專利名稱：包含炔雌醇和屈螺酮的藥物組合物、其應(yīng)用和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有屈螺酮和炔雌醇的藥物組合物、其應(yīng)用和制備方法、溶解屈螺酮的方法、通過給藥屈螺酮抑制排卵的方法以及屈螺酮和炔雌醇用于抑制排卵的用途。
背景技術(shù)：
含有黃體激素和雌激素成分的聯(lián)合形式的口服避孕劑從20世紀(jì)60年代起就開始使用了。最早的避孕劑由21片含有活性成分的聯(lián)合形式的片劑和7片不含活性成分的片劑組成，每片中各活性成分的量都是相同的(所謂的單階段制劑)。后來開發(fā)了在給藥周期中由含有不同量和比例的活性成分的片劑組成的制劑(所謂的多階段制劑)。
避孕劑的可靠性主要是由黃體激素成分提供的。每日劑量應(yīng)至少為有效抑制排卵所需的所述黃體激素的最低值。雌激素成分的作用是增強(qiáng)黃體激素抑制排卵的效果并確保周期的穩(wěn)定性。自從采用口服避孕劑以來，已經(jīng)通過開發(fā)新的和更為有效的黃體激素使黃體激素的日劑量比早期避孕劑中的日劑量降低了。雌激素的日劑量也可以降低。
6β，7β；15β，16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內(nèi)酯(屈螺酮)記載于DE 2652761中，其中公開了該化合物作為利尿劑的用途。
在DE 3022337中，描述了屈螺酮的黃體激素樣活性及其作為避孕劑的用途，劑量水平為每天0.5-50mg屈螺酮。此外還注意到，該化合物的作用機(jī)制與天然的黃體激素孕酮非常相似，它不會引起血壓的升高，因此可以向患有高血壓或者有可能出現(xiàn)高血壓的婦女給藥。其中還描述了可將屈螺酮和炔雌醇一起給藥，炔雌醇的量為每天0.03-0.05mg。
DE 3051166公開了屈螺酮用于治療婦科的不規(guī)律和用于避孕的用途，所用劑量為每天0.5-50mg。
EP 398460公開了屈螺酮用于治療雄激素引起的疾病、醛甾酮引起的疾病和激素不規(guī)律以及用于避孕的用途，所用劑量為0.5-50mg、優(yōu)選1-10mg每天。可將炔雌醇以0.02-0.04mg每天的劑量共同給藥。
US 5,756,490公開了由23或24個(gè)含有黃體激素和雌激素的聯(lián)合形式的劑量單位和4-10個(gè)僅含雌激素的劑量單位組成的藥物聯(lián)合制劑。其中提到了屈螺酮是可能的、但并不是優(yōu)選的黃體激素類化合物，提到了炔雌醇是可能的、但并不是優(yōu)選的雌激素類化合物。
發(fā)明概述在完成本發(fā)明的研究過程中，我們出人意料地發(fā)現(xiàn)對可靠的避孕劑活性需要一個(gè)迄今從未公開過的屈螺酮的最低劑量水平。同樣，還發(fā)現(xiàn)了可以基本避免令人討厭的副作用、特別是過度排尿的優(yōu)選的最大劑量。
因此，第一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其含有炔雌醇和惰性載體顆粒，并在它們的表面上包含屈螺酮，其中屈螺酮在該組合物中的含量相當(dāng)于約2mg至約4mg的日劑量；炔雌醇在該組合物中的含量相當(dāng)于約0.01mg至約0.05mg的日劑量；并且通過USP XXIII槳式方法II用37℃的水作為溶解介質(zhì)在50rpm的攪拌速率下測定，在30分鐘內(nèi)至少有70％的屈螺酮從該組合物中溶解。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其由多個(gè)獨(dú)立包裝并且可以單獨(dú)取出的包含如上所述的藥物組合物的口服劑量單位組成，該口服劑量單位置于包裝單元內(nèi)并用于在至少連續(xù)21天的時(shí)間內(nèi)口服給藥。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其由多個(gè)獨(dú)立包裝并且可以單獨(dú)取出的口服劑量單位組成，該口服劑量單位置于包裝單元內(nèi)并用于在至少連續(xù)28天的時(shí)間內(nèi)口服給藥，其中，至少21個(gè)所述口服劑量單位包含根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，并且其中有7個(gè)或更少的所述口服劑量單位僅含約0.01mg至約0.05mg的炔雌醇。
