專利名稱：一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固體分散體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑科學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固體分散體。
背景技術(shù)：
屈螺酮是一種孕激素，通常用于復(fù)方口服避孕藥中。屈螺酮是一種微溶于水和各種PH值的含水緩沖液的物質(zhì)；且在酸性條件包括胃內(nèi)的酸性環(huán)境下化學(xué)穩(wěn)定性差，會(huì)重排成沒有活性的異構(gòu)體，在堿性條件下則會(huì)水解。因此，通常情況下，其體外溶出不好、體內(nèi)的生物利用度不高。將屈螺酮以能夠迅速溶出的形式提供將大大提高屈螺酮的生物利用度。如專利200580015063. 3將屈螺酮分散在無定形二氧化硅中。專利200580015065. 2將屈螺酮分散在甘油、丙二醇、甘油單酯等液體或半固體形式載體中；或?qū)⑶萃耆芙庠谝环N或多種載體中，其共同特征是無需采用常規(guī)的屈螺酮溶液的形式，將屈螺酮以分子水平溶解在藥物學(xué)可接受的載體中，表現(xiàn)出與已溶解的屈螺酮相似的性質(zhì)。專利200910195524. X涉及一種孕激素固體分散體的制備，它包含孕激素和至少一種水溶性載體材料，具體為將孕激素溶于溶劑或?qū)⒃屑に嘏c載體材料混合熔融制備固體分散體。專利200510099213. 5用溶劑溶解屈螺酮。專利200580027105. 5.將屈螺酮和炔雌醇溶解于揮發(fā)性溶劑或揮發(fā) 性溶劑的混合物中其中至少一種揮發(fā)性溶劑是二氯甲烷。專利00815054. O將屈螺酮微粉化。總的來說，目前解決屈螺酮快速溶出的制劑手段有將屈螺酮微粉化；用有機(jī)溶劑溶解屈螺酮；將屈螺酮分散在二氧化硅中；將屈螺酮分散在甘油、丙二醇、甘油單酯等液體或半固體形式載體中；將屈螺酮與載體混合熔融制備固體分散體等。上述制劑手段中，將屈螺酮微粉化后，顆粒之間容易重新聚集，形成聚集體，從而對(duì)屈螺酮溶出不利。而用溶劑溶解屈螺酮提高其體外溶出，將會(huì)有溶劑殘留的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響藥品的安全性。將屈螺酮分散在二氧化硅中，或?qū)⑶萃稚⒃诟视?、丙二醇、甘油單酯等液體或半固體形式載體中，不適合制備固體制劑。而將屈螺酮與載體混合熔融制備固體分散體，這種方法制備的固體分散體容易發(fā)生老化現(xiàn)象，即固體分散體貯藏期間容易出現(xiàn)變色、硬度變大、析出結(jié)晶或藥物溶出度和生物利用度降低等情況。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固體分散體。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特征在于，它包括以下步驟(I)將屈螺酮和親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料按照質(zhì)量比為1: 1-1 30混合均勻；(2)將混合均勻后的物料充分研磨或球磨，過篩即可。
按上述方案，所述的親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料為聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、表面活性劑類、糖類與醇類中的一種或兩種的混合物。按上述方案，所述的糖類物質(zhì)選自蔗糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、右旋糖酐、左旋糖；所述的醇類物質(zhì)選自甘露醇、山梨醇、木糖醇；所述的表面活性劑類物質(zhì)選自泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉。按上述方案，所述的親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料優(yōu)選為含有多個(gè)羥基的糖類物質(zhì)或醇類物質(zhì)輔料。采用多個(gè)羥基的糖類物質(zhì)或醇類物質(zhì)作輔料時(shí)，其會(huì)和屈螺酮形成氫鍵而進(jìn)一步增強(qiáng)屈螺酮的溶出。按上述方案，所述的研磨或球磨可以用研缽、研磨機(jī)、球磨機(jī)或是借助機(jī)械力可以進(jìn)行研磨的設(shè)備進(jìn)行。