本發(fā)明涉及避孕組合物和方法領(lǐng)域，尤其是患有超重的女性患者，包括患有超重或肥胖的女性患者。
背景技術(shù)：
：：成人中的過(guò)重，即超重和肥胖，在一般群體中隨時(shí)間高度增加。世界衛(wèi)生組織(WHO)基于體重指數(shù)(BMI)建立了重量標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)分類，成人的范圍如下：-體重過(guò)輕狀態(tài)的特征在于BMI低于18.5kg/m2；-正常體重狀態(tài)的特征在于BMI為18.5kg/m2-24.9kg/m2；-超重狀態(tài)的特征在于BMI為25.0kg/m2-29.9kg/m2；和-肥胖狀態(tài)的特征在于BMI為30.0kg/m2或更高?；谧钚碌腛ECD衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告，在歐盟國(guó)家，大部分成人(53％)超重或肥胖，其中肥胖成人占成年群體的約17％(OECD/EuropeanUnion(2014)，“Overweightandobesityamongadults”，inHealthataGlance：Europe2014，OECDPublishing.)。在美國(guó)，64％的女性患有超重或肥胖，其中36％是肥胖(Flegal等，JournaloftheAmericanMedicalAssociation.2012；307(5)：491-97)。肥胖是眾多健康問(wèn)題包括高血壓、高膽固醇、糖尿病、心血管疾病和一些形式的癌癥的一個(gè)已知風(fēng)險(xiǎn)因子。意外妊娠的患病率與超重或肥胖相當(dāng)。全世界所有妊娠的大約40％是意外的，其中歐洲43％和北美51％(SedghG.等.StudiesinFamilyPlanning2014；45(3)：301-314)。肥胖女性，尤其是具有并發(fā)癥的那些處于妊娠相關(guān)的并發(fā)癥的較高風(fēng)險(xiǎn)中。因此，在這些女性中避免意外妊娠尤其重要(CedergrenMI.Obstet.Gynecol.2004；103：219-24)。預(yù)防意外妊娠的最好方法是提供具有安全性和良好耐受選擇的適 當(dāng)避孕。激素避孕藥是世界上任何方法中使用最廣泛的避孕方法之一且具有最廣闊的地理分布。激素避孕藥也是發(fā)達(dá)國(guó)家中最受歡迎的可逆的女性避孕藥(UnitedNations.DepartmentofEconomicandSocialAffairs-PopulationDivision.WorldContraceptivePatterns2013.)。在激素避孕藥中，可以列舉組合避孕藥(丸劑、陰道環(huán)或透皮貼劑)或單孕激素避孕藥(單孕激素丸劑、注射劑、植入物)。組合激素避孕藥包含孕激素和雌激素組分的組合。孕激素的避孕作用歸因于許多藥理學(xué)作用。這些包括通過(guò)抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的功能抑制排卵；改變隨后的促黃體生成激素和促卵泡激素的垂體激增。它也包括減緩卵子通過(guò)輸卵管的輸送，這限制了受精可利用的時(shí)間；稠化子宮頸粘液，這阻止了精子運(yùn)輸；和抑制卵子滲透所需的精液酶的活化。雌激素的主要目標(biāo)是提供足夠的周期(出血)控制；它也抑制促卵泡激素的釋放并因此阻止卵泡發(fā)育。組合口服避孕藥的副作用之一是靜脈血栓栓塞(VTE)成為兩種臨床特征：深靜脈血栓形成或肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。每年10000名育齡女性遭受靜脈血栓栓塞性疾病，且該疾病的發(fā)生率在使用組合激素避孕藥的女性中增加了三倍到五倍。在育齡女性中，組合激素避孕仍是發(fā)生VTE的最重要的因素且在大多數(shù)情況下仍是引發(fā)所述疾病的唯一因素(Blanco-MolinaMA等，Progestin-onlycontraceptionandvenousthromboembolism.ThrombosisResearch.2012；129：e257-e262)。肥胖是發(fā)生靜脈血栓栓塞(VTE)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子(AbdollahiM.等Thromb.Haemost.2003；89(3)：493-498)。使用組合口服避孕藥與肥胖患者中VTE風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一項(xiàng)在荷蘭進(jìn)行的基于群體的病例對(duì)照研究揭示了這種增加的風(fēng)險(xiǎn)。在沒(méi)有使用口服避孕藥的女性中，與沒(méi)有使用口服避孕藥的正常體重的女性相比，超重女性的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍，肥胖女性風(fēng)險(xiǎn)增加3.0倍。相對(duì)于具有正常BMI的非用戶，超重的口服避孕藥用戶的VTE風(fēng)險(xiǎn)增加11.6倍，且肥胖用戶的VTE風(fēng)險(xiǎn)增加23.8倍(MurthyAS.SeminReprodMed.2010Mar；28(2)：156-63；PompER等 BrJHaematol2007；139：289-296.)。避孕藥制劑的雌激素組分被認(rèn)為是造成組合激素避孕藥的前血栓作用的主要原因。根據(jù)來(lái)自世界衛(wèi)生組織和疾病控制和預(yù)防美國(guó)中心的指南(“避孕用途的醫(yī)學(xué)合格標(biāo)準(zhǔn)”指南)，肥胖、高張力、吸煙或患有糖尿病的35歲和更年長(zhǎng)的女性勸阻使用組合口服避孕藥。主張所有方式的單孕激素避孕，即使對(duì)于較高VTE風(fēng)險(xiǎn)的女性例如患有遺傳性血栓形成傾向、具有雌激素誘導(dǎo)的靜脈血栓栓塞病史或復(fù)發(fā)的靜脈血栓栓塞病史的女性(CentersforDiseaseControlandPrevention.USmedicaleligibilitycriteriaforcontraceptiveuse.MMWREarlyRelease2010；59：1-86.DepartmentofReproductiveHealthWHO.Medicaleligibilitycriteriaforcontraceptiveuse.4thed.WHOPress，2009)。據(jù)回憶，單孕激素避孕(POC)取決于在女性機(jī)體內(nèi)維持高水平的孕酮，因此抑制了促卵泡激素和促黃體生成激素的分泌。POC治療導(dǎo)致缺乏任何新的卵泡的發(fā)育。在POC避孕藥制劑中，可以列舉許多作為避孕活性成分已經(jīng)被證明有效的孕激素分子，例如炔諾酮、雙醋炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、利奈孕酮、曲螺酮或長(zhǎng)效醋酸甲羥孕酮(DMPA)。關(guān)于單孕激素避孕，來(lái)自Mantha的評(píng)估單孕激素避孕藥用戶中VTE風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)性綜述和元分析沒(méi)有鑒別與使用單孕激素避孕相關(guān)的靜脈血栓栓塞的顯著風(fēng)險(xiǎn)(ManthaS等BMJ2012；345：e4944)。在一項(xiàng)最新的研究中，Lidegaard分析了超過(guò)29000名女性的第三代單孕激素丸劑(去氧孕烯)若干年且未能顯示任何與其使用相關(guān)的VTE風(fēng)險(xiǎn)增加(校準(zhǔn)的靜脈血栓栓塞事件率0.64(95％置信區(qū)間0.29-1.42))(LidegaardO.等，2001-9.BMJ2011；343：d6423)。因此，單孕激素避孕藥應(yīng)是處于VTE風(fēng)險(xiǎn)中的女性的最佳選擇，因此應(yīng)是超重或肥胖女性的安全的選擇。然而，單孕激素避孕藥的主要的已知缺點(diǎn)是出血特征的改變，導(dǎo)致激素治療期間突破性出血或點(diǎn)滴出血(breakthroughbleedingor spotting)。眾所周知的是，出血不規(guī)則是中止避孕的重要理由之一，這增加了意外妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。中止口服避孕藥的女性經(jīng)常未能替換另一種避孕藥或采用效果較差的方法。事實(shí)上，一項(xiàng)研究表明由于不規(guī)則出血而中止口服避孕藥的6％用戶中，23％具有意外妊娠(RosenbergMJ等.JReprod.Med.1995；40(5)；355-360)。使用激素避孕藥的超重或肥胖女性中的大量出血的發(fā)病率是未知的。來(lái)自評(píng)價(jià)使用兩種不同的低劑量口服避孕藥制劑的2893名女性(613名是超重或肥胖)的研究數(shù)據(jù)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，大量出血的比率在體重級(jí)別之間沒(méi)用不同(HamptonRM等，Contraception2008；77(6)：415-419)。另一個(gè)研究表明，在使用避孕陰道環(huán)Nuvaring(依托孕烯/乙炔雌二醇)期間，由正常BMI女性組和肥胖女性組報(bào)告的出血或點(diǎn)滴出血天數(shù)的總數(shù)總體沒(méi)有差異(正常BMI：8.7±SD7.3天，肥胖：7.7±SD6.0天p＝0.64)(DragomanM.等，Contraception.2013Apr；87(4)：432-436)。