另一方面，本發(fā)明涉及上述組合物在抑制哺乳動物排卵中的應(yīng)用。
另一方面，本發(fā)明涉及制備上述藥物組合物的方法，該方法包括將屈螺酮的溶液噴霧在惰性載體顆粒的表面上，然后將該顆粒摻入到組合物中。
另一方面，本發(fā)明涉及制備上述藥物組合物的方法，該方法包括將屈螺酮的溶液噴霧在惰性載體顆粒的表面上，并將炔雌的溶液噴霧在惰性載體顆粒的表面上，然后將該顆粒摻入到組合物中。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該組合物含有6β，7β；15β，16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內(nèi)酯(屈螺酮)作為第一活性成分，其含量相當(dāng)于在將組合物給藥時(shí)約2mg至約4mg的日劑量；含有17α-炔雌醇(炔雌醇)作為第二活性成分，其含量相當(dāng)于約0.01mg至約0.05mg的日劑量；并且含有一種或多種可藥用載體或賦形劑。
除活性物質(zhì)本身外，屈螺酮的酯或前藥也可用于本發(fā)明的組合物，例如WO 98/24801中公開的氧基亞氨基孕烷碳內(nèi)酯。同樣，炔雌醇的酯或醚也可包含在該組合物中。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物、特別是人中抑制排卵的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用約2mg至約4mg每天的屈螺酮和約0.01mg至約0.05mg每天的炔雌醇，所述用量可以有效地抑制所述哺乳動物的排卵。
另一方面，本發(fā)明還涉及屈螺酮和炔雌醇的聯(lián)合形式在制備用于在哺乳動物、特別是人中抑制排卵的藥物制劑中的用途，該組合物含有其含量相當(dāng)于在將組合物給藥時(shí)約2mg至約4mg日劑量的屈螺酮和其含量相當(dāng)于在將組合物給藥時(shí)約0.01至約0.05mg日劑量的炔雌醇。
附圖概述參照附圖對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，其中

圖1是顯示片芯中的屈螺酮體外溶出速率的圖，V1-V7是含有微粉化的屈螺酮的批次，V8是含有微晶屈螺酮的批次；
圖2是顯示片芯中的屈螺酮體外溶出速率的圖，不同的線表示不同的試驗(yàn)批次；圖3是顯示薄膜包衣片中的屈螺酮體外溶出速率的圖，不同的線表示不同的試驗(yàn)批次；圖4是顯示片芯中的炔雌醇體外溶出速率的圖，不同的線表示不同的試驗(yàn)批次；圖5是顯示薄膜包衣片中的炔雌醇體外溶出速率的圖，不同的線表示不同的試驗(yàn)批次；發(fā)明詳述屈螺酮是一種微溶于水和各種pH值的含水緩沖液的物質(zhì)，其基本可以按照例如US 4,129,564或WO 98/06738中的描述制備。此外，屈螺酮在酸性條件下會重排成沒有活性的異構(gòu)體，在堿性條件下則會水解。因此，為了確保該化合物具有良好的生物利用度，優(yōu)選將屈螺酮以能夠促進(jìn)其迅速溶解的形式提供。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將屈螺酮在藥物組合物中以微粉化的形式提供時(shí)(使得活性物質(zhì)的顆粒具有超過10,000cm2/g的表面積，并且具有如下在顯微鏡下測得的粒徑分布在給定的批次中，至多有2個(gè)顆粒的直徑大于30μm，優(yōu)選≤20個(gè)顆粒具有≥10μm并且≤30μm的直徑)，活性化合物可以在體外從組合物中迅速溶解(“迅速溶解”的定義為，通過USP XXIII槳式方法用USP溶解試驗(yàn)裝置2在50rpm下測定，含3mg屈螺酮的片劑在900ml 37℃的水中在約30分鐘內(nèi)至少有70％的屈螺酮從片劑中溶解，特別是在約20分鐘內(nèi)至少有80％溶解)。除了將屈螺酮以微粉化的形式提供外，還可以將其溶于適宜的溶劑例如甲醇或乙酸乙酯中，然后將其噴霧到惰性載體顆粒的表面，然后將在其表面含有屈螺酮的顆粒摻入到組合物中。
不想受到任何特定理論的限制，屈螺酮的體外溶出速率似乎與體內(nèi)溶出速率相關(guān)，從而使屈螺酮在口服給藥時(shí)可以在體內(nèi)迅速吸收。這是非常有利的，因?yàn)榭梢源蟠鬁p少化合物在胃環(huán)境中的異構(gòu)化和/或在腸中的水解，從而使化合物具有高的生物利用度。
