專利名稱：醋酸地塞米松粘貼片及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗口腔潰瘍藥物醋酸地塞米松口腔粘貼片及其制備方法。
口腔潰瘍是常見病、多發(fā)病之一，雖非十分嚴重，但病程長，難以治愈，影響進食甚至說話，其發(fā)病率占口腔門診總病例的10-15％。眾多患者極希望有一種使用方便、療效好的藥物劑型。
目前，治療口腔潰瘍的藥物有幾種，中藥有錫類散、冰硼散等散劑，但這種劑型使用時不便，而且即使將其涂于患處，也很快隨唾液而流失，限制了其作用的發(fā)揮。西藥有含漱劑、金霉素油膏及一些藥物的膜劑。含漱劑作用時間更短；油膏難于涂上患處；膜劑雖可貼于潰瘍面，但一般在5分鐘左右即溶解消失，尚不夠理想。
國內(nèi)已生產(chǎn)的用于口腔潰瘍的藥物膜劑有谷固醇膜(黃河藥廠)，利福平膜(北京第六制藥廠)，溶菌酶膜(武漢生物藥廠)，克霉唑膜、蜂皇漿膜(武漢第三制藥廠)，地塞米松中西藥復(fù)方口腔潰瘍膜，規(guī)格為25cm2含地塞米松0.187mg，50cm2含0.374mg(安徽省藥品標準)。以上膜劑均以聚乙烯醇或羧甲基纖維素鈉為膜材料的單層膜劑，在口腔中保留時間一般不超過5分鐘，不能有更長的持續(xù)時間。國內(nèi)用于口腔潰瘍的粘貼片有甲硝唑口腔潰瘍粘貼單層片，能較長時間粘貼在口腔中，但厚度較大，有不適感及有雙向粘附的缺點。
Pharm.Int.，6，196-200，1985報道了日本在八十年代推出的一種含曲安縮松(triamcinolone acetonide)的雙層口腔潰瘍粘貼片商品，商品名為AFTACH。含藥層厚0.4mm，以卡波普和羥丙基纖維素為粘貼劑；背襯層厚0.7mm，以乳糖為基質(zhì)，能較長時間地粘貼在口腔中。
日本救急藥品工業(yè)株式會社在九十年代推出一種含曲安縮松的雙層膜劑，商品名為WAPLON-P?？偤穸葹?.16mm，直徑為12mm，保護層為羥丙甲基纖維素苯二甲酸酯，粘貼層基質(zhì)為羥丙甲基纖維素及PVP。該品在口腔中可停留約30分鐘。
英國專利(1279214)介紹了一種海藻酸鈉和海藻酸鈣的雙層膜劑，藥物為二性霉素，用于治療口腔潰瘍。
J.Pharm.Sci.，73，548-552，1989報道了用部分中和的甲基丙烯酸為基質(zhì)的口腔粘貼膜治療口腔粘膜損害。
J.Clin.Pharm.Ther.，14，153-158，1989報道了用高分子CMC-Na制成的粘附片劑倍他米松為主藥，能維持四小時之久。
J.Pharm.Sci.，79，116-119，1990報道了口腔粘貼的片劑，其材料HPC和Carbopol的應(yīng)用J.Control Rel.，6，123-131，1987報道了口腔三層粘貼片，在口腔中長時間輸送可的松類激素。
Int.J.Pharmaceut，49，231-240，1989報道了含背膜的水凝膠粘貼膜Int.J.Pharmaceut，49，231-240，1989報道了一種雙層口腔粘貼膜，一層為不透性背膜，一層為含激素的水凝膠。
目前尚無使用醋酸地塞米松制成一層為含藥的粘附層；另一層為不溶于水的保護層的雙層口腔粘貼片劑的報道。
醋酸地塞米松為一種腎上腺素皮質(zhì)激素，具有抗炎作用，臨床上被廣泛應(yīng)用。
作為對口腔潰瘍有效的藥物，使用新技術(shù)將其制成雙層粘貼片劑，可以克服以往劑型的缺點，本發(fā)明提供的醋酸地塞米松雙層片劑，一側(cè)為含藥的粘附層；另一層為不溶于水的保護層，以減少藥物向口腔粘膜的對側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附，盡量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感。藥物選用口腔潰瘍治療常用的地塞米松，因為激素是治療口腔粘膜疾病最有效、最常見的藥物，采用本劑型可以較長時間粘貼在創(chuàng)面，使局部有較高的、較長時間的濃度而獲得較好的療效，從而可使用較口服為低的劑量以減輕全身副作用。