌下緩緩加入乙醇，使含醇量達(dá)75％，充分?jǐn)嚢瑁o置12小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)?5％乙醇適量，攪勻，靜置12小時(shí)，濾過，合并乙醇液。
工藝中稠膏的相對(duì)密度為1.15-1.45(60-65℃)，最佳為1.30-1.32(60-65℃)。
工藝中金銀花與連翹加水煎煮/蒸煮的條件為煎煮/蒸煮2-3次，加5-16倍量的水，每次1-3小時(shí)；最佳為加水溫浸30分鐘后，煎煮/蒸煮2次，第一次加水為藥量的12倍量，第二次為藥量的6倍量，每次1.5小時(shí)。
工藝中提取液的干燥可采用真空干燥或噴霧干燥。真空干燥溫度控制在50-80℃，最佳為60℃。噴霧干燥為將提取液濃縮成相對(duì)密度為1.05-1.15(60℃)的濃縮液，噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為100-200℃，出風(fēng)溫度為50-150℃。最佳相對(duì)密度為1.08-1.10(60℃)，進(jìn)風(fēng)溫度為150-170℃，出風(fēng)溫度為80-100℃。
工藝中揮發(fā)油環(huán)糊精包合物制備環(huán)糊精可以采用β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1∶5-15(ml/g)，最佳比例為1∶8(ml/g)，揮發(fā)油與羥丙基-β-環(huán)糊精的比例為1∶2-10(ml/g)，最佳比例為1∶5(ml/g)。
工藝中黃芩醇提條件為以40-95％的乙醇為溶劑，滲漉或加熱回流提??；最佳為以50-60％的乙醇，加熱回流，提取2次，每次2小時(shí)。
工藝中濾過可采用常規(guī)濾過，離心，超濾，加澄清劑后濾過、離心，加澄清劑后濾過再超濾的方法。
2.本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制主要有鑒別、檢查和含量測(cè)定三個(gè)方面。在鑒別上對(duì)處方中三味藥均進(jìn)行了薄層鑒別；在檢查上有重金屬不得過百萬分之十，砷鹽不得過百萬分之二的限量檢查；在含量測(cè)定上原劑型對(duì)黃芩進(jìn)行了定量，現(xiàn)予以保留，并增加了對(duì)金銀花的定量。
該發(fā)明與現(xiàn)有劑型比較其優(yōu)越性在于是一種小兒服用方便，起效迅速、生產(chǎn)、攜帶方便的一種劑型；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有所提高，使產(chǎn)品的質(zhì)量和療效更有保障。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將三味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗(yàn)合格備用；以上三味，黃芩切片或粉碎成粗粉，用水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.05～1.10(80℃)，于80℃時(shí)加2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0～2.0，保溫1小時(shí)，靜置24小時(shí)，濾過，沉淀用水洗至pH值5.0，繼用70％乙醇洗至pH值為7.0，低溫干燥，備用；金銀花、連翹加水溫浸30分鐘后，煎煮2次，第一次加水為藥量的12倍量，第二次為藥量的6倍量，每次1.5小時(shí)，分次濾過，合并濾液，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(70～80℃)的清膏，冷至40℃時(shí)，攪拌下緩緩加入乙醇，使含醇量達(dá)75％，充分?jǐn)嚢?，靜置12小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)?5％乙醇適量，攪勻，靜置12小時(shí)，濾過，合并乙醇液，回收乙醇至無醇味，并濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.32(60～65℃)的清膏，減壓干燥，與黃芩提取物粉碎成細(xì)粉，加入適量輔料混勻，制成丸，干燥，即得。
實(shí)施例2將處方中三味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗(yàn)合格備用；黃芩粉碎成粗粉，用50-60％的乙醇，加熱回流，提取2次，每次2小時(shí)，收集提取液，回收乙醇后備用；金銀花、連翹加水溫浸30分鐘后，煎煮2次，第一次加水為藥量的12倍量，第二次為藥量的6倍量，每次1.5小時(shí)，分次濾過，合并濾液，與上述黃芩提取液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.15(60℃)的濃縮液，噴霧干燥，制成干膏粉，加入適量輔料混勻，制成丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.一種雙黃連丸及制備方法，其特征在于(1)將處方中金銀花、黃芩、連翹三味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗(yàn)合格備用；黃芩水提酸沉，收集沉淀備用；金銀花、連翹水提/水提醇沉，提取液濃縮成稠膏/濃縮干燥制成干膏粉，與黃芩提取物及適量輔料混勻，制成丸，干燥，即得。(2)將處方中金銀花、黃芩、連翹三味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗(yàn)合格備用；黃芩水提酸沉，收集沉淀備用；金銀花、連翹水蒸煮提取，收集揮發(fā)油和水蒸煮液備用；揮發(fā)油與環(huán)糊精包合/用適量無水乙醇溶解備用；水蒸煮液直接/濃縮至適量醇沉后再濃縮成稠膏/濃縮干燥制成干膏粉，與黃芩提取物、揮發(fā)油環(huán)糊精包合物及適量輔料混勻，制成丸，干燥，即得；或稠膏/干膏粉與黃芩提取物及適量輔料混勻，制成丸，干燥，噴加揮發(fā)油無水乙醇溶液，即得。(3)將處方中金銀花、黃芩、連翹三味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗(yàn)合格備用；黃芩粉碎成粗粉，用40-95％乙醇提取，金銀花、連翹水提/水提醇沉，提取液與回收乙醇后的醇提液合并，濃縮成稠膏/濃縮干燥制成干膏粉，與適量輔料混勻，制成丸，干燥，即得。