對于炔雌醇(也是微溶的物質(zhì))，雖然其在胃腸道的環(huán)境下對降解的敏感度比屈螺酮要低，但將其以微粉化的形式提供或者從例如乙醇溶液中噴霧到惰性載體顆粒的表面也是有利的。其優(yōu)點(diǎn)是有助于炔雌醇在整個(gè)組合物中更均勻地分布，否則的話，這將很難做到，因?yàn)槿泊拼嫉膿饺肓繕O少。當(dāng)炔雌醇以微粉化的形式提供時(shí)，優(yōu)選其具有如下在顯微鏡下測得的粒徑分布100％的顆粒具有≤15.0μm的直徑，99％的顆粒具有≤12.5μm的直徑，95％的顆粒具有≤10.0μm的直徑，50％的顆粒具有≤3μm的直徑。此外，沒有顆粒大于20μm，并且≤10個(gè)顆粒具有≥15μm和≤20μm的直徑。
為了獲得更迅速的溶出速率，優(yōu)選含有可以促進(jìn)兩種活性物質(zhì)溶解的載體或賦形劑。所述載體和賦形劑的例子包括易溶于水的物質(zhì)例如纖維素衍生物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、膠化淀粉、明膠或聚乙烯吡咯烷酮。具體地講，似乎聚乙烯吡咯烷酮特別有助于促進(jìn)溶解。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有相當(dāng)于約2.5mg至約3.5mg、特別是約3mg日劑量的屈螺酮。炔雌醇的含量優(yōu)選相當(dāng)于約0.015mg至約0.04mg、特別是約0.015mg至約0.03mg的日劑量。更具體地講，本發(fā)明的組合物含有相當(dāng)于約3.0mg至約3.5mg日劑量的屈螺酮和相當(dāng)于約0.015mg至約0.03mg的炔雌醇。
除了能夠抑制排卵外，本發(fā)明的組合物還具有明顯的抗雄激素特性，因此可用于預(yù)防和治療由雄激素引起的疾病、特別是痤瘡。該應(yīng)用與以上公開的作為避孕劑的用途可以相互獨(dú)立或者是同時(shí)存在的。此外，由于屈螺酮是醛甾酮拮抗劑，具有利尿劑的特性，因此可以抵銷炔雌醇的水潴留特性。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由多個(gè)獨(dú)立包裝并且可以單獨(dú)取出的日劑量單位組成的藥物制劑，所述日劑量單位置于包裝單元內(nèi)，用于在至少連續(xù)21天的時(shí)間內(nèi)口服給藥，其中，所述的各日劑量單位含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01至約0.05mg炔雌醇的聯(lián)合形式。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑還含有7個(gè)或更少的不含活性成分所述日劑量單位?；蛘?，在給藥方案中，也可以有7天或更少的時(shí)間不攝入劑量單位。但是，基于依從性的原因，優(yōu)選在制劑中含有適宜數(shù)量的空白片，在該情況下，制劑中日劑量單位的總數(shù)至少為28。包含空白片或者停藥幾天，就可以引發(fā)停藥出血。
該制劑可以是單階段的組合物，即，其中的各種活性成分的量在至少21天的時(shí)間內(nèi)保持恒定，或者，其中的一種或兩種活性成分的量可以在至少21天的時(shí)間內(nèi)改變以形成多階段的制劑，例如，EP148724中公開的二或三階段制劑。在多階段制劑的情況下，還可以含有約0.5mg至約4mg/天的天然雌激素例如雌二醇來代替炔雌醇。
在本發(fā)明適宜的實(shí)施方案中，含有屈螺酮和炔雌醇的聯(lián)合形式的日劑量單位的數(shù)量可以是21、22、23或24，不含活性成分的日劑量單位的數(shù)量可以是7、6、5或4。在本發(fā)明制劑的另一個(gè)實(shí)施方案中，含有屈螺酮和炔雌醇的聯(lián)合形式的日劑量單位的數(shù)量是28或28的倍數(shù)，例如28的2-4倍、特別是2或3倍。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由多個(gè)獨(dú)立包裝并且可以單獨(dú)取出的日劑量單位組成的避孕制劑，所述日劑量單位置于包裝單元內(nèi)，用于在至少連續(xù)28天的時(shí)間內(nèi)口服給藥，其中，至少21個(gè)所述的日劑量單位分別含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01至約0.05mg炔雌醇的聯(lián)合形式，并且其中有7個(gè)或更少的所述的日劑量單位僅含約0.01至約0.05mg的炔雌醇。