月經(jīng)流量的數(shù)量和頻率的不規(guī)律和重量增加是POC療法的記錄詳盡的副作用，所述POC療法例如DMPA，一種每3個(gè)月注射的長(zhǎng)效可逆的單孕激素避孕節(jié)育藥(HarelZ等Adolescents’reasonsforandexperienceafterdiscontinuationofthelong-actingcontraceptivesDepo-ProveraandNorplant.JAdolescHealth1996；19(2)：118-23；KaunitzAM.Injectabledepotmedroxyprogesteroneacetatecontraception：anupdateforU.S.clinicians.IntJFertilWomensMed1998；43(2)：73-83；KederLM等Compliancewithdepotmedroxyprogesteroneacetate：arandomized，controlledtrialofintensivereminders.AmJObstetGynecol1998；179(3Pt1)：583-5；FraserIS等.Depo-ProverauseinanAustralianmetropolitanpractice.MedJAustralia1994；160(9)：553-6；NutleyT等Treatmentofbleedingproblemsassociatedwithprogestin-onlycontraceptives：surveyresults.AdvContracept1997；13(4)：419-28；HillDA.Gynecologycasechallenge：vaginalbleedinginawomantakinganinjectablecontraceptive. MedscapeWomensHealth1998；3(1)：4)。唯一一項(xiàng)與基于DMPA的POC避孕有關(guān)的實(shí)驗(yàn)性研究似乎顯示在超重女性中過(guò)量出血風(fēng)險(xiǎn)較低(Connor等；J.Am.BoradFam.Pract.；2002，vol.15(1)：7-10).Connor等(2002)，表明當(dāng)處于用DMPA的POC治療時(shí)，與身高-體重成比例的對(duì)等人員相比，過(guò)重或肥胖女性顯示增加出血或過(guò)量出血的較低風(fēng)險(xiǎn)。Connor等(2002)關(guān)注于包括過(guò)量流量、過(guò)量出血、持續(xù)出血和連續(xù)流量(其中總稱為“過(guò)量出血”)的生理作用和包括增加的點(diǎn)滴出血、增加的流量、較重的月經(jīng)和增加的月經(jīng)持續(xù)時(shí)間(其中總稱為“增加出血”)的作用。Connor等(2002)公開(kāi)的比較結(jié)果專門涉及獨(dú)特和整體出血參數(shù)，包括“過(guò)量出血”和“增加出血”兩者。然而，Connor等不涉及DMPA對(duì)出血事件持續(xù)時(shí)間的可能影響，尤其是對(duì)發(fā)生出血或點(diǎn)滴出血的天數(shù)的可能影響。然而，從Connor等的研究看出，過(guò)重或肥胖女性仍具有不期望的點(diǎn)滴出血和出血。仍進(jìn)一步地，也可以參考由Casey等出版的研究(2013，Contraception，Vol.87：370-374)，其涉及皮下植入物(ESI)形式的基于依托孕烯的POC避孕藥。Casey等(2013)表明與非肥胖女性相比，肥胖女性較少會(huì)因?yàn)槌鲅灰?guī)律而除去ESI植入物。從以上討論的先有技術(shù)知識(shí)看出，旨在制備適用于特定的施用方案的POC避孕藥制劑的各已知孕激素候選分子可以具有不同的性質(zhì)，包括關(guān)于其對(duì)于各種出血事件的影響。最后，本領(lǐng)域通常已知，POC治療也經(jīng)常與體重增加有關(guān)，這對(duì)于過(guò)重女性尤其是超重女性特別是肥胖女性變得富有挑戰(zhàn)性，所述體重增加作用可以增加與超重和/或肥胖有關(guān)的疾病的發(fā)生，例如冠心病、高血壓、中風(fēng)、2型糖尿病、異常血脂、代謝綜合征、癌癥、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、肥胖低通氣綜合征、不育癥、膽結(jié)石、痛風(fēng)。特別是，來(lái)自Curtis的關(guān)注在肥胖女性中使用單孕激素避孕藥的系統(tǒng)性綜述建議，肥胖或超重的青春期DMPA用戶將比正常體重用戶增加更多的體重(CurtisKM.等Progestogen-onlycontraceptiveusein obesewomen.Contraception2009；80(4)：346-354)。女性經(jīng)常因?yàn)槠潴w重增加而抱怨避孕。由于這種可察覺(jué)的副作用，許多女性將中止其避孕。事實(shí)上，口服避孕藥用戶的研究發(fā)現(xiàn)，可察覺(jué)的體重增加是美國(guó)女性中中止的重要理由之一(RosenbergM.Weightchangewithoralcontraceptiveuseandduringthemenstrualcycle：resultsofdailymeasurements.Contraception1998；58：345-9)。因此，由于上述缺陷，不期望的出血或點(diǎn)滴出血、體重增加的發(fā)生，過(guò)重女性尤其是超重女性特別是肥胖女性更可能放棄POC治療，從而增加其意外妊娠的機(jī)會(huì)。因此，需要向過(guò)重女性，包括超重和肥胖女性，提供安全和有效的避孕藥制劑，尤其是顯示改善的患者順應(yīng)性的較好耐受的避孕藥制劑。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及屈螺酮(DRSP)作為唯一的避孕藥成分以至少3mg的量包含于每日活性劑量單元中用作過(guò)重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)的避孕藥。本發(fā)明還涉及屈螺酮作為唯一的避孕藥成分在制備用于過(guò)重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)的避孕藥組合物中的用途。本發(fā)明還涉及屈螺酮在制備導(dǎo)致過(guò)重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)中出血事件的天數(shù)減少的避孕藥制劑中的用途。本說(shuō)明書(shū)全文公開(kāi)與不過(guò)重的女性患者相比，出血事件的天數(shù)總體上明顯減少。所述包含屈螺酮作為唯一的避孕藥成分的避孕藥制劑詳細(xì)并在遍及本說(shuō)明書(shū)的多個(gè)實(shí)施方式中描述。另一方面，本發(fā)明涉及一種方法，包括向過(guò)重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)施用以至少3mg的量包含屈螺酮的藥物組合物。本發(fā)明涉及一種方法，包括向過(guò)重女性患者(包括超重女性患者 以及肥胖女性患者)施用以至少3mg的量包含屈螺酮的藥物組合物，其中所述藥物組合物允許28天的每日劑量方案，且其中在所述含屈螺酮的初次施用在患者中建立了其避孕作用之后，所述患者在28天每日劑量方案周期內(nèi)可以略過(guò)高達(dá)4個(gè)劑量。本發(fā)明還涉及屈螺酮在制備導(dǎo)致過(guò)重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)中具有出血事件的天數(shù)總體明顯減少的避孕藥制劑中的用途。本說(shuō)明書(shū)全文公開(kāi)與不過(guò)重的女性患者相比，具有出血事件的天數(shù)的總體和明顯減少。所述包含屈螺酮作為唯一的避孕藥成分的避孕藥制劑詳細(xì)并在遍及本說(shuō)明書(shū)的多個(gè)實(shí)施方式中描述。本發(fā)明還涉及屈螺酮在制備導(dǎo)致女性患者中具有出血事件的天數(shù)總體明顯減少的避孕藥試劑盒中的用途，其中所述避孕藥試劑盒包含一個(gè)或多個(gè)包裝單元，其中各包裝單元包含21-28個(gè)每日活性劑量單元和其中：a)各每日活性劑量單元包含至少3mg的量的屈螺酮，無(wú)雌激素，和b)單個(gè)每日活性劑量單元，當(dāng)在禁食條件下口服施用時(shí)，適于提供具有以下特性的屈螺酮藥代動(dòng)力學(xué)特性：(i)2.2h-6h的平均tmax范圍和(ii)小于約30ng/ml的平均Cmax，和(iii)任選至少約300ng*h/ml的平均AUC0h-tlast。Cmax和tmax值分別是指口服施用包含DRSP的目的組合物的單個(gè)每日劑量單元后的最大DRSP血漿濃度和到達(dá)它的時(shí)間。換言之，Cmax和tmax是指口服攝取目的組合物的單個(gè)每日劑量單元后觀察到的屈螺酮血漿濃度峰的特征。AUC0h-tlast對(duì)應(yīng)于通過(guò)整合屈螺酮血漿濃度對(duì)比間隔[0h-tlast]內(nèi)的時(shí)間而獲得的面積，點(diǎn)“0h”是指口服攝取目的組合物的單個(gè)每日劑量單元和點(diǎn)“tlast”是指DRSP血漿濃度是可以計(jì)量的最后時(shí)間。DRSP血漿濃度可通過(guò)眾所周知的方法測(cè)定。例如，適當(dāng)?shù)牧炕椒ò◤娜搜獫{中提取DRSP然后利用液相色譜加上串聯(lián)質(zhì)譜法將其 量化。在一個(gè)實(shí)施方式中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用Kirk等描述的分析方法(RapidCommunicationinMassSpectrometry，2006；20：1247-1252)。這種方法包括用GirardP肼溶液衍生屈螺酮的步驟以增加隨后的MS分析期間DRSP的響應(yīng)。