本發(fā)明的醋酸地塞米松雙層粘貼片劑，一層為可溶性高分子組成含藥的粘貼層，另一層為不溶性高分子組成的不含藥的保護層。本品處方經(jīng)篩選，以卡波普(Carbopol)為生物粘附劑，糊精為填充劑，制成的雙層片劑。本發(fā)明的片劑的醋酸地塞米松劑量為0.01-5毫克，最佳劑量為參照安徽省藥品標準1987年版口腔潰瘍膜每片含醋酸地塞米松0.3mg，本發(fā)明的醋酸地塞米松雙層粘貼片劑通過如下方法制備將醋酸地塞米松溶解，與糊精混合后制粒，加入卡波普(Carbopol)和硬脂酸鎂混勻后壓片，再通過噴膜機將含有丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸二辛酯和色素的溶液噴涂于藥片表面制成保護層。
對本發(fā)明的產(chǎn)品通過光照(2500LUX)、高溫(40℃、60℃、80℃、高濕(RH75％、92.5％)、室溫空氣各10天的影響因素試驗，加速試驗(40℃、RH75％)三個月和室溫留樣24個月的穩(wěn)定性考察，其含藥層性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶解性、含量等均無明顯變化。
本發(fā)明的產(chǎn)品作用系通過粘膜吸收，以雞肫囊為生物膜的模型，觀察主藥能否通過粘膜吸收并與醋酸地塞米松片做比較，結(jié)果本品5小時透過粘膜量約為標識量的57％，普通片劑為44％。
本發(fā)明的產(chǎn)品參照日本粘貼劑的粘膜刺激試驗方法，觀察本品對家兔口腔粘膜的刺激作用，結(jié)果顯示本品與賦形劑對照級(空白粘貼片)，1天給藥組與14天給藥組，于給藥后1小時，24小時肉眼觀察兔上唇粘膜，結(jié)果無明顯充血和水腫現(xiàn)象，病理組織學(xué)檢查與對照組比較未見粘膜形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。
本發(fā)明產(chǎn)品用于治療復(fù)發(fā)性口瘡、扁平苔蘚、放療性粘膜炎，進行過共計289例病人的臨床實驗，實驗采用隨機單盲法，試驗組(醋酸地塞米松粘貼片)191例，對照組(安慰組)98例，劑量一次1片(0.3mg/片)，一日4次。療程復(fù)發(fā)性口瘡4天，扁平苔蘚及放療性粘膜炎均14天。結(jié)果試驗組與對照組總有效率分別為96.32％與31.32％。其中復(fù)發(fā)性口瘡有效率分別為96.91％和38.46％，扁平苔蘚有效率分別為92.59％與19.23％，放療性粘膜炎有效率分別為97.5％和30.0％。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，P＜0.0001，顯示試驗組具有顯著的療效。
以下實施例用于描述本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例一制備醋酸地塞米松粘貼片(1000片)醋酸地塞米松 0.30克卡波普10.00克糊精 30.00克硬脂酸鎂 0.03克丙烯酸II樹脂 4克二氧化鈦 1克黃色素1克鄰苯二甲酸二辛酯 0.8克工藝醋酸地塞米松用5ml無水乙醇溶解后，加入到過100目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，60℃烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過100目篩的卡波普、硬脂酸鎂充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得，每片重約50mg，含醋酸地塞米松0.30mg。
將丙烯酸II樹脂4.0克用95％乙醇95ml溶解，加入鄰苯二甲酸二辛酯0.8克、二氧化鈦1.0克、黃色素1.0克研磨均勻，用噴膜機均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護層。