通過包含適宜數(shù)量的僅含炔雌醇的劑量單位，可以達(dá)到高的避孕可靠性、降低卵泡發(fā)育、達(dá)到滿意的周期控制并且沒有或很少有月經(jīng)間期的出血。
同樣，在該情況下，該制劑也可以是其中的活性成分在至少21天的時(shí)間內(nèi)保持恒定的形式(即，兩階段制劑)，或者其中的一種或兩種活性成分的量可以在至少21天的時(shí)間內(nèi)改變以形成多階段的制劑，例如，EP 148724中公開的三或四階段制劑。在多階段制劑的情況下，還可以含有例如約0.5mg至約4mg/天的天然雌激素例如雌二醇來代替炔雌醇。
在本發(fā)明適宜的實(shí)施方案中，含有屈螺酮和炔雌醇的聯(lián)合形式的日劑量單位的數(shù)量可以是21、22、23或24，僅含炔雌醇的日劑量單位的數(shù)量可以是7、6、5或4。
在本發(fā)明的抑制排卵方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括，在連續(xù)至少21天的每一天內(nèi)，向所述哺乳動物施用含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01至約0.05mg炔雌醇的聯(lián)合形式的日劑量單位，然后在連續(xù)7天或更少的天數(shù)的每一天中，施用不含活性成分的日劑量單位，或者停止施用劑量單位7天或更少的天數(shù)。
在該方法的適宜的實(shí)施方案中，可將含有屈螺酮和炔雌醇的聯(lián)合形式的日劑量單位連續(xù)施用21、22、23或24天，然后將不含活性成分的日劑量單位連續(xù)施用7、6、5或4天。此外，還可將含有屈螺酮和炔雌醇的聯(lián)合形式的日劑量單位連續(xù)施用28天。在該實(shí)施方案的一種變通形式中，將含有屈螺酮和炔雌醇的聯(lián)合形式的日劑量單位施用2-4個(gè)、優(yōu)選2或3個(gè)連續(xù)的28天，然后將含有屈螺酮和炔雌醇的聯(lián)合形式的日劑量單位連續(xù)施用21、22、23或24天，然后再施用不含活性成分的日劑量單位或停止施用日劑量單位連續(xù)7、6、5或4天。
或者，本發(fā)明的方法包括，在連續(xù)至少21天的每一天內(nèi)，施用含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01至約0.05mg炔雌醇的聯(lián)合形式的日劑量單位，然后在連續(xù)7天或更少的天數(shù)內(nèi)的每一天中，施用僅含約0.01mg至約0.05mg炔雌醇的日劑量單位。
在另一種方法中，可將含有屈螺酮和炔雌醇的聯(lián)合形式的日劑量單位連續(xù)施用21、22、23或24天，然后將僅含炔雌醇的日劑量單位連續(xù)施用7、6、5或4天。在該方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，將含有屈螺酮和炔雌醇的聯(lián)合形式的日劑量單位施用2-4個(gè)、優(yōu)選2或3個(gè)連續(xù)的28天，然后將含有屈螺酮和炔雌醇的聯(lián)合形式的日劑量單位連續(xù)施用21天，然后再將僅含炔雌醇的日劑量單位連續(xù)施用7天。
對于本發(fā)明的應(yīng)用，藥物制劑可以是多個(gè)獨(dú)立包裝并且可以單獨(dú)取出的日劑量單位的形式，所述日劑量單位置于包裝單元內(nèi)，用于在至少連續(xù)21天的時(shí)間內(nèi)口服給藥，其中，所述的各日劑量單位含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01至約0.05mg炔雌醇的聯(lián)合形式。
如上所述，該制劑還可含有7個(gè)或更少的不含活性成分的日劑量單位(或者可以含有7個(gè)或更少的空“位置”，例如，凸泡包裝中的空的凸泡，從而在這些天不施用日劑量單位)。