該方法通常適于量化約0.25到約100ng/ml濃度范圍內(nèi)人EDTA血漿中的DRSP。如本文所使用，平均AUC0h-tlast、平均Cmax和平均tmax是指從經(jīng)受包含屈螺酮的組合物的一個(gè)每日劑量單元的單次口服施用的一組育齡的健康女性志愿者獲得的個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)測(cè)定的算術(shù)平均值。該組健康女性志愿者可以包含足夠的女性以提供統(tǒng)計(jì)學(xué)上確信的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果。優(yōu)選地，所述組包括至少十名育齡的健康女性。如本文所使用，育齡的健康女性是指18-40歲之間的絕經(jīng)前白人女性，具有正常體重且沒(méi)有健康問(wèn)題，尤其是沒(méi)有代謝、腎、肝或婦科疾病。本發(fā)明還涉及屈螺酮在制備導(dǎo)致女性患者中具有出血事件的天數(shù)減少的避孕藥試劑盒中的用途，其中所述避孕藥試劑盒包含一個(gè)或多個(gè)包裝單元，其中各包裝單元包含21-28個(gè)每日活性劑量單元和其中：(a)各每日活性劑量單元中屈螺酮的量為至少3mg，無(wú)雌激素，和(b)各每日活性劑量單元以某種形式包含屈螺酮，使得：(i)不大于50％的初始存在于所述每日活性劑量單元中的屈螺酮在30分鐘內(nèi)溶解和(ii)至少50％的所述屈螺酮在3小時(shí)到4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)溶解，當(dāng)所述每日活性劑量根據(jù)USPXXIII槳式法進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)時(shí)，屈螺酮的百分比與初始存在于所述每日活性劑量單元中的屈螺酮的量相關(guān)。附圖說(shuō)明圖1：闡明進(jìn)行基于DRSP的避孕藥治療的女性的體重指數(shù)(BMI)相對(duì)于體重變化(kg)之間的相關(guān)性的圖。體重變化通過(guò)從篩選時(shí)的體重減去第6次探視(第13個(gè)周期的第24±2天)時(shí)的體重來(lái)測(cè)量。任何負(fù)結(jié)果指示體重減輕。BMI低于30kg/m2的女性(左)不存在任何平均體重變化，而B(niǎo)MI大于30kg/m2的女性(右)在避孕藥治療期間確實(shí)存在輕微但顯著的體重變化。圖2：闡明進(jìn)行基于DRSP的避孕藥治療的女性的體重指數(shù)(BMI)相對(duì)于心率變化之間的相關(guān)性的圖。心率變化通過(guò)從篩選時(shí)的心率減去第6次探視(第13個(gè)周期的第24±2天)時(shí)的心率來(lái)測(cè)量。任何正結(jié)果指示避孕藥治療期間的較高心率。BMI低于30kg/m2的女性(左)在避孕藥治療期間確實(shí)存在輕微但顯著的心率增加，而B(niǎo)MI大于30kg/m2的女性(右)在避孕藥治療期間不存在任何心率變化。發(fā)明詳述本發(fā)明人最近開(kāi)發(fā)了基于結(jié)晶和非微粉化形式的屈螺酮(DRSP)的新型避孕藥試劑盒和新型避孕藥物組合物(WO2012/000981)。DRSP是第四代孕激素，其衍生自螺內(nèi)酯且具有模擬天然孕酮的藥理學(xué)特性。DRSP缺乏雄激素、糖皮質(zhì)激素和抗糖皮質(zhì)激素活性，但確實(shí)具有有效的抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄性激素的性質(zhì)。已表明至少3mgDRSP的口服每日劑量能夠在21天的單個(gè)治療周期內(nèi)抑制排卵。3mgDRSP/30μg炔雌醇的組合通過(guò)以低頻率的卵泡成熟來(lái)抑制排卵從而提供合理的避孕安全界限(Rosenbaum等，2000，TheEuropeanJournalofContraceptionandReproductiveHealthCare，5，16-24)。與其他市場(chǎng)上可獲得的基于DRSP的避孕藥制劑相反，根據(jù)WO2012/000981的基于DRSP的避孕藥制劑依賴于DRSP緩慢的體外溶解速率。此外，根據(jù)WO2012/000981的基于DRSP的避孕藥制劑顯示特有的藥代動(dòng)力學(xué)特性。尤其是，當(dāng)在禁食條件下口服施用時(shí)，包含至少3mg的量的DRSP的單個(gè)每日活性劑量單元適于提供具有以下特性的 DRSP藥代動(dòng)力學(xué)特性：-2.2h-6h的平均tmax范圍和-小于約30ng/ml的平均Cmax。如本文實(shí)施例所示，用本文描述的基于DRSP的POC制劑治療的過(guò)重女性(即BMI為25kg/m2或更高的女性)中每一治療周期中出血事件的天數(shù)(i)與經(jīng)受相同避孕藥治療的非超重女性(即BMI為24.9kg/m2或更低的女性)比較，在第2到4個(gè)治療周期內(nèi)，減少了約22.5％，(ii)與經(jīng)受相同避孕藥治療的非超重女性(即BMI為24.9kg/m2或更低的女性)比較，在第2到6個(gè)治療周期內(nèi)，減少了約27.7％，(iii)與經(jīng)受相同避孕藥治療的非超重女性(即BMI為24.9kg/m2或更低的女性)比較，在第2到9個(gè)治療周期內(nèi)，減少了約30.8％，(iv)與經(jīng)受相同的避孕藥治療的非超重女性(即BMI為24.9kg/m2或更低的女性)比較，在第5到7個(gè)治療周期內(nèi)，減少了約23.1％和(v)與經(jīng)受相同的避孕藥治療的非超重女性(即BMI為24.9kg/m2或更低的女性)比較，在第7到9個(gè)治療周期內(nèi)，減少了約22.5％。利用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)所觀察到的差異是統(tǒng)計(jì)上顯著的(p＜0.01)。如本文實(shí)施例進(jìn)一步所示，過(guò)重女性(即BMI為25kg/m2或更高的女性)中出血事件的平均天數(shù)(i)在第2到4個(gè)治療周期內(nèi)，每一治療周期不超過(guò)13％，(ii)在第2到6個(gè)治療周期內(nèi)，每一治療周期不超過(guò)11％，(iii)在第2到9個(gè)治療周期內(nèi)，在第5到7個(gè)治療周期內(nèi)，在第7到9個(gè)治療周期內(nèi)，每一治療周期不超過(guò)10％。如本文所使用，周期“治療周期”包括28天療程，其中所述治療包括施用21到28個(gè)連續(xù)日劑量的活性測(cè)試產(chǎn)物片劑且可以包括至多施用7個(gè)日劑量的安慰劑片劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，治療周期包括施用24個(gè)連續(xù)日劑量的活性測(cè)試產(chǎn)物片劑和隨后連續(xù)4天施用安慰劑片劑。如本文所使用，“每一治療周期中出血事件的天數(shù)”包括在一個(gè)治療周期內(nèi)一個(gè)或多個(gè)出血發(fā)作的天數(shù)，不管周期的時(shí)間，即活性測(cè)試產(chǎn)物或安慰劑。如本文實(shí)施例所示，用本文描述的基于DRSP的POC制劑治療的過(guò)重女性(即BMI為25kg/m2或更高的女性)中每一治療周期中出血事件的天數(shù)與經(jīng)受相同避孕藥治療的非過(guò)重女性(即BMI為24.9kg/m2或更低的女性)比較，在所研究的治療周期的任何周期內(nèi)總是減少至少5.0％。如本文所使用，每一治療周期中出血事件的天數(shù)減少“至少5％”包括減少至少6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％和30％。例如，可以評(píng)價(jià)3個(gè)連續(xù)的治療周期中與經(jīng)受相同避孕藥治療的非過(guò)重女性比較，用基于DRSP的POC制劑治療的過(guò)重女性中每一治療周期出血事件天數(shù)減少的平均百分比，且可以為15％到30％，優(yōu)選20％到25％，更優(yōu)選22％到24％。應(yīng)理解過(guò)重女性中每一治療周期出血事件天數(shù)減少的平均百分比可以取決于參數(shù)例如初始體重、年齡、自治療開(kāi)始過(guò)去的時(shí)間而變化。如本文實(shí)施例進(jìn)一步所示，用本文描述的基于DRSP的POC制劑治療的肥胖女性(即BMI為30kg/m2或更高的女性)中每一治療周期出血事件的天數(shù)(i)與經(jīng)受相同的避孕藥治療的非肥胖女性(即BMI為29.9kg/m2或更低的女性)比較，在第2到4個(gè)治療周期內(nèi)，減少了約60.1％，(ii)與經(jīng)受相同的避孕藥治療的非肥胖女性(即BMI為29.9kg/m2或更低的女性)比較，在第2到6個(gè)治療周期內(nèi)，減少了約67.9％，(iii)與經(jīng)受相同的避孕藥治療的非肥胖女性(即BMI為29.9kg/m2或更低的女性)比較，在第2到9個(gè)治療周期內(nèi)，減少了約69.7％，(iv)與經(jīng)受相同的避孕藥治療的非肥胖女性(即BMI為29.9kg/m2或更低的女性)比較，在第5到7個(gè)治療周期內(nèi)，減少了約48.1％和(v)與經(jīng)受相同的避孕藥治療的非肥胖女性(即BMI為29.9kg/m2或更低的女性)比較，在第7到9個(gè)治療周期內(nèi)，減少了約62.0％。利用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)所觀察到的差異是統(tǒng)計(jì)上顯著的(p＜0.05)。