糊精 30.00克硬脂酸鎂 0.03克丙烯酸樹脂 4克二氧化鈦 1克黃色素 1克鄰苯二甲酸二辛酯 0.8克工藝醋酸地塞米松用5ml無水乙醇溶解后，加入到過100目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，60℃烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過100目篩的卡波普、硬脂酸鎂充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得，每片重約50mg，含醋酸地塞米松0.30mg。
將丙烯酸樹脂4.0克用95％乙醇95ml溶解，加入鄰苯二甲酸二辛酯0.8克、二氧化鈦1.0克、黃色素1.0克研磨均勻，用噴膜機均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護層。
黃色素1克鄰苯二甲酸二辛酯 0.8克工藝醋酸地塞米松用10ml無水乙醇溶解后，加入到過100目篩的糊精中充分混勻后經(jīng)30目篩制粒，60℃烘干后，經(jīng)40目篩整粒，加入過100目篩的卡波普、硬脂酸鎂充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得，每片重約50mg，含醋酸地塞米松0.30mg。
將丙烯酸樹脂4.0克用95％乙醇95ml溶解，加入鄰苯二甲酸二辛酯0.8克、二氧化鈦1.0克、黃色素1.0克研磨均勻，用噴膜機均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護層。
權(quán)利要求
1.醋酸地塞米松口腔粘貼片劑，該片劑分為兩層，含藥的粘附層和不溶于水的保護層，含藥的粘附層含有醋酸地塞米松0.05-5毫克，以及適量的卡波普、糊精，不溶于水的保護層由丙烯酸樹脂，二氧化鈦，色素，鄰苯二甲酸二辛酯組成。
2.權(quán)利要求1的醋酸地塞米松口腔粘貼片劑，其中的醋酸地塞米松含量為0.1-1毫克。
3.權(quán)利要求1的醋酸地塞米松口腔粘貼片劑，其中的醋酸地塞米松含量為0.3毫克。
4.權(quán)利要求1的醋酸地塞米松口腔粘貼片劑，其中含藥的粘附層含有醋酸地塞米松0.3毫克，卡波普10毫克、糊精30毫克，硬脂酸鎂0.03毫克，不溶于水的保護層含有丙烯酸樹脂4毫克，二氧化鈦1毫克，黃色素1毫克，鄰苯二甲酸二辛酯0.8毫克。
5.權(quán)利要求1的醋酸地塞米松口腔粘貼片劑的制備方法，其特征在于將醋酸地塞米松溶解，與糊精混合后制粒，加入卡波普(Carbopol)和硬脂酸鎂混勻后壓片，再將含有丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸二辛酯、二氧化肽和色素的溶液噴涂于藥片表面。
6.權(quán)利要求5的醋酸地塞米松口腔粘貼片劑的制備方法，將醋酸地塞米松溶解的溶劑為95％的乙醇。
7.權(quán)利要求5的醋酸地塞米松口腔粘貼片劑的制備方法，其中的色素為黃色素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗口腔潰瘍藥物醋酸地塞米松口腔粘貼片及其制備方法。該粘貼片劑分為兩層,一側(cè)為含藥的粘附層;另一層為不溶于水的保護層,以減少藥物向口腔粘膜的對側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附,盡量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感。
文檔編號A61K9/70GK1389200SQ0013250
公開日2003年1月8日 申請日期2000年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月24日
發(fā)明者侯惠民, 賀芬 申請人:深圳太太藥業(yè)股份有限公司, 藥物制劑國家工程研究中心