或者，該藥物制劑可以是多個(gè)獨(dú)立包裝并且可以單獨(dú)取出的日劑量單位的形式，所述日劑量單位置于包裝單元內(nèi)，用于在至少連續(xù)28天的時(shí)間內(nèi)口服給藥，其中，至少21個(gè)所述的日劑量單位分別含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01至約0.05mg炔雌醇的聯(lián)合形式，所述包裝單元還含有7個(gè)或更少的僅含約0.01至約0.05mg炔雌醇的日劑量單位。
本發(fā)明的組合物可以通過制藥領(lǐng)域已知的任何方式進(jìn)行制備。具體地講，該組合物可以通過如下方法制備，該方法包括，將所述單位劑型中的屈螺酮和(如果需要的話)炔雌醇以微粉化的形式提供，或者從溶液中噴霧到惰性載體顆粒上，并與一種或多種可以促進(jìn)屈螺酮和炔雌醇溶出從而促進(jìn)屈螺酮和優(yōu)選炔雌醇在口服給藥時(shí)能夠迅速溶出的可藥用賦形劑混合。適宜賦形劑的例子包括用于制備口服劑型例如片劑、丸劑或膠囊的填充劑，例如糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖、糖醇例如甘露糖醇、山梨醇或木糖醇、淀粉例如小麥、玉米或土豆淀粉、改性的淀粉或淀粉甘醇酸鈉；潤滑劑例如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠態(tài)二氧化硅或硬脂酸；粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或明膠。
片劑可用適宜的成膜劑例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或乙基纖維素包衣，并可向其中選擇性地加入適宜的賦形劑例如軟化劑如甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯或三乙酸甘油酯，填充劑例如蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或乳糖，著色劑例如氫氧化鈦等。
本發(fā)明的組合物還可以用常規(guī)的稀釋劑或賦形劑通過制藥領(lǐng)域已知的方式配制成液體的形式，例如溶液、懸浮液或乳液。
包含上述日劑量單位的包裝單元可以按照與制備其它口服避孕劑類似的方式進(jìn)行制備。所述包裝單元可以是例如常規(guī)的凸泡包裝或任何其它已知用于該目的的形式，例如在密封的凸泡包裝中含有適宜數(shù)量的劑量單位(在該情況下，至少21個(gè)，或者對于特定的應(yīng)用，28個(gè)或28的倍數(shù))的包裝，所述凸泡包裝帶有薄紙板、紙板、箔或塑料背襯并且用適宜的蓋子覆蓋?？梢詫Ω魍古萑萜骶幪柣蜻M(jìn)行其它標(biāo)記，例如，從至少21個(gè)含有屈螺酮和炔雌醇的聯(lián)合形式的劑量單位的第一個(gè)開始，然后是7個(gè)或不到7個(gè)空的凸泡或是7個(gè)或不到7個(gè)不含活性成分或僅含炔雌醇的劑量單位(編號也可以從7個(gè)或不到7個(gè)僅含炔雌醇的劑量單位的第一個(gè)開始)。
本發(fā)明的組合物還可以是胃腸外制劑的形式，例如皮下植入劑或經(jīng)皮制劑。為了制備植入劑，可將活性成分用可以在使用時(shí)逐漸腐蝕或降解的一種或多種結(jié)合物例如聚硅氧烷聚合物、乙烯醋酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯配制。
當(dāng)涉及經(jīng)皮制劑時(shí)，可將經(jīng)皮制劑制成骨架、膜或者在油或水凝膠中的液體或粘稠制劑的形式。對于經(jīng)皮貼劑，應(yīng)包含可與皮膚相容的粘合劑例如聚丙烯酸酯、聚硅氧烷粘合劑或聚異丁烯，以及由例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯或聚酯制成的襯和由例如聚酯或涂有聚硅氧烷或氟聚合物制成的可以除去的保護(hù)襯。在制備經(jīng)皮溶液或凝膠時(shí)，可以使用水或有機(jī)溶劑或其混合物。經(jīng)皮凝膠還可以含有一種或多種適宜的膠凝劑或增稠劑例如聚硅氧烷、西黃蓍膠、淀粉或淀粉衍生物、纖維素或纖維素衍生物或聚丙烯酸或其衍生物。經(jīng)皮制劑還可以適當(dāng)含有一種或多種可以促進(jìn)通過皮膚吸收的物質(zhì)，例如膽汁酸鹽或其衍生物和/或磷脂。適宜的經(jīng)皮制劑可以按照與WO 94/04157中描述的制備3-酮基去氧孕烯經(jīng)皮制劑的方法類似的方式制備。或者，經(jīng)皮制劑可以按照例如BW Barry，“Dermatological Formulations，Percutaneous Absorption”，Marcel Dekker Inc.，New York-Basel，1983或YW Chien，“Transdermal Controlled Systemic Medications”，Marcel DekkerInc.，New York-Basel，1987中公開的方法制備。