如本文實(shí)施例進(jìn)一步所示，肥胖女性(即BMI為30kg/m2或更高 的女性)中出血事件的平均天數(shù)(i)在第2到4個(gè)治療周期內(nèi)，在第5到7個(gè)治療周期內(nèi)，每一治療周期不超過(guò)約7％，(ii)在第2到6個(gè)治療周期內(nèi)，在第2到9個(gè)治療周期內(nèi)，在第7到9個(gè)治療周期內(nèi)，每一治療周期不超過(guò)約5％。因此，如本文實(shí)施例所示，用本文描述的基于DRSP的POC制劑治療的肥胖女性(即BMI為30kg/m2或更高的女性)中每一治療周期出血事件的天數(shù)與經(jīng)受相同避孕藥治療的非肥胖女性(即BMI為29.9kg/m2或更低的女性)比較，在所研究的治療周期的任何周期內(nèi)總是減少大約10.0％。如本文所使用，每一治療周期出血事件的天數(shù)減少“至少10％”包括減少至少11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％和50％?？梢赃M(jìn)一步評(píng)價(jià)3個(gè)連續(xù)的治療周期中與經(jīng)受相同避孕藥治療的非肥胖女性比較，用基于DRSP的POC制劑治療的肥胖女性中每一治療周期出血事件的天數(shù)減少的平均百分比，且可以為30％到75％，優(yōu)選40％到75％，更優(yōu)選45％到65％。本發(fā)明人所顯示的具有出血或點(diǎn)滴出血的天數(shù)減少可以有利于過(guò)重女性(包括超重和肥胖女性)，并相當(dāng)大地改善其生活舒適性，同時(shí)提供依從性的避孕藥治療，因此增加了避孕藥治療的效率。除具有出血或點(diǎn)滴出血的天數(shù)減少之外，向過(guò)重女性、特別是超重女性和尤其是肥胖女性口服施用根據(jù)WO2012/000981的基于DRSP的POC治療還可以提供體重變化的益處和靜止心率變化的益處，如本文實(shí)施例所示。事實(shí)上，當(dāng)向過(guò)重女性、特別是超重女性和尤其是肥胖女性施用時(shí)，與在該治療期間沒(méi)有觀察到對(duì)體重變化的影響和觀察到靜止心率的輕微明顯增加的一般群體的女性比較，這種基于DRSP的避孕藥組合物導(dǎo)致平均明顯的體重減輕和靜止心率無(wú)變化。因此，根據(jù)本發(fā)明的基于DRSP的避孕藥治療允許過(guò)重女性(包括肥胖女性，其包括體重指數(shù)(BMI)為30kg/m2或更高的女性)較好地遵循藥方的避孕藥治療，從而降低放棄(droppingoff)所述避孕藥治療的風(fēng)險(xiǎn)并因此增加意外妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及屈螺酮作為唯一的活性成分以3mg或更高的量和尤其以3-6mg的量包含于每日活性劑量單元中用作避孕藥，與經(jīng)受相同避孕藥治療的非超重女性相比，將超重女性中出血事件的天數(shù)減少5％或更高，優(yōu)選10％或更高。此外，本文公開(kāi)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，每一治療周期出血事件的天數(shù)減少的作用趨于隨著用DRSP-POC制劑的避孕藥治療的持續(xù)時(shí)間而增加，以到達(dá)減少15％或更高。如本文實(shí)施例所公開(kāi)，每一治療周期出血事件的天數(shù)減少超過(guò)30％發(fā)生于2到9個(gè)治療周期內(nèi)的超重女性中。此外，本發(fā)明涉及屈螺酮作為唯一的活性成分以3mg或更高的量和尤其以3-6mg的量包含于每日活性劑量單元中用作避孕藥，與經(jīng)受相同避孕藥治療的非肥胖女性相比，將肥胖女性中出血事件的天數(shù)減少10％或更高。如本發(fā)明實(shí)施例所公開(kāi)，具出血事件的天數(shù)減少超過(guò)45％發(fā)生于2到9個(gè)治療周期內(nèi)的肥胖女性中。如本文實(shí)施例進(jìn)一步所示，初始治療周期后的任何治療周期內(nèi)超重或肥胖女性中出血事件的天數(shù)不超過(guò)約20％、15％、10％、8％或5％。1-屈螺酮的每日活性劑量一方面，本發(fā)明涉及DRSP作為唯一的避孕藥成分以至少3mg的量包含于每日活性劑量單元中用作過(guò)重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)的避孕藥。如本文所使用，“避孕藥成分”是指當(dāng)在21到28天內(nèi)連續(xù)向女性患者以有效量每日施用時(shí)，可以防止妊娠的成分。避孕藥成分可以通過(guò)多種生物效應(yīng)防止妊娠發(fā)生。例如，可以通過(guò)抑制排卵、通過(guò)稠化子宮頸粘液(其降低精子生存力和滲透)和/或通過(guò)防止胚胎植入來(lái)防止妊娠。如本文所使用，表述“唯一的避孕藥成分”意欲指DRSP是促進(jìn)避孕 的唯一成分。換句話說(shuō)，避孕藥成分不包含雌激素。屈螺酮或DRSP，即6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21，17-羧內(nèi)酯，且進(jìn)一步鑒定為CAS登記號(hào)67392-87-4，是藥理學(xué)特性與天然孕酮非常接近的合成的孕激素。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“屈螺酮”是指屈螺酮本身、屈螺酮溶劑合物和屈螺酮衍生物或前藥。DRSP可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中所描述，例如描述于US4129564、WO9806738、EP11746101或WO2006061309的眾所周知的方法制備。描述于WO2006061309的方法可能尤其適于制備DRSP。不言而喻，可以進(jìn)行制備DRSP的方法使得滿足良好生產(chǎn)規(guī)范(GMP)要求。為確保DRSP的良好生物利用率，初始包含于避孕藥組合物中的大量DRSP必須在合理時(shí)間范圍內(nèi)釋放。在包含DRSP的組合物的DRSP體外溶解速率使得至少50％的初始存在于所述組合物中的DRSP在3小時(shí)到4小時(shí)的時(shí)間范圍內(nèi)溶解的情況下，可以實(shí)現(xiàn)DRSP的良好生物利用率。如本文所使用，“活性每日劑量單元”是指當(dāng)向女性患者每日施用時(shí)能夠防止妊娠的劑量單元。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性每日劑量單元能夠阻止排卵。如本文所使用，“女性患者”是指從青春期到絕經(jīng)期的育齡女性個(gè)體。育齡女性個(gè)體也包括圍絕經(jīng)期女性。體重指數(shù)(BMI)是常用于在成人中分類超重和肥胖的體重與身高的簡(jiǎn)單指數(shù)。它定義為一個(gè)人的體重(公斤)除以他身高(米)的平方(kg/m2)。WHO(世界衛(wèi)生組織)接受的與成人BMI范圍有關(guān)的體重標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)類別如下：-BMI低于18.5kg/m2指示體重過(guò)輕狀態(tài)；-BMI為18.5kg/m2-24.9kg/m2指示正常體重狀態(tài)；-BMI為25.0kg/m2-29.9kg/m2指示超重狀態(tài)；和-BMI為30.0kg/m2或更高指示肥胖狀態(tài)。如本文所使用，過(guò)重女性患者包括BMI為25.0kg/m2或更高的女性患者，其包括超重女性患者和肥胖女性患者。如本文所使用，超重女性患者包括BMI為25.0kg/m2到29.9kg/m2的女性患者。如本文所使用，肥胖女性患者包括BMI為30.0kg/m2或更高的女性患者。在某些實(shí)施方式中，所述女性患者的BMI為25.0kg/m2或更高。在某些實(shí)施方式中，所述女性患者的BMI為30.0kg/m2或更高。在某些實(shí)施方式中，所述每日活性劑量單元包含于避孕試劑盒內(nèi)，所述避孕藥試劑盒包含一個(gè)或多個(gè)包裝單元，其中各包裝單元包含21-28個(gè)每日活性劑量單元和其中：(a)各每日活性劑量單元中DRSP的量為至少3mg，無(wú)雌激素，和(b)各每日活性劑量單元包含某種形式的DRSP，使得：(i)不大于50％的初始存在于所述每日活性劑量單元中的DRSP在30分鐘內(nèi)溶解和(ii)至少50％的所述DRSP在3小時(shí)到4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)溶解，當(dāng)所述每日活性劑量根據(jù)USPXXIII槳式法進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)時(shí)，DRSP的百分比與初始存在于所述每日活性劑量單元中的DRSP的量相關(guān)。包含DRSP的每日活性劑量單元的特征在于DRSP緩慢的體外溶解速率。如本文所使用，“DRSP緩慢的體外溶解速率”是指當(dāng)所述每日活性劑量單元進(jìn)行溶出試驗(yàn)時(shí)，DRSP的釋放使得不超過(guò)50％的初始存在于所述每日活性劑量單元中的DRSP在30分鐘內(nèi)溶解。如本文所意圖，不超過(guò)50％的DRSP包括不超過(guò)45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％的初始存在于所述每日活性劑量單元中的DRSP。在一些實(shí)施方式中，不超過(guò)40％的初始存在于所述每日活性劑量單元中的DRSP在30分鐘內(nèi)溶解。如本文所使用，DRSP的百分比與初始存在于所述每日活性劑量單元中的DRSP的量相關(guān)。DRSP的體外溶解速率可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)描述的任何眾所周知的方法來(lái)評(píng)價(jià)。