所述使用球磨機(jī)時(shí)，球磨速率優(yōu)選為至少60r/min球磨O. 5_2h。按上述方案，所述步驟(I)中屈螺酮和親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料在使用前均通過過100目篩,備用。一種屈螺酮固體分散體，其特征在于它是采用以上方法制備得到的。一種包含上述屈螺酮固體分散體的單方或復(fù)方口服固體制劑。按上述方案，所述的口服固體制劑的劑型為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑。按上述方案，所述的口服固體制劑按中國藥典2010年版附錄溶出度測(cè)定第二法測(cè)定轉(zhuǎn)速50r/min，溫度37°C，溶出介質(zhì)為水，在20分鐘內(nèi)至少有80 %的屈螺酮從制劑中溶出。本發(fā)明通過將屈螺酮和親水性非聚合物或水溶性輔料混合、研磨，在降低屈螺酮的粒度的同時(shí)，又使其周圍被大量 的載體包括親水性非聚合物或水溶性輔料包圍，從而使降低粒度的屈螺酮顆粒一方面不容易重新聚集即保證了屈螺酮的高度分散性，為屈螺酮的加快溶出與吸收提供條件的同時(shí)，更主要地是，另一方面可提高難溶性屈螺酮的可潤(rùn)濕性，具體地，當(dāng)其遇胃腸液后，包覆在屈螺酮外面的載體材料因具有水易溶性或親水性，可使屈螺酮很快被潤(rùn)濕，而能夠迅速在體內(nèi)溶解與吸收，從而達(dá)到提高其生物利用度的目的；優(yōu)選為帶有多個(gè)羥基的輔料如糖類和醇類物質(zhì)時(shí)，屈螺酮還會(huì)和其形成氫鍵而進(jìn)一步增強(qiáng)屈螺酮的溶出。 本發(fā)明的優(yōu)越性在于(I)本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)便，成本低，簡(jiǎn)單實(shí)用，便于推廣。與傳統(tǒng)的典型工藝及屈螺酮微粉化工藝相比，采用由本發(fā)明方法制備的屈螺酮分散體制得的制劑體外溶出快速，生物利用度高，在10分鐘的時(shí)候屈螺酮最高可有80%的溶出，在20分鐘的時(shí)候屈螺酮最高可有98%的溶出。(2)無有機(jī)溶劑殘留，無需對(duì)制劑進(jìn)行殘留監(jiān)測(cè)，增加了制劑安全性。(3)本發(fā)明方法制備得到的屈螺酮固體分散體流動(dòng)性好、可壓性好，穩(wěn)定性好，適合制備固體制劑如顆粒劑或片劑。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 :(I)將屈螺酮過100目篩，將聚維酮干燥過100目篩，備用；(2)將屈螺酮IOg和IOg聚維酮混合均勻；
(3)將混合均勻后的物料利用研缽充分研磨I小時(shí)以上，過100目篩得屈螺酮固體分散體。實(shí)施例2 (I)將屈螺酮過100目篩，將聚乙二醇干燥過篩，備用；(2)將屈螺酮IOg和IOOg聚乙二醇混合均勻；(3)將混合均勻后的物料利用球磨機(jī)研磨O. 5h，過100目篩得屈螺酮固體分散體。實(shí)施例3 (I)將屈螺酮過100目篩，將羥丙甲纖維素干燥過篩，備用；(2)將屈螺酮IOg和20g羥丙甲纖維素混合均勻；(3)將混合均勻后的物料利用球磨機(jī)80r/min球磨O. 5h,過100目篩得屈螺酮固體分散體。

實(shí)施例4 (I)將屈螺酮過100目篩，將聚山梨酯80干燥過篩，備用；(2)將屈螺酮IOg和IOg聚山梨酯80混合均勻；(3)將混合均勻后的物料利用研磨機(jī)球磨O. 5h，過100目篩得屈螺酮固體分散體。實(shí)施例5:(I)將屈螺酮過100目篩；將半乳糖干燥過篩，備用；(2)將屈螺酮IOg和200g半乳糖混合均勻；(3)將混合均勻后的物料利用球磨機(jī)球磨lh，過100目篩得屈螺酮固體分散體。實(shí)施例6 (I)將屈螺酮過100目篩；將甘露醇干燥過篩，備用；(2)將屈螺酮IOg和300g甘露醇混合均勻；(3)將均勻混合后的物料利用球磨機(jī)球磨2h，過100目篩得屈螺酮固體分散體。將實(shí)施例1-6制備得到的屈螺酮固體分散體采用濕法制粒制備屈螺酮炔雌醇片，按中國藥典2010年版附錄溶出度測(cè)定第二法測(cè)定轉(zhuǎn)速50r/min，溫度37°C，溶出介質(zhì)為水，測(cè)定不同時(shí)間的屈螺酮的溶出量。結(jié)果見表1:表I實(shí)施例1-6的屈螺酮溶出量
實(shí)施例編______
5min IOmin 20min 30min 40min I~50 min
. — — — — —^ ^^ —I50J 712 873 923 916^ ^96J^--—----——------------