在以下實(shí)施例中對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，這些實(shí)施例并不以任何方式限定所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。
實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1含有屈螺酮和炔雌醇的片劑的制備通過下述方法制備具有如下組成的片芯微粉化的屈螺酮 3.00mg微粉化的炔雌醇 0.03mg乳糖一水合物 48.17mg玉米淀粉 14.40mg改性淀粉 9.60mg聚乙烯吡咯烷酮25,000 4.00mg硬脂酸鎂 0.80mg
向流化床造粒機(jī)中加入31.68kg玉米淀粉、21.12kg改性淀粉、6.60微粉化的屈螺酮、0.066kg微粉化的炔雌醇和105.974kg乳糖一水合物，然后開動流化床。向流化床上連續(xù)噴霧8.80kg聚乙烯吡咯烷酮25,000在46.20kg純凈水中的溶液并通過加熱流化床的空氣流進(jìn)行干燥。在該過程結(jié)束時(shí)，將1.76kg硬脂酸鎂吸入造粒機(jī)中并通過使流化床保持運(yùn)轉(zhuǎn)將其與顆粒混合。將得到的顆粒用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制成片芯。
將2.22464kg羥丙基甲基纖維素和0.44528kg大粒溶膠(macrogol)6000溶于14.67kg純凈水。將0.44528kg滑石、1.22430kg二氧化鈦和0.06050kg氧化鐵顏料在攪拌下懸浮在10.26kg純凈水中并使其勻化。將溶液和懸浮液混合并通過將包衣懸浮液連續(xù)施用到包衣機(jī)中對片芯進(jìn)行包衣。
實(shí)施例2屈螺酮從片劑中的溶出通過USP XXIII槳式方法用含有6個(gè)帶蓋子的玻璃容器和6支槳的USP溶解試驗(yàn)裝置2測定實(shí)施例1制備的片劑中屈螺酮的溶出速率。將片劑置于900ml溫度為37℃(±0.5℃)的水中并于50rpm下攪拌。
結(jié)果參見圖1、2和4。從圖1可以看出，編號為V8的含有微晶屈螺酮的批次(其余部分均與實(shí)施例1制備的片劑相同)顯示出極為緩慢的屈螺酮溶出速率，而含有微粉化屈螺酮的所有批次均顯示出在30分鐘內(nèi)大于70％的溶出速率。
圖2和圖4分別顯示了屈螺酮從片芯和薄膜包衣的片劑溶出的結(jié)果。在兩種情況下，均有70％以上的活性成分在30分鐘內(nèi)溶解。因此，薄膜包衣不會顯著影響溶解速率。
實(shí)施例3炔雌醇在體外從片劑中溶出的速率按照實(shí)施例2中描述的測定屈螺酮溶出速率的USP槳式方法測定按照實(shí)施例1的描述制備的片劑中炔雌醇的溶出速率。結(jié)果如圖3和5所示，圖3和5分別顯示了從片芯和薄膜包衣的片劑溶出的速率。在兩種情況下，均有70％以上的活性成分在30分鐘內(nèi)溶解。因此，薄膜包衣不會顯著影響溶解速率。
實(shí)施例4含有3mg屈螺酮和0.03mg炔雌醇的片劑中屈螺酮和炔雌醇的生物利用度在獲得了她們的書面同意后，42名年齡在18至35歲之間的健康婦女參加了開放標(biāo)簽(open-label)交叉研究。研究的目的是研究含有3mg屈螺酮和0.03mg炔雌醇的片劑中屈螺酮和炔雌醇的相對生物利用度，用每瓶含有6mg屈螺酮和0.06mg炔雌醇的口服混懸液作為參照。
用各活性成分的血清濃度作為參數(shù)來測定生物利用度。與口服混懸液相比，片劑中屈螺酮和炔雌醇的相對生物利用度分別為107％和117％。因此得出結(jié)論，屈螺酮和炔雌醇均可以在體內(nèi)從片劑中完全釋放。