DRSP的體外溶解速率優(yōu)選通過(guò)USPXXIII槳式法來(lái)評(píng)價(jià)。簡(jiǎn)言之，將待測(cè)試的由包含DRSP的避孕藥組合物組成的片劑置于900mL37℃(±0.5℃)的水中。利用USP溶出試驗(yàn)裝置2以50rpm的攪拌速度進(jìn)行溶出試驗(yàn)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，各每日活性單位劑量中的DRSP的量為至少3mgDRSP。至少3mgDRSP包括至少3.5mg、至少4mgDRSP、至少4.5mgDRSP、至少5mgDRSP或至少5.5mgDRSP。在一些實(shí)施方式中，由上述避孕藥組合物組成的活性每日劑量單元可以包含約3mg到約6mg的DRSP的量。約3mg到約6mg的每日劑量包括3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg和6mg的日劑量。在某些實(shí)施方式中，各每日活性單位劑量中的DRSP的量為約3.5mg到4.5mg。如本文所使用，“特定值”之前的術(shù)語(yǔ)“約”定義了從“所述特定值減去所述特定值的10％”到“所述特定值加上所述特定值的10％”的范圍。例如，“約50”定義了45到55的范圍。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)或多個(gè)包裝單元進(jìn)一步包含1到7個(gè)藥學(xué)上可接受的安慰劑的每日劑量單元。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“安慰劑”意欲指藥理學(xué)惰性或無(wú)害的物質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，各包裝單元包含24個(gè)每日活性劑量單元。在某些實(shí)施方式中，各包裝單元包含4個(gè)每日安慰劑劑量單元。在某些實(shí)施方式中，DRSP為結(jié)晶形式。在某些實(shí)施方式中，DRSP為非微粉化形式。如已經(jīng)提及的，結(jié)晶和非微粉化形式的DRSP允許DRSP緩慢的體外溶解速率。獲得本發(fā)明的包含DRSP的組合物的一種方法是使用具有適當(dāng)?shù)谋缺砻娣e的顆粒形式，例如非微粉化的顆粒形式的DRSP。已經(jīng)表明比表面積為約2000cm2/g-約8500cm2/g的顆粒形式的DRSP可適于獲得本發(fā)明的避孕藥組合物。具體的比表面積可利用BET法(氣體吸附法)根據(jù)實(shí)驗(yàn)測(cè)定。在某些實(shí)施方式中，顆粒形式的DRSP的比表面積為約2,000cm2/g-約8,500cm2/g。這種比表面積范圍包括大約2000cm2/g、2500cm2/g、3000cm2/g、3500cm2/g、4000cm2/g、4500cm2/g、5000cm2/g、5500cm2/g、6000cm2/g、6100cm2/g、6200cm2/g、6300cm2/g、6400cm2/g、6500cm2/g、6600cm2/g、6700cm2/g、6800cm2/g、6900cm2/g、7000cm2/g、7500cm2/g、8000cm2/g和8500cm2/g的值。至于粒徑分布，應(yīng)該避免直徑大于200μm的DRSP顆粒，從而不會(huì)急劇削弱體外溶解速率以及體內(nèi)生物利用率，因?yàn)檫@種顆粒的可溶性差。在某些實(shí)施方式中，DRSP的d50小于70μm。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，DRSP顆粒的d50為10μm-60μm。約10μm-約60μm的d50范圍包括10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm和60μm的d50。在一些實(shí)施方式中，存在于本發(fā)明組合物中的DRSP的粒徑分布的特征在于：(i)小于約100μm的d90粒徑，和/或(ii)約10μm-60μm的d50粒徑，和/或(iii)大于約3μm的d10粒徑。在一些其他的實(shí)施方式中，DRSP顆粒的d50為約10μm-約30μm。在這種實(shí)施方式中，存在于本發(fā)明組合物中的DRSP的粒徑分布的特征在于至少一種以下特征：(i)小于約100μm的d90粒徑，(ii)約10μm-約30μm的d50粒徑，和(iii)大于約3μm的d10粒徑。如本文所使用，“d90粒徑”是指粒徑分布使得至少90％顆粒的粒徑直徑小于特定值。如本文所使用，“d50粒徑”是指粒徑分布使得至少50％顆粒的粒徑直徑小于特定值。如本文所使用，“d10粒徑”是指粒徑分布使得至少10％顆粒的粒徑直徑小于特定值。小于約100μm的d90粒徑包括小于約90μm、80μm、70μm、60μm、55μm、50μm、45μm、40μm、38μm、36μm、34μm、32μm、30μm、28μm、26μm、24μm、22μm、20μm的d90粒徑。約10μm-約30μm的d50粒徑包括約10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm、30μm的值。大于約3μm的d10粒徑包括大于約3μm、3.5μm4.5μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm的d10粒徑。不言而喻，d10粒徑值小于d50粒徑值，d50粒徑值小于d90粒徑值。DRSP粒徑分布，尤其是d90、d10和d50值，可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)眾所周知的方法來(lái)測(cè)定，例如篩分分析、激光衍射法、照片分析或光學(xué)計(jì)數(shù)法。特別優(yōu)選激光衍射法。粒徑分布可通過(guò)在濕的分散體中的激光衍射來(lái)測(cè)定。分散劑優(yōu)選為水。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含顆粒形式的DRSP，所述DRSP的粒徑分布具有選自以下特征的兩種特征的組合：(i)小于約100μm的d90粒徑，(ii)約10μm-約30μm的d50粒徑，和(iii)大于約3μm的d10粒徑。換言之，DRSP的粒徑分布具有選自特征(i)和特征(ii)、特征(i)和特征(iii)、以及特征(ii)和特征(iii)的特征的組合。在一些其他實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含非微粉化形式的DRSP，所述DRSP的粒徑分布的特征為：(i)小于約100μm的d90粒徑，(ii)約10μm-約30μm的d50粒徑，和(iii)大于約3μm的d10粒徑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，DRSP粒徑分布的特征還在于d90粒徑值小于50μm以及沒(méi)有顆粒的粒徑大于80μm。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的避孕藥組合物包含顆粒形式的DRSP，所述DRSP的d90粒徑為約20μm-約40μm，d50粒徑為約10μm-約30μm和d10粒徑為約3μm-約9μm，且其中沒(méi)有顆粒的粒徑大于80μm，更優(yōu)選沒(méi)有顆粒的粒徑大于60μm。在一些其他實(shí)施方式中，本發(fā)明避孕藥組合物包含顆粒形式的屈螺酮，所述顆粒形式的屈螺酮具有：(i)約30μm-約40μm的d90粒徑，(ii)約15μm-約25μm的d50粒徑，和(iii)約5μm-約9μm的的d10粒徑，且其中沒(méi)有顆粒的粒徑大于80μm，更優(yōu)選沒(méi)有顆粒的粒徑大于60μm。在一些其他實(shí)施方式中，本發(fā)明避孕藥成分由顆粒形式的DRSP代表，所述DRSP的比表面積為約2000cm2/g-約8000cm2/g，且其d50粒徑為10μm-60μm。為獲得具有上述比表面積和/或粒徑分布的顆粒形式的DRSP，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用現(xiàn)有技術(shù)眾所周知的方法，例如任選與篩分法結(jié)合的研磨法。例如，通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)描述的任何合成法獲得的DRSP可以進(jìn)行球磨或錘磨步驟，任選繼之以振動(dòng)篩分步驟。隨后的振動(dòng)篩分步驟可以去除將削弱DRSP的藥代動(dòng)力學(xué)特性和體外溶出特性的最細(xì)和最大的DRSP顆粒。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)來(lái)調(diào)節(jié)研磨和篩分步驟的參數(shù)，以獲得DRSP的適當(dāng)?shù)念w粒形式?？梢允褂玫倪m當(dāng)?shù)难心C(jī)包括液力磨礦機(jī)、球磨機(jī)或棒磨機(jī)、錘磨機(jī)、割機(jī)和振蕩制粒器。DRSP的適當(dāng)?shù)念w粒形式也可通過(guò)任選與篩分步驟結(jié)合的結(jié)晶或 沉淀法來(lái)制備，以完全控制DRSP顆粒的粒徑。沉淀法可以包括以下步驟：(i)將DRSP溶于水可混溶溶劑中，和(ii)攪拌下將所得溶液分散于冷水中，從而誘導(dǎo)DRSP沉淀。然后通過(guò)過(guò)濾法回收DRSP顆粒。水可混溶溶劑可以是常用于結(jié)晶或沉淀法中的溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷或二甲亞砜、二甲基乙酰胺或丙酮。這種方法能夠獲得基本上為結(jié)晶形式的DRSP。通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定待使用的沉淀法的參數(shù)，從而獲得DRSP的適當(dāng)形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)調(diào)節(jié)所述沉淀法的參數(shù)(例如待使用的溶劑、水和任選的表面活性劑的量)。