345.2 65.2 81.0 90J 92.3 95.2
5552 78J 962 96M~''^95A~I ^96J~'
6806 98J 993~''^99J^ ^99^4^將實(shí)施例6制備的屈螺酮固體分散體與傳統(tǒng)方法及屈螺酮微粉化制備的屈螺酮片劑，進(jìn)行屈螺酮溶出量比較，具體見表2 :
表2屈螺酮溶出量(％ )
權(quán)利要求
1.一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特征在于，它包括以下步驟(I)將屈螺酮和親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料按照質(zhì)量比為1:1-1:30混合均勻；(2 )將混合均勻后的物料充分研磨或球磨，過篩即可。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特征在于所述的親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料為聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、 表面活性劑類、糖類與醇類中的一種或兩種的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特征在于所述的糖類物質(zhì)選自蔗糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、右旋糖酐、左旋糖；所述的醇類物質(zhì)選自甘露醇、山梨醇、木糖醇；所述的表面活性劑類物質(zhì)選自泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚山梨酯80、 十_■燒基硫酸納。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特征在于所述的親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料為含有多個(gè)羥基的糖類物質(zhì)或醇類物質(zhì)輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特征在于所述的研磨或球磨可以用研缽、研磨機(jī)、球磨機(jī)或是借助機(jī)械力可以進(jìn)行研磨的設(shè)備進(jìn)行。
6.一種屈螺酮固體分散體，其特征在于它是采用以上方法制備得到的。
7.一種包含上述屈螺酮固體分散體的單方或復(fù)方口服固體制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的口服固體制劑，其特征在于其劑型為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的口服固體制劑，其特征在于所述的口服固體制劑按中國藥典2010年版附錄溶出度測(cè)定第二法測(cè)定轉(zhuǎn)速50r/min，溫度37°C，溶出介質(zhì)為水，在20分鐘內(nèi)至少有80%的屈螺酮從制劑中溶出。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑科學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固體分散體。一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，它包括以下步驟(1)將屈螺酮和親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料按照質(zhì)量比為1:1-1:30混合均勻；(2)將混合均勻后的物料充分研磨或球磨，過篩即可。本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)便，成本低，簡(jiǎn)單實(shí)用，便于推廣，采用由本發(fā)明方法制備的屈螺酮分散體制得的制劑體外溶出快速，在10分鐘的時(shí)候屈螺酮最高可有80%的溶出，在20分鐘的時(shí)候屈螺酮最高可有98%的溶出，屈螺酮體外溶出快速，生物利用度高，無有機(jī)溶劑殘留，穩(wěn)定性高；適合制備固體制劑。
文檔編號(hào)A61K31/585GK103040725SQ20121057269
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月26日
發(fā)明者張陽洋, 成忠煌, 梁群芳 申請(qǐng)人:武漢九瓏人福藥業(yè)有限責(zé)任公司