在兩項(xiàng)研究中測定了屈螺酮的絕對生物利用度，將2mg屈螺酮向8名年輕的健康女性口服給藥后，絕對生物利用度為76％±13％；將含有3.13mg屈螺酮的微晶混懸液向6名絕經(jīng)后婦女給藥后，絕對生物利用度為85％±24％；在多個(gè)研究中測定了炔雌醇的口服生物利用度，文獻(xiàn)中報(bào)道的平均值為36％至59％，顯示出首過(first-pass)效應(yīng)。
實(shí)施例5含有屈螺酮和炔雌醇的制劑的避孕效果在獲得了她們的書面同意后，52名年齡為20-35歲的女性志愿者參見了開放標(biāo)簽的隨機(jī)試驗(yàn)，該試驗(yàn)包括1個(gè)治療前的周期、用兩種不同的分別含有2mg和3mg屈螺酮但其余部分相當(dāng)于實(shí)施例1中制備的片劑進(jìn)行的3個(gè)治療周期，和隨訪期。在治療前有一個(gè)月的洗出期。
在確定的時(shí)間點(diǎn)，對選擇的中心和外周參數(shù)進(jìn)行研究LH、FSH、17β-雌二醇、孕酮、子宮頸評分、“粘液成絲現(xiàn)象(spinnbarkeit)”、fern現(xiàn)象。通過超聲檢查卵巢功能。此外，還檢查了SHBG、CBG、催乳激素、總睪酮、雄甾烯二酮、DHEA-S和選擇的代謝參數(shù)(血清葡萄糖、甘油三酯、膽固醇、HDL、LDL)。記錄血壓、心率、體重和周期控制。
研究結(jié)果表明，兩種試驗(yàn)制劑均明顯抑制了LH和FSH。因此，除了3名接受2mg屈螺酮制劑的志愿者外，在全部3個(gè)治療周期內(nèi)，雌二醇和孕酮的分泌均大大降低。理論上，該結(jié)果與伴隨的超聲檢查一致。在使用兩種試驗(yàn)制劑的許多個(gè)體中均出現(xiàn)了卵泡成熟。雖然在用含有2mg屈螺酮的制劑進(jìn)行的試驗(yàn)中診斷出有3人排卵(其中的一個(gè)是“模棱兩可的”，其余兩個(gè)為“片劑誤服”)，但就激素LH、FSH、雌二醇和孕酮以及參數(shù)“治療周期過程中的排卵”而言，在兩種試驗(yàn)制劑之間沒有可證實(shí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＞0.05)。與激素的結(jié)果一致，兩種試驗(yàn)制劑使子宮頸的功能受到了很大的限制，“粘液成絲現(xiàn)象”和子宮頸粘液的結(jié)晶能力也大大降低。在兩種制劑中，催乳激素微弱增加，SHBG和CBG顯著增加。兩種制劑均可以使甘油三酯和HDL水平升高，而LDL水平降低。在兩個(gè)治療組中，總膽固醇變化不大?？诜咸烟悄土炕緵]有改變或者輕微降低。睪酮、雄甾烯二酮和DHEA-S輕微降低。
在兩組治療中，主觀和客觀的耐受性均非常好。對于周期控制也是如此，除了使用2mg屈螺酮的第一個(gè)周期外。在大部分個(gè)體中，血壓、心率和體重保持恒定或者顯示輕微降低的趨勢。
經(jīng)過3個(gè)月的治療后，可以得出如下結(jié)論兩種試驗(yàn)制劑的主觀和客觀耐受性均非常好。
用兩種制劑均沒有觀察到對代謝的負(fù)面影響。對HDL有正面影響，其含量增加。
結(jié)果證實(shí)，2mg屈螺酮制劑處于抑制排卵的臨界區(qū)域，而3mg屈螺酮制劑在所有實(shí)驗(yàn)的個(gè)體中均具有明顯的排卵抑制作用。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其含有炔雌醇和惰性載體顆粒，并在它們的表面上包含屈螺酮，其中屈螺酮在該組合物中的含量相當(dāng)于約2mg至約4mg的日劑量；炔雌醇在該組合物中的含量相當(dāng)于約0.01mg至約0.05mg的日劑量；并且通過USP XXIII槳式方法II用37℃的水作為溶解介質(zhì)在50rpm的攪拌速率下測定，在30分鐘內(nèi)至少有70％的屈螺酮從該組合物中溶解。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中屈螺酮是從溶液中噴霧到惰性載體顆粒上。
3.權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中該組合物含有在其表面上包含炔雌醇的惰性載體顆粒。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，其中炔雌醇是從溶液中噴霧到惰性載體顆粒上。