2-避孕方法本發(fā)明還涉及一種方法，包括向過(guò)重女性患者施用以至少3mg的量包含屈螺酮的藥物組合物，其中所述藥物組合物允許28天的每日劑量方案，且其中在所述含屈螺酮的初次施用在患者中建立了其避孕作用之后，所述患者在28天每日劑量方案周期內(nèi)可以略過(guò)高達(dá)4個(gè)劑量。在上述方法的一些實(shí)施方式中，所述女性患者的BMI為25kg/m2或更高。在上述方法的一些實(shí)施方式中，所述女性患者患有肥胖。如本文所使用，“每日劑量方案”是指用于肥胖女性患者的避孕方法包括在28天期間的若干連續(xù)天數(shù)期間內(nèi)內(nèi)，即對(duì)應(yīng)于月經(jīng)周期的平均長(zhǎng)度的周期內(nèi)向所述女性患者施用由如本文詳細(xì)描述的藥物組合物組成的活性每日劑量單元的步驟。如本文所使用，“活性每日劑量單元”是指當(dāng)在28個(gè)連續(xù)天的期間內(nèi)向女性患者施用時(shí)能夠防止妊娠的劑量單元。DRSP建立其避孕作用之后，所述方法可以包括無(wú)避孕藥周期的第二階段，即在此期間不向女性患者施用避孕藥成分的階段。在所述第二階段期間，可以向女性患者施用每日安慰劑劑量單元。在一些其他情況下，不向女性患者施用丸劑?！懊咳瞻参縿﹦┝繂卧睉?yīng)理解為包含在所述劑量單元中的成分是藥學(xué)上惰性或無(wú)害的。換言之，所述每日安慰劑劑量單元不包含任何如本文所定義的避孕藥成分。這種第二階段可以使得發(fā)生規(guī)律的月經(jīng)出血，因此能夠模擬天然的月經(jīng)周期。此外，據(jù)信所述第二階段能夠分泌內(nèi)源性雌二醇，其可能對(duì)于女性患者的骨代謝具有一些益處。在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物還允許在用于所述患者的所述28天每日劑量方案期間略過(guò)高達(dá)兩個(gè)所述DRSP的非連續(xù)日，前提是所述高達(dá)兩個(gè)略過(guò)的非連續(xù)日之后，所述DRSP略過(guò)的劑量在約24小時(shí)內(nèi)攝取。在某些實(shí)施方式中，所述略過(guò)的高達(dá)4個(gè)劑量在非連續(xù)日。在某些實(shí)施方式中，所述略過(guò)的高達(dá)4個(gè)劑量在連續(xù)日。在總體方面，非微粉化和結(jié)晶形式的DRSP優(yōu)選用于制備本發(fā)明的藥物組合物。待向肥胖女性患者施用的DRSP的每日劑量方案也可以根據(jù)女性患者的個(gè)體因素例如年齡、體重、總體健康和飲食來(lái)調(diào)節(jié)。所述每日劑量方案也可以根據(jù)可能發(fā)生的藥物相互作用而改變。所述每日劑量方案也可以根據(jù)通過(guò)施用DRSP尋求的除了防止妊娠以外的額外生物效應(yīng)而改變。待向女性患者施用的DRSP的每日劑量方案可以低于或高于之前提及的劑量。例如，圍絕經(jīng)期女性患者可能需要較高或較低的每日DRSP劑量，以改善其總體狀況和例如改善其月經(jīng)周期的規(guī)律性。每日劑量方案的調(diào)節(jié)可以由醫(yī)生常規(guī)決定。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法例如描述于Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(LippincottWilliams&Wilkins；TwentyfirstEdition，2005)的那些來(lái)配制?？捎糜谂渲票景l(fā)明避孕藥組合物的藥學(xué)上可接受的賦形劑尤其描 述于HandbookofPharmaceuticalsExcipients，AmericanPharmaceuticalAssociation(PharmaceuticalPress；6thRevisededition，2009)。適當(dāng)?shù)馁x形劑的實(shí)例包括但不限于填充劑、載體、稀釋劑、粘合劑、抗結(jié)塊劑、增塑劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、著色劑、染料、抗氧化劑、抗粘劑、軟化劑、防腐劑和助流劑。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的避孕藥組合物包含一種或多種選自粘合劑、填充劑、助流劑和潤(rùn)滑劑的賦形劑。填充劑的實(shí)例包括但不限于無(wú)水乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、改性淀粉、二元鈣磷酸鹽二水合物、硫酸鈣三水合物、硫酸鈣二水合物、碳酸鈣、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇及其組合。潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、丙二醇、PEG、硬脂酸、植物油、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、礦物油單硬脂酸聚氧乙烯及其組合。粘合劑的實(shí)例包括但不限于淀粉例如馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉；膠例如黃芪膠、阿拉伯膠和凝膠；微晶纖維素、羥基丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙甲基纖維素；聚乙烯基吡咯烷酮及其組合。助流劑的實(shí)例包括二氧化硅、三硅酸鎂、粉末狀纖維素、淀粉、滑石和磷酸三鈣。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物組合物不包含大量的表面活性劑。大量表面活性劑可能通過(guò)增加其溶解的初始速率而削弱DRSP的體外溶出特性。表面活性劑包括非離子型表面活性劑例如聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯和離子型表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉。不言而喻，待使用的DRSP可以是具有在本說(shuō)明書(shū)中詳細(xì)描述的比表面積和/或d90、d10和d50粒徑的顆粒形式。所述避孕藥組合物可任選包含額外的賦形劑，其按重量計(jì)算可占約0.1％-10％。本發(fā)明的避孕藥組合物可以配制成適于口服施用的蓋侖形式(galenicform)。這種形式包括但不限于片劑、錠劑、顆粒、丸劑、 膠囊、粉末和懸浮液。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，將所述避孕藥組合物配制成用于口服施用的固體形式，例如片劑、膠囊、顆粒、錠劑和丸劑。這種固體形式尤其適于用作根據(jù)本發(fā)明的避孕藥試劑盒中的每日活性劑量單元。當(dāng)將所述藥物組合物配制成固體形式例如片劑或丸劑時(shí)，所述固體形式可以方便地包被于適合的成膜劑例如羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素或乙基纖維素，可以向其中任選添加適合的賦形劑，例如軟化劑如甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯或三乙酸甘油酯，填充劑如蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或乳糖，或著色劑如氫氧化鈦等。片劑、丸劑或顆粒形式的藥物組合物可通過(guò)常規(guī)方法例如直接壓片、干法制粒和濕法制粒來(lái)制備。在一些實(shí)施方式中，固體形式通過(guò)直接壓片來(lái)獲得。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供制備如本文所述的避孕藥組合物的方法，包括由以下組成的步驟：(i)提供如本說(shuō)明書(shū)之前詳細(xì)描述的顆粒形式的DRSP；(ii)提供一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑；和(iii)將步驟(i)中提供的DRSP與步驟(ii)中提供的一種或多種賦形劑混合。如上文詳細(xì)描述，申請(qǐng)人提供技術(shù)指南以獲得包含某一形式的DRSP的組合物，使得：(i)不大于50％的初始存在于所述組合物中的DRSP在30分鐘內(nèi)溶解和(ii)至少50％的所述DRSP在3小時(shí)到4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)溶解，當(dāng)所述組合物進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)時(shí)，DRSP的百分比與初始存在于所述組合物中的DRSP的量相關(guān)。具有上文詳細(xì)描述的這種體外溶解特性或體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性的包含DRSP的組合物可通過(guò)多種其他方法實(shí)現(xiàn)。通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)并給予公知常識(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可修改(i)DRSP的 粒徑分布和(ii)賦形劑的量和性質(zhì)，以獲得具有本申請(qǐng)所描述的體外溶解特性和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性的其它可選的組合物。