(4)將處方中三味藥分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗(yàn)合格備用；黃芩粉碎成粗粉，用40-95％乙醇提取，金銀花、連翹加水蒸煮提取，收集揮發(fā)油和水蒸煮液備用；揮發(fā)油用適量環(huán)糊精包合/用適量無水乙醇溶解備用；水蒸煮液與醇提取液合并，直接/濃縮至適量醇沉后再濃縮干燥制成干膏粉，與揮發(fā)油環(huán)糊精包合物及適量輔料混勻，制成丸，干燥，即得；或干膏粉與適量輔料混勻，制成丸，干燥，噴加揮發(fā)油無水乙醇溶液，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙黃連丸及制備方法，其特征在于所得的丸可包薄膜衣，薄膜衣材料采用胃溶型薄膜衣預(yù)混劑(歐巴代)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素一種/多種混合使用；所用的輔料可以是蔗糖、乳糖、淀粉、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、阿斯帕坦、交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30一種/多種混合使用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙黃連丸及制備方法，其特征在于所得的丸的粒徑為0.5-6mm，最佳粒徑為1.5-4mm；丸干燥可采用真空干燥、流化床干燥、冷凍干燥；所得的丸可直接使用/裝入空膠囊中使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙黃連丸及制備方法，其特征在于藥材粉碎成粗粉通常為過5～30目的粗粉，最佳為過10-20目粗粉；黃芩煎煮條件加水煎煮2-4次，加水量第一次為藥量的6～12倍量，第二、三次為藥量的4～10倍量，時(shí)間1～3小時(shí)；最佳為煎煮3次，加水量第一次為藥量的10倍量，第二、三次為藥量的6倍量，最佳煎煮時(shí)間為第一次為2小時(shí)，第二、三次為1小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙黃連丸及制備方法，其特征在于黃芩水提取液酸沉的條件為提取液濾過，濃縮至相對(duì)密度1.02-1.15(80℃)，于60-90℃加1-3mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0-3.0，保溫，靜置，濾過，得沉淀；最佳為提取液濾過，濃縮至相對(duì)密度1.05-1.10(80℃)，于80℃時(shí)加2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，保溫1小時(shí)，靜置24小時(shí)，濾過，得沉淀；黃芩沉淀的處理為沉淀先用水洗，再用一定濃度的乙醇洗至pH值7.0備用/干燥備用；最佳為沉淀先用水洗至于pH值5.0，再用70％乙醇洗至pH值7.0，低溫干燥備用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙黃連丸及制備方法，其特征在于提取液濃縮成清膏醇沉的條件為提取液濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.35(70-80℃)的清膏，加乙醇使含醇量為50-80％醇沉；最佳為提取液濃縮至相對(duì)密度為1.20-1.25(70-80℃)的清膏，冷至40℃時(shí)，攪拌下緩緩加入乙醇，使含醇量達(dá)75％，充分?jǐn)嚢?，靜置12小時(shí)，濾取上清液，殘?jiān)?5％乙醇適量，攪勻，靜置12小時(shí)，濾過，合并乙醇液；稠膏的相對(duì)密度為1.15-1.45(60-65℃)，最佳為1.30-1.32(60-65℃)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙黃連丸及制備方法，其特征在于金銀花與連翹加水煎煮/蒸煮的條件為煎煮/蒸煮2-3次，加5-16倍量的水，每次1-3小時(shí)；最佳為加水溫浸30分鐘后，煎煮/蒸煮2次，第一次加水為藥量的12倍量，第二次為藥量的6倍量，每次1.5小時(shí)；提取液的干燥可采用真空干燥/噴霧干燥，真空干燥溫度控制在50-80℃，最佳為60℃，噴霧干燥為將提取液濃縮成相對(duì)密度為1.05-1.15(60℃)的濃縮液，噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為100-200℃，出風(fēng)溫度為50-150℃，最佳相對(duì)密度為1.08-1.10(60℃)，進(jìn)風(fēng)溫度為150-170℃，出風(fēng)溫度為80-100℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙黃連丸及制備方法，其特征在于揮發(fā)油環(huán)糊精包合物制備環(huán)糊精可以采用β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1∶5-15(ml/g)，最佳比例為1∶8(ml/g)，揮發(fā)油與羥丙基-β-環(huán)糊精的比例為1∶2-10(ml/g)，最佳比例為1∶5(ml/g)；黃芩醇提條件為以40-95％的乙醇為溶劑，滲漉/加熱回流提取；最佳為以50-60％的乙醇，加熱回流，提取2次，每次2小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙黃連丸及制備方法，其特征在于濾過可采用常規(guī)濾過，離心，超濾，加澄清劑后濾過、離心，加澄清劑后濾過再超濾的方法。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述雙黃連丸及制備方法，其特征在于本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制有金銀花、黃芩、連翹的薄層鑒別，有重金屬不得過百萬分之十，砷鹽不得過百萬分之二的限量檢查；有金銀花的定量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雙黃連丸及制備方法，該藥是在現(xiàn)有劑型的基礎(chǔ)上劑型工藝改革，具有釋藥速度快、生物利用度高、刺激性小、分劑量準(zhǔn)確、服用、攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步提高，豐富了用藥品種，滿足和保障了人們的用藥需求。該藥具有辛涼解表，清熱解毒的功能。用于外感風(fēng)熱引起的發(fā)熱、咳嗽、咽痛等癥療效顯著。是臨床受歡迎和安全、穩(wěn)定、有效的藥品，是現(xiàn)代制藥企業(yè)理想的產(chǎn)品。
文檔編號(hào)A61K9/30GK1548117SQ03124460
公開日2004年11月24日 申請(qǐng)日期2003年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月24日
發(fā)明者毛友昌, 毛小敏 申請(qǐng)人:毛友昌