5.前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物還包括促進(jìn)兩種活性物質(zhì)溶解的載體或賦形劑。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述載體或賦形劑選自于以下組中羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、膠化淀粉、明膠和聚乙烯吡咯烷酮。
7.權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述載體或賦形劑是聚乙烯吡咯烷酮。
8.前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中通過USP XXIII槳式方法II用37℃的水作為溶解介質(zhì)在50rpm的攪拌速率下測定，在20分鐘內(nèi)至少有80％的屈螺酮從該組合物中溶解。
9.前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物為口服劑量單位的形式。
10.權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述口服劑量單位為片劑、膠囊或丸劑的形式。
11.一種藥物制劑，其由多個(gè)獨(dú)立包裝并且可以單獨(dú)取出的如權(quán)利要求9或10所述的口服劑量單位組成，該口服劑量單位置于包裝單元內(nèi)并用于在至少連續(xù)21天的時(shí)間內(nèi)口服給藥。
12.權(quán)利要求11所述的制劑，其中如權(quán)利要求9或10所述的口服劑量單位的數(shù)量為28，或者是28的倍數(shù)。
13.權(quán)利要求12所述的制劑，其中如權(quán)利要求9或10所述的口服劑量單位的數(shù)量為28的2倍、3倍或4倍。
14.權(quán)利要求11所述的制劑，其還含有7個(gè)或更少的不含活性成分用于在所述至少21天的時(shí)間后口服給藥的口服劑量單位，日劑量單位的數(shù)量至少為28。
15.權(quán)利要求9所述的制劑，其中如權(quán)利要求9或10所述的口服劑量單位的數(shù)量為21、22、23或24，而不含活性成分的口服劑量單位的數(shù)量為7、6、5或4。
16.一種藥物制劑，其由多個(gè)獨(dú)立包裝并且可以單獨(dú)取出的口服劑量單位組成，該口服劑量單位置于包裝單元內(nèi)并用于在至少連續(xù)28天的時(shí)間內(nèi)口服給藥，其中，至少21個(gè)所述口服劑量單位是如權(quán)利要求9或10所定義，并且其中有7個(gè)或更少的所述口服劑量單位僅含約0.01mg至約0.05mg的炔雌醇。
17.權(quán)利要求16的制劑，其中如權(quán)利要求9或10所述的口服劑量單位的數(shù)量為21、22、23或24，而不含活性成分的口服劑量單位的數(shù)量為7、6、5或4。
18.權(quán)利要求1-10之一的組合物在抑制哺乳動物排卵中的應(yīng)用。
19.制備權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物的方法，該方法包括將屈螺酮的溶液噴霧在惰性載體顆粒的表面上，然后將該顆粒摻入到組合物中。
20.制備權(quán)利要求1-4之一所述的藥物組合物的方法，該方法包括將屈螺酮的溶液噴霧在惰性載體顆粒的表面上，并將炔雌的溶液噴霧在惰性載體顆粒的表面上，然后將該顆粒摻入到組合物中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其含有炔雌醇和惰性載體顆粒，并在它們的表面上包含屈螺酮，其中屈螺酮在該組合物中的含量相當(dāng)于約2mg至約4mg的日劑量；炔雌醇在該組合物中的含量相當(dāng)于約0.01mg至約0.05mg的日劑量；并且通過USP XXIII漿式方法II用37℃的水作為溶解介質(zhì)在50rpm的攪拌速率下測定，在30分鐘內(nèi)至少有70％的屈螺酮從該組合物中溶解。本發(fā)明還涉及包含該組合物的藥物制劑、其應(yīng)用和制備方法。
文檔編號A61P15/00GK1879632SQ20051009921
公開日2006年12月20日 申請日期2000年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月31日
發(fā)明者W·海爾, J·希爾曼, R·利普, R·海特克 申請人:舍林股份公司