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可設(shè)想包含(i)微粉化DRSP和(ii)緩釋試劑的組合物，以降低所述DRSP的溶解速率。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可預(yù)期組合(i)DRSP的大顆粒和(ii)表面活性劑和/或潤(rùn)濕劑，以確保所述DRSP的溶解。在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含避孕藥試劑盒，所述避孕藥試劑盒包含一個(gè)或多個(gè)包裝單元，其中各包裝單元包含21-28個(gè)每日活性劑量單元和其中：(a)各每日活性劑量單元中屈螺酮的量為至少3mg，無(wú)雌激素，和(b)各每日活性劑量單元包含某種形式的屈螺酮，使得：(i)不大于50％的初始存在于所述每日活性劑量單元中的屈螺酮在30分鐘內(nèi)溶解和(ii)至少50％的所述屈螺酮在3小時(shí)到4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)溶解，當(dāng)所述每日活性劑量根據(jù)USPXXIII槳式法進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)時(shí)，屈螺酮的百分比與初始存在于所述每日活性劑量單元中的屈螺酮的量相關(guān)。所述避孕藥試劑盒包含一個(gè)或多個(gè)包裝單元。一個(gè)或多個(gè)包裝單元包括但不限于1個(gè)包裝單元、2個(gè)包裝單元、3個(gè)包裝單元、4個(gè)包裝單元、5個(gè)包裝單元和6個(gè)包裝單元。各包裝單元包含21到28個(gè)每日活性劑量單元。如上文所詳細(xì)描述，各每日活性劑量單元由本發(fā)明的避孕藥組合物組成。如上文所詳細(xì)描述，每日活性劑量單元優(yōu)選不包含任何雌激素或雌激素衍生物例如炔雌醇、炔雌醇甲酯或8-異戊二烯基柚皮素(8-prenylnaringenin)。換言之，DRSP優(yōu)選在不含雌激素的情況下存在于每日活性劑量單元中。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，DRSP是包含于每日活性劑量單元中的唯一避孕藥成分。各包裝單元任選包含1到7個(gè)藥學(xué)上可接受的安慰劑的每日劑量單元。在一些實(shí)施方式中，所述避孕藥試劑盒的特征在于各包裝單元包含28個(gè)每日劑量單元且不合可接受的安慰劑的每日劑量單元。這種避孕藥試劑盒尤其適于進(jìn)行在不存在無(wú)避孕藥周期的情況下施用“連續(xù)的”DRSP的本發(fā)明避孕法。在其他的實(shí)施方式中，各包裝單元包含：-21到27個(gè)如本申請(qǐng)?jiān)敿?xì)描述的避孕藥組合物組成的活性每日劑量單元和-任選地，1到7個(gè)藥學(xué)上可接受的安慰劑的每日劑量單元。這種避孕藥試劑盒尤其適于進(jìn)行本發(fā)明的避孕法，所述避孕法包括：-第一階段，其中在21到27個(gè)連續(xù)日期間內(nèi)向肥胖女性患者施用不包含雌激素的本發(fā)明的活性每日劑量單元，隨后；-第二階段，其中在1到7個(gè)連續(xù)日期間內(nèi)不向女性患者施用避孕藥組合物。在一些其它的實(shí)施方式中，所述試劑盒的各包裝單元包含24個(gè)包含有效量的本文所述的避孕藥組合物的每日劑量單元，和任選的4個(gè)藥學(xué)上可接受的安慰劑的每日劑量單元。如上文所述的包裝單元可以具有一種常用于口服避孕藥的常規(guī)形式。例如，所述包裝單元可以是傳統(tǒng)的泡罩包裝，在具有硬紙板、紙板、箔或塑料背襯的密封泡罩包裝中包含適當(dāng)數(shù)目的劑量單元，并以適合的蓋子包封。各泡罩容器可以方便地編號(hào)或標(biāo)記以促進(jìn)順應(yīng)性。包裝單元可以以其中它們將被攝取的順序(即，從至少21個(gè)包含DRSP組合物的第一個(gè)劑量單元開(kāi)始，任選后面是7個(gè)或更少個(gè)空的泡罩或后面有7個(gè)或更少個(gè)包含藥學(xué)上可接受的安慰劑的劑量單元)包含每日劑量單元。本發(fā)明試劑盒可包含其他適當(dāng)?shù)慕M件例如使用說(shuō)明書(shū)。以下實(shí)施例是說(shuō)明性的而不意欲限制所要求保護(hù)的發(fā)明范圍。具體實(shí)施方式實(shí)施例1-LF111(DRSP)治療減少了具有出血和/或點(diǎn)滴出血的天數(shù)1/目標(biāo)以下研究CF111/302代表28天治療的9個(gè)周期內(nèi)(24個(gè)活性測(cè)試產(chǎn)物片劑繼之以4天的安慰劑片劑)對(duì)于避孕藥功效、耐受性和安全性的關(guān)鍵、多中心、雙盲、雙模擬、隨機(jī)試驗(yàn)。第一個(gè)目標(biāo)是闡明LF111的避孕藥功效和第二個(gè)目標(biāo)是闡明LF111的安全性和耐受性，尤其是出血模式。2/材料和方法a)測(cè)試產(chǎn)物、劑量和施用方式在該試驗(yàn)期間口服施用LF111薄膜包衣片劑(測(cè)試產(chǎn)物；包含4mgDRSP的24片片劑繼之以4片安慰劑片劑；LeónFarma)。LF111片劑的配方如下：成分mg/片劑活性成分屈螺酮14.00賦形劑微晶纖維素33.02無(wú)水乳糖17.50二氧化硅，膠狀無(wú)水0.29硬脂酸鎂0.29白色包衣系統(tǒng)1.65總計(jì)56.751結(jié)晶和非微粉化屈螺酮，根據(jù)類似于WO2006/061309描述的方法制備b)試驗(yàn)設(shè)計(jì)該前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬試驗(yàn)在奧地利、捷克、德國(guó)、匈牙利、波蘭、羅馬尼亞、斯洛伐克和西班牙的約73個(gè)中心隨訪的沒(méi)有不受控制的現(xiàn)有疾病、處于妊娠風(fēng)險(xiǎn)、為18-45歲、收縮壓 ＜140mmHg、舒張壓＜90mmHg的857名女性中進(jìn)行。在第1a次探視(篩選：V1a)提供知情同意書(shū)和在第1b次探視接受研究藥物后，受試者將在第1、第3和第6個(gè)周期的第24±2天參加第2到4次探視，和在第9個(gè)周期的第29+2天參加第5次探視(V5)。隨訪(第6次探視；V6)將在攝入最后的LF111后7-10天進(jìn)行。試驗(yàn)的計(jì)劃總持續(xù)時(shí)間設(shè)置為16個(gè)月，其中最多6個(gè)月用于登記過(guò)程，最多9個(gè)月用于避孕治療本身和10天用于隨訪步驟。單個(gè)女性的避孕治療的持續(xù)時(shí)間是9x28天。c)排除標(biāo)準(zhǔn)懷孕受試者；哺乳受試者；已知或懷疑為不能遵循研究方案和使用IMP(研究醫(yī)學(xué)產(chǎn)品)的受試者；骨盆、乳房或陰道內(nèi)超聲檢查上有阻礙參與試驗(yàn)的異常發(fā)現(xiàn)；無(wú)法解釋的閉經(jīng)、已知的多囊卵巢綜合征；具有ASC-US或在子宮頸涂片上有更嚴(yán)重發(fā)現(xiàn)的受試者；已知對(duì)活性成分(屈螺酮)或IMP的賦形劑(纖維素、乳糖、二氧化硅、硬脂酸鎂、玉米淀粉、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、aquariusBT16035cottagegreen、滑石、二氧化鈦；膠狀無(wú)水二氧化硅、所有rac-α-生育酚、乳糖、一水合物、玉米淀粉、聚維酮、硬脂酸、羥丙甲纖維素、聚乙二醇400)具有禁忌癥或過(guò)敏性；嚴(yán)重的心血管、肝或腎病、涉及血管的糖尿病、不受控制的甲狀腺紊亂或現(xiàn)有的靜脈血栓形成或栓塞；未經(jīng)診斷的陰道出血；已知或懷疑為性類固醇敏感的腫瘤；嚴(yán)重肝病的存在或病史，只要肝功能值沒(méi)有恢復(fù)正常；酒精、藥物或藥物濫用的跡象或病史(最近12個(gè)月內(nèi))；在V1a之前的最近12個(gè)月內(nèi)已知的出血紊亂或無(wú)法解釋的出血或瘀傷病史；禁止之前的藥物/避孕藥(在V1a之前的最近6個(gè)月內(nèi)可注射激素的避孕法、在V1a之前的最近2個(gè)月內(nèi)釋放孕激素的IUD(子宮內(nèi)避孕器)或避孕藥植入物、在V1a之前的最近6個(gè)月內(nèi)抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法、開(kāi)始攝入IMP之前的最近28天內(nèi)誘導(dǎo)微粒體酶的藥物)；依賴于禁止的共藥(雌激素、孕激素、活性炭、誘導(dǎo)微粒體酶的藥物、抗驚厥劑[例如乙內(nèi)酰脲、苯妥英、酰胺咪嗪、奧卡西平、托吡酯、felbarnate、撲癇酮]、巴比妥酸鹽、抗生素[例如利 福布汀或利福平]、利托那韋、nelfinavir、阿托伐他汀、波生坦、griseoulvin、苯基丁氮酮、圣約翰草[貫葉連翹]、可增加血清鉀的藥物[ACE抑制劑、血管緊張素-H受體拮抗劑、保鉀利尿劑、鉀補(bǔ)充劑、肝素、醛固酮拮抗劑和NSAID])；要求撤回口服避孕藥的參與該試驗(yàn)的預(yù)計(jì)時(shí)間期間計(jì)劃的外科手術(shù)；定期同時(shí)使用屏障避孕法、殺精劑、IUD或其他的避孕措施(由于感染風(fēng)險(xiǎn)而偶爾使用除外)；神經(jīng)癥人格、精神病或自殺的跡象或病史；參與與該試驗(yàn)平行、或在試驗(yàn)進(jìn)入之前小于90天、或該試驗(yàn)的之前參與的研究藥物或裝置的另一個(gè)試驗(yàn)；調(diào)查者或試驗(yàn)中心的雇員、或雇員或調(diào)查者的家庭成員；調(diào)查者根據(jù)方案認(rèn)為可能損害進(jìn)行試驗(yàn)的任何狀況。d)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)d.1)功效-主要的：總體珀?duì)栔笖?shù)(總體PI)；-次要的：方法失敗的PI；備份避孕校正后PI；妊娠比。d.2)安全性/耐受性在第2-6周期具有不定期的出血/點(diǎn)滴出血的受試者的比例；從第2-9周期的各周期和第2-6周期和第2-9周期累積的具有不定期的出血/點(diǎn)滴出血的受試者的比例；在第2-4周期期間出血/點(diǎn)滴出血的天數(shù)；在第7-9周期期間出血/點(diǎn)滴出血的天數(shù)；在第2-9周期期間出血/點(diǎn)滴出血的天數(shù)；在第2-4周期期間出血/點(diǎn)滴出血發(fā)作的數(shù)量；在第7-9周期期間出血/點(diǎn)滴出血發(fā)作的數(shù)量；在第2-9周期期間出血/點(diǎn)滴出血發(fā)作的數(shù)量；無(wú)月經(jīng)受試者比例；從基線(V1a)的體重變化；從基線(V1a)的收縮壓和舒張壓變化；不良事件(AE)；脈搏率；受試者亞組的心電圖(ECG)；臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)；受試者亞組的特定的臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(止血變量、碳水化合物代謝和骨代謝)。d.3)統(tǒng)計(jì)方法d.3.1)功效參數(shù)：如總體PI定義的主要功效變量的分析將進(jìn)行全分析集(FAS)和每個(gè)方案集(PPS)。功效的主要評(píng)價(jià)將基于FAS?？傮wPI的雙側(cè)95％置信 區(qū)間(CI)將在假定妊娠事件具有泊松分布的情況下計(jì)算。次要功效分析將基于FAS。將計(jì)算方法失敗PI的雙側(cè)95％CI。將計(jì)算妊娠比的Clopper-Pearson95％置信區(qū)間。將使用KaplanMeier估算器計(jì)算累積的妊娠率。將計(jì)算備份避孕校正后PI的雙側(cè)95％CI。d.3.2)安全性和耐受性參數(shù)參數(shù)血壓、體重和出血模式的分析將基于FAS。安全性端點(diǎn)的分析將僅使用安全性集來(lái)進(jìn)行。所有不良事件(AE)和治療引發(fā)的不良事件(TEAE)將通過(guò)優(yōu)選項(xiàng)和系統(tǒng)器官分類計(jì)算具有AE的受試者的數(shù)目和百分比來(lái)概括。此外，TEAE將通過(guò)嚴(yán)重程度和與治療的關(guān)系來(lái)概括。將提供導(dǎo)致研究終止的TEAE的數(shù)量和百分比。實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、脈搏率和異常ECG結(jié)果(例如QT延長(zhǎng))將通過(guò)計(jì)算主要統(tǒng)計(jì)量的絕對(duì)值和從V1a(特定的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)和ECG：V1b)到V3、V4和V5的變化來(lái)概括。將提供移動(dòng)表來(lái)闡明關(guān)于V1a和V5(或EDV)之間的實(shí)驗(yàn)室正常范圍的變化。將概括具有超過(guò)臨床顯著性限值的受試者的數(shù)目和百分比。2/結(jié)果如下表1所示，與經(jīng)歷相同避孕治療的非超重女性相比，過(guò)重(BMI為25kg/m2或更高)女性中的DRSP治療使得具有出血/點(diǎn)滴出血的天數(shù)明顯減少。表1：與DRSP治療的非過(guò)重女性組相比，過(guò)重女性組的治療周期時(shí)間具有出血/點(diǎn)滴出血的天數(shù)。N：特定BMI組中測(cè)試組中的受試者數(shù)目n：具有可用數(shù)據(jù)的受試者數(shù)目SD：標(biāo)準(zhǔn)差如下表2所示，與經(jīng)歷相同避孕治療的非肥胖女性相比，肥胖女性中的DRSP治療使得具有出血/點(diǎn)滴出血的天數(shù)明顯減少。表2：與DRSP治療的非肥胖女性組相比，肥胖女性組的治療周期時(shí)間具有出血/點(diǎn)滴出血的天數(shù)。N：特定BMI組中測(cè)試組中的受試者數(shù)目n：具有可用數(shù)據(jù)的受試者數(shù)目SD：標(biāo)準(zhǔn)差實(shí)施例2-一方面，BMI和基于DRSP的治療之間的相關(guān)性和另一方面，體重變化和心率變化1/方法在實(shí)施例2中，使用實(shí)施例1描述的LF111制劑。CF111/301臨床試驗(yàn)方案包括位于5個(gè)國(guó)家(匈牙利、波蘭、捷克、德國(guó)和羅馬尼亞)的約41個(gè)中心募集的713名愿意使用口服避孕藥的健康的性活躍女性。在第1a次探視(篩選)簽署知情同意書(shū)和在第1b次探視接受研究藥物后，受試者將在第1、第3、第6、第9和第13個(gè)周期的第24±2天參加第2到6次探視。第6次探視后10到28天進(jìn)行隨訪(第7次探視)。至少515名受試者完成了各具有13個(gè)周期的研究。數(shù)據(jù)集具有人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床參數(shù)、婦科和病史數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室和生命體征評(píng)價(jià)、在先的/伴隨的藥物/避孕工具相關(guān)的數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)p值通過(guò)利用費(fèi)氏精確檢驗(yàn)來(lái)計(jì)算，且在閾值p≤0.05處發(fā)現(xiàn)p值的顯著性檢驗(yàn)。2/結(jié)果對(duì)于肥胖女性(BMI≥30kg/m2)，觀察到從第1次探視(測(cè)量于基線)到第6次探視(測(cè)量于研究結(jié)束時(shí))她們的重量和心率減少的趨勢(shì)。對(duì)于BMI組女性(BMI＜30和BMI≥30kg/m2)從第1次探視到第6次探視的體重和心率的變化分布分別如圖1和2所示。線性模型分析表明，從第1次探視到第6次探視的BMI組的作用在體重(F-統(tǒng)計(jì)量：對(duì)于1和668DF為14.49，p值：0.0001541)和心率(F-統(tǒng)計(jì)量：對(duì)于1和666DF為4.947，p值：0.02647)中的變化是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。實(shí)施例3-肥胖女性中基于DRSP治療的副作用降低1/方法CF111/1SS臨床試驗(yàn)方案包括位于奧地利、捷克、德國(guó)、匈牙利、波蘭、羅馬尼亞、斯洛伐克和西班牙的約114個(gè)中心募集的1571(1500+71)名愿意使用口服避孕藥的健康的性活躍女性。單獨(dú)研究非肥胖女性(BMI＜30kg/m2)和肥胖女性(BMI≥30kg/m2)組。2/結(jié)果表3描述了用本發(fā)明包含屈螺酮的組合物(“LF111”)避孕的女性組中TEAE(治療引發(fā)的不良事件)的量化結(jié)果。分別研究非肥胖女性(BMI＜30kg/m2)和肥胖女性(BMI＞＝30kg/m2)。表3公開(kāi)的結(jié)果表明經(jīng)受DRSP-POC制劑的女性中TEAE百分比相似，不管這些女性是肥胖女性或非肥胖女性。因此，結(jié)果表明本發(fā)明包含屈螺酮的制劑應(yīng)該被肥胖女性賦予高遵守率(observancerate)。表3：用LF111治療的個(gè)體BMI亞群中TEAE發(fā)生率BMI＜30kg/m2(N＝1500)BMI≥30kg/m2(N＝71)n(％)n(％)具有至少一種TEAE的受試者[a]650(43.3)30(42.3)N：指定治療組中受試者數(shù)目n：具有不良事件的受試者數(shù)目％：基于N的百分比[a]TEAE：治療引發(fā)的不良事件。TEAE定義為在第一次施用IMP時(shí)或之后開(kāi)始的AE，且包括在第一次施用IMP之前開(kāi)始但在第一次攝入之后惡化的那些事件。最后一次施用IMP之后開(kāi)始但在最后一次IMP之后的隨訪時(shí)期內(nèi)的不良事件將被認(rèn)為是治療引發(fā)的。心率理解為靜止時(shí)(例如不運(yùn)動(dòng))人每分鐘的心跳次數(shù)。優(yōu)選地，心率可在患者躺下至少5分鐘、優(yōu)選至少10分鐘、最優(yōu)選至少15分鐘后測(cè)量?；蛘?，心率可在早晨醒來(lái)時(shí)或起床前測(cè)量。心率是健康的一個(gè)重要指示。盡管成人的正常心率可為每分鐘約60-約100次，較低的心率反映更有效的心功能和心血管健康。盡管通常觀察到超重和肥胖女性的心 率高于正常體重女性，也發(fā)現(xiàn)較快的心率是心血管問(wèn)題增加的一個(gè)警告信號(hào)以及作為生命后期肥胖的預(yù)報(bào)器。發(fā)現(xiàn)心率較快的女性易患肥胖和糖尿病。Shigetoh等，Am.J.Hypertension，vol.22，number2，pp.151-155，F(xiàn)eb.2009。據(jù)信較高的心率與能引起中風(fēng)或心臟病發(fā)作、心臟衰竭、突發(fā)性眩暈以及甚至突然死亡的代謝綜合征、糖尿病、血塊形成有關(guān)。因此，降低心率非常可取，尤其對(duì)于超重或肥胖女性，因?yàn)榻档托穆士梢詫?dǎo)致降低發(fā)展各種有害的健康狀況的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)信心率降低每分鐘至少5次、每分鐘至少10次和每分鐘至少15次將提供這種風(fēng)險(xiǎn)